Misure di malattia renale cronica e rischio di malattia arteriosa periferica incidente: una meta-analisi collaborativa dei dati dei singoli partecipanti

Astratto

Sfondo—Alcune prove lo suggerisconocronicorenepatologiaè un fattore di rischio per la malattia delle arterie periferiche degli arti inferiori. Abbiamo mirato a quantificare le associazioni indipendenti e congiunte di due misure di malattia renale cronica (tasso di filtrazione glomerulare stimato [eGFR] e albuminuria) con l'incidenza di malattia arteriosa periferica.

Metodi—In questa meta-analisi collaborativa di coorti internazionali incluse nelCronicoRenePatologiaPrognosis Consortium (misurazioni basali ottenute tra il 1972 e il 2014) con misurazioni basali di eGFR e albuminuria, almeno 1000 partecipanti (questo criterio non si applicava a coorti che arruolavano esclusivamente pazienti con malattia renale cronica) e almeno 50 eventi di malattia arteriosa periferica, abbiamo analizzato partecipanti adulti senza arteriopatia periferica al basale a livello di singolo paziente con modelli a rischio proporzionale di Cox per quantificare le associazioni di eGFR basato sulla creatinina, rapporto albumina/creatinina urinaria (ACR) e proteinuria del dipstick con l'incidenza di malattia delle arterie periferiche (inclusa ricovero con diagnosi di arteriopatia periferica, claudicatio intermittens, rivascolarizzazione della gamba e amputazione della gamba). Abbiamo valutato il miglioramento della discriminazione attraverso la statistica c.

Risultati—Abbiamo analizzato {{0}} individui senza una storia di malattia arteriosa periferica al basale da 21 coorti. 18 261 casi di arteriopatia periferica sono stati registrati durante il follow-up in tutte le coorti (il follow-up mediano è stato di 7,4 anni [IQR 5,7–8,9], range 2,0–15,8 anni nelle coorti ). Tutti e duecronicorenepatologiale misure erano indipendentemente associate con l'incidenza della malattia delle arterie periferiche. Rispetto a un eGFR di 95 ml/min per 1·73 m2, l'hazard ratio (HR) aggiustato per la malattia delle arterie periferiche specifica dello studio incidente era 1·22 (IC 95% 1·14–1·30) a un eGFR di 45 ml /min per 1·73 m2 e 2·06 (1·70–2·48) a un eGFR di 15 ml/min per 1·73 m2. Rispetto a un ACR di 5 mg/g, l'HR aggiustato per l'arteriopatia periferica specifica per lo studio incidente era 1.50 (1.41–1.59) a un ACR di 30 mg/g e 2.28 (2.12 –2·44) con un ACR di 300 mg/g. L'HR aggiustato a un ACR di 300 mg/g contro 5 mg/g era 3·68 (IC 95% 3·00–4·52) per un'amputazione della gamba. eGFR e albuminuria hanno contribuito in modo moltiplicativo (p. es., HR aggiustato 5·76 [4·90–6·77] per malattia arteriosa periferica incidente e 10·61 [5·70–19·77] per amputazione in eGFR<30 ml/min="" per="" 1·73="" m2="" plus="" acr="" ≥300="" mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" 2+="" or="" higher="" vs="" egfr="" ≥90="" ml/min="" per="" 1·73="" m2="" plus="" acr=""><10 mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" negative).="" both="" egfr="" and="" acr="" significantly="" improved="" peripheral="" artery="" disease="" risk="" discrimination="" beyond="" traditional="" predictors,="" with="" a="" substantial="" improvement="" in="" the="" prediction="" of="" amputation="" with="" acr="" (difference="" in="" c-statistic="" 0·058,="" 95%="" ci="" 0·045–0·070).="" patterns="" were="" consistent="" across="" clinical="">

Interpretazione—Anche da lieve a moderatocronicorenepatologiaconferito un aumentato rischio di malattia arteriosa periferica incidente, con una forte associazione tra albuminuria e amputazione. L'attenzione clinica dovrebbe essere prestata allo sviluppo di sintomi e segni di malattia delle arterie periferiche nelle persone con qualsiasi stadio di malattia renale cronica.

Finanziamento—American Heart Association, nazionale statunitenseReneFondazione e NIDDK

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La malattia delle arterie periferiche degli arti inferiori (PAD) colpisce 8-10 milioni di adulti negli Stati Uniti1 e più di 200 milioni di adulti in tutto il mondo.2 La sua prevalenza è aumentata del 24% a livello globale nell'ultimo decennio.2 La PAD aumenta il rischio di esiti clinici avversi3 ,4 e compromette la funzione degli arti inferiori.5 La PAD è particolarmente importante per chi è in emodialisi, e infatti il ​​suo tasso di incidenti (~400 per 1,000 anni-paziente) è molto più alto di quello per la malattia coronarica e l'ictus (~100–150 per 1,000 anni-paziente) in questa popolazione clinica.6 Diversi studi precedenti hanno esplorato l'associazione tra stadi lievi e moderati dicronico renepatologia(CKD) con PAD.7– 14 Tuttavia, la maggior parte di essi erano trasversali7– 10 e/o studiavano uno dei duerenemisure per definire e stadiare CKD, velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) o albuminuria,9–12 ma non entrambi. Questo tipo di prove limitate potrebbe aver contribuito alla mancanza di inclusione della CKD tra i fattori di rischio per la PAD nelle linee guida del 2016 sulla PAD dell'American Heart Association (AHA) e dell'American College of Cardiology (ACC).15 Pertanto, abbiamo mirato per quantificare le associazioni indipendenti e congiunte di eGFR e albuminuria con il futuro rischio di PAD utilizzando i dati di 817.084 adulti all'interno di 21 coorti nel CKD Prognosis Consortium (CKD-PC). ed esplorare diversi tipi di PAD come l'amputazione della gamba e la rivascolarizzazione.

Metodi

Selezione dello studio

I dettagli del CKD-PC sono descritti altrove.16, 17 In breve, il CKD-PC è un consorzio internazionale che mira a fornire prove in grado di migliorare la prevenzione e la gestione della CKD e attualmente è composto da oltre 70 potenziali coorti tra cui partecipanti provenienti da 40 paesi/regioni con dati su eGFR, albuminuria ed esiti clinici. Questo studio ha utilizzato i dati di 9 coorti di popolazione generale, 8 coorti di soggetti ad alto rischio di malattie cardiovascolari (come il diabete mellito) e 4 coorti che arruolavano esclusivamente pazienti con insufficienza renale cronica. Questi studi prospettici avevano dati sulla PAD incidente mentre altre coorti nel CKD-PC no. Questo studio è stato approvato per l'uso di dati non identificati dall'Institutional Review Board presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health e la necessità del consenso informato è stata revocata.

Erano eleggibili per l'inclusione le coorti con misurazioni di base di eGFR e albuminuria, almeno 1000 partecipanti (non applicato a coorti che arruolavano preferenzialmente individui con CKD) e almeno 50 eventi PAD. Il trasferimento dei dati dei singoli partecipanti o l'analisi standardizzata dei risultati per la meta-analisi è avvenuto tra luglio 2015 e gennaio 2017, con misurazioni di riferimento nel periodo 1972-2014.

Variabili alla linea di base

La GFR è stata stimata principalmente dall'equazione basata sulla creatinina CKD-EPI,18 poiché la creatinina sierica è il marker di filtrazione più utilizzato nella pratica clinica.19 Tuttavia, come analisi secondaria, abbiamo esplorato l'eGFR sulla base dell'equazione cistatina-c CKD-EPI in sei studi con dati rilevanti, poiché ciò ha dimostrato una relazione più forte con gli esiti clinici rispetto all'eGFR basato sulla creatinina.20 Per l'albuminuria, come raccomandato dalle linee guida CKD,21 abbiamo preferito il rapporto albumina-creatinina (ACR) nelle urine, ma il rapporto semi -è stata accettata anche la valutazione quantitativa della proteinuria utilizzando un test dipstick.16

Abbiamo definito i seguenti fattori nelle AHA/ACC Pooled Cohort Equations22 come tradizionali fattori di rischio aterosclerotico: età, sesso, razza (neri vs. non neri), stato di fumatore (attuale vs. precedente/mai), pressione arteriosa sistolica, farmaco antipertensivo uso e diabete (definito come glicemia a digiuno Maggiore o uguale a 7.0 mmol/L, glicemia non a digiuno Maggiore o uguale a 11,1 mmol/L, emoglobina A1c Maggiore o uguale a 6,5 ​​percento, utilizzare di farmaci antidiabetici, o diabete auto-riferito) e livelli di colesterolo lipoproteico totale e ad alta densità. Una storia di un'altra malattia cardiovascolare (CVD) (malattia coronarica, ictus e insufficienza cardiaca) non era un criterio di esclusione ed è stata trattata come una covariata nel nostro studio. Abbiamo adottato questo approccio poiché i profili dei fattori di rischio non sono necessariamente gli stessi tra PAD e altre CVD. Ad esempio, il fumo e il diabete sono predittori particolarmente forti di PAD.1 Ci sono anche alcuni aspetti unici per la valutazione e il monitoraggio della PAD (ad esempio, l'indice caviglia-braccio e l'esame del piede).2,23 In effetti, un precedente strumento di previsione del rischio per il il nuovo sviluppo della claudicatio intermittens dal Framingham Heart Study incorpora una storia di malattia coronarica come predittore.24

Risultati PAD

Data la letteratura eterogenea su come definire la PAD incidente,11, 12,24-26 abbiamo studiato le seguenti definizioni di PAD: 1. PAD specifica dello studio (definita in modo completo in ogni studio sulla base dei codici ICD o dell'autovalutazione della diagnosi di PAD, rivascolarizzazione della gamba , amputazione della gamba, claudicatio intermittente o indice caviglia-braccio ripetuto, se disponibile); 2. Ricoveri correlati alla PAD (codici ICD-9 440.2 [aterosclerosi delle arterie native delle estremità] e 440.4 [occlusione totale cronica dell'arteria delle estremità] o equivalenti in ICD-10); 3. Rivascolarizzazione della gamba (codici ICD-9 38.18 [endoarterectomia, arterie degli arti inferiori], 39.25 [bypass aorta-iliaco-femorale], 39.29 [altro shunt vascolare periferico o bypass], 39.50 [angioplastica di altri vasi non coronarici ] o autovalutazione); e 4. Amputazione della gamba (codici ICD 84.1x [amputazione dell'arto inferiore]). L'appendice 1 (appendice pp 3–5) dettaglia eventuali deviazioni nelle definizioni per ciascuna coorte.

analisi statistiche

Le analisi sono state limitate a soggetti di età pari o superiore a 18 anni senza una storia di PAD al basale. Abbiamo escluso tutti i soggetti con valori mancanti per eGFR, albuminuria o fattori di rischio tradizionali al basale.18 Tuttavia, abbiamo incluso alcuni studi che mancavano sistematicamente di dati su alcuni fattori di rischio tradizionali (i dettagli su una o poche variabili mancanti in alcune coorti possono essere che si trova in appendice pp 6-7). Tutte le stime sono state ottenute prima all'interno di ciascuna coorte e poi meta-analizzate da un modello a effetti fissi, con il numero di eventi in ciascuna coorte come pesi, per avere pesi coerenti tra l'analisi della relazione di rischio e la previsione del rischio.18,27 Meta- sono state eseguite analisi per analisi con stime da Maggiore o uguale a 3 coorti.

Utilizzando i modelli di rischio proporzionale di Cox, abbiamo prima quantificato le associazioni di eGFR e albuminuria con gli esiti di PAD nella popolazione generale e nelle coorti ad alto rischio dopo aver aggiustato l'uno per l'altro e i fattori di rischio tradizionali. eGFR e ACR sono stati modellati da spline lineari con nodi rispettivamente a 30, 45, 60, 75 e 90 ml/min/1,73 m2 e 10, 30 e 300 mg/g. eGFR 95 ml/min/1,73 m2 e ACR 5 mg/g sono stati impostati come riferimento.18 ACR è stato trasformato in log, così come tutti i fattori di rischio tradizionali continui.22,28 Abbiamo utilizzato la regressione apparentemente non correlata di Zellner29 per valutare se le associazioni di eGFR e ACR con diverse definizioni di PAD erano significativamente differenti o meno. Abbiamo anche quantificato il rischio di PAD per categorie incrociate di eGFR e albuminuria nel contesto del nuovo sistema internazionale di stadiazione di CKD.21 Per questa analisi delle categorie incrociate di misure di CKD, come precedentemente fatto,28,30 abbiamo combinato l'ACR<10, 10–29,="" 30–299,="" and="" ≥300="" mg/g="" and="" dipstick="" proteinuria,="" negative="" (reference),="" ±="" (trace),="" 1+,="" and="" ≥2+,="" respectively.="" the="" same="" categories="" of="" dipstick="" proteinuria="" were="" used="" when="" the="" general="" population="" and="" high-risk="" cohorts="" with="" data="" on="" dipstick="" were="" explored="" in="" other="">

Successivamente, abbiamo condotto analisi di sottogruppi per età, sesso, razza e storia di diabete, ipertensione (definita come pressione arteriosa sistolica maggiore o uguale a 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 90 mmHg, o uso di farmaci antipertensivi) , uso di statine e CVD. L'interazione è stata testata utilizzando la meta-regressione per i coefficienti medi per i termini spline ponderati sul numero di eventi in ciascuno studio (per eGFR, solo i termini della colonna vertebrale<90 ml/min/1.73m2="" were="" taken="" into="" account).="" we="" also="" separately="" analyzed="" the="" subpopulation="" with="" ckd="" including="" participants="" with="" low="" egfr=""><60 ml/min/1.73m2="" or="" high="" albuminuria="" (acr="" ≥30="" mg/g="" or="" dipstick="" proteinuria="" ≥1+)17="" from="" the="" general="" population="" and="" high-risk="" cohorts="" and="" all="" participants="" in="" the="" four="" ckd="" cohorts.="" for="" the="" analysis="" of="" the="" ckd="" population,="" egfr="" 50="" ml/min/1.73m2="" and="" acr="" 100="" mg/g="" were="" set="" as="" a="" reference,="" and="" dipstick="" proteinuria="" was="" categorized="" into="" negative/trace="" (reference),="" 1+,="" 2+,="" and="" ≥3+,="" as="" done="">

Successivamente, abbiamo stimato la differenza nella statistica c di Harrell,32 un parametro di discriminazione del rischio che tiene conto della censura, tra i modelli predittivi che includevano o escludevano misure renali (eGFR, albuminuria o entrambi). Per mitigare il vantaggio metodologico per le misure renali con diversi termini di spline, in queste analisi di previsione, eGFR è stato modellato con due termini lineari con un nodo a 60 ml/min/1,73 m2, come fatto in precedenza.18

All models showed good calibration according to the visual evaluation of predicted vs. observed risk in the vast majority of cohorts.33 The assessment of heterogeneity was based on the I2 statistic and the χ2 test. Random-effects meta-regression analysis was performed to explore sources of heterogeneity when heterogeneity was high (I2 statistic >75 per cento 34). Tutte le analisi sono state eseguite con Stata/MP 13 (www.stata.com) e un valore P<0.05 was="" considered="" statistically="">

Ruolo della fonte di finanziamento

I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati, nell'analisi, nell'interpretazione dei dati o nella stesura del rapporto. KM aveva pieno accesso a tutte le analisi e tutti gli autori avevano la responsabilità finale della decisione di presentare per la pubblicazione, informati dalle discussioni con i collaboratori.

Risultati

Caratteristiche dello studio

Un totale di 817.084 individui privi di storia di PAD, con un'età media di 54 (SD 12) anni, sono stati seguiti per una mediana di 7,4 anni (Tabella 1). Complessivamente, il 33% era diabetico e il 9% aveva una storia di CVD. La prevalenza di eGFR<60 ml/min/1.73m2="" and="" high="" albuminuria="" were="" 17%="" and="" 5%="" in="" general="" population="" cohorts,="" 14%="" and="" 20%="" in="" high-risk="" cohorts,="" and="" 84%="" and="" 66%="" in="" ckd="" cohorts,="" respectively.="" during="" follow-up,="" 18,261="" incident="" cases="" of="" pad="" based="" on="" study-specific="" definitions="" were="" reported="" across="" all="" cohorts,="" 8,014="" cases="" of="" pad-related="" hospitalizations="" from="" 8="" cohorts,="" 2,549="" cases="" of="" leg="" revascularization="" from="" 10="" cohorts,="" and="" 1,754="" cases="" of="" leg="" amputation="" from="" 7="">

Associazioni indipendenti di eGFR e albuminuria con esiti di PAD incidenti

Il rischio aggiustato di PAD incidente era in gran parte costante al di sopra di eGFR 60 ml/min/1,73 m2 ed è aumentato costantemente al di sotto di eGFR 60 ml/min/1,73 m2, con un gradiente di rischio simile nelle quattro definizioni di PAD (Figura 1A-1D). Rispetto a eGFR 95 ml/min/1,73 m2, l'hazard ratio (HR) del PAD specifico dello studio incidente era 1,22 (IC 95%, 1,14–1,30) a eGFR 45

ml/min/1,73 m2, 1,68 (1,52–1.{8}}) ​​a eGFR 30 ml/min/1,73 m2 e 2,06 (1,70–2,48) a eGFR 15 ml/min/1,73 m2 (Figura 1A). Il gradiente di rischio era leggermente più ripido per eGFR basato sulla cistatina rispetto a quando si basava sulla creatinina sierica di seguito<90 ml/min/1.73m2="" (appendix="" p="" 11),="" although="" we="" were="" able="" to="" only="" meta-analyze="" study-specific="" pad="" due="" to="" limited="" availability="" of="" cystatin="">

Le associazioni dell'ACR con gli esiti della PAD erano generalmente lineari sulla scala logaritmica (Figura 1E-1H), con un rischio significativamente aumentato anche all'interno dell'intervallo al di sotto dell'attuale soglia clinica di anomalia (<30 mg/g).="" compared="" to="" acr="" 5="" mg/g,="" the="" hr="" of="" incident="" study-specific="" pad="" was="" 1.10="" (95%="" ci,="" 1.06–1.14)="" at="" acr="" 10="" mg/g,="" 1.50="" (1.41–1.59)="" at="" acr="" 30="" mg/g,="" and="" 2.28="" (2.12–2.44)="" at="" acr="" 300="" mg/g="" (figure="" 1e).="" the="" risk="" relationship="" appeared="" largely="" similar="" for="" study-specific="" pad,="" pad-related="" hospitalizations="" (figure="" 1f),="" and="" leg="" revascularization="" (figure="" 1g)="" but="" was="" steepest="" for="" leg="" amputation="" (figure="" 1h).="" for="" example,="" the="" adjusted="" hr="" at="" acr="" 300="" mg/g="" vs.="" 5="" mg/g="" was="" 3.68="" (95%="" ci="" 3.00–4.52)="" for="" a="" leg="" amputation="" and="" ~2.5="" for="" the="" other="" three="" outcomes.="" moreover,="" the="" adjusted="" hr="" of="" leg="" amputation="" for="" log-acr="" as="" a="" linear="" term="" was="" significantly="" greater="" than="" that="" of="" study-specific="" pad="" (p=""><0.001 by="" the="" seemingly="" unrelated="">

Although qualitatively consistent associations were seen in most cohorts, we observed high heterogeneity (I2 statistic >75 percento) per HR a eGFR 45 rispetto a 95 ml/min/1,73 m2 per PAD specifico dello studio e ospedalizzazione correlata alla PAD (appendice p 12). Tuttavia, nelle analisi di meta-regressione, nessuna delle covariate sembrava spiegare la differenza negli HR tra gli studi (appendice p 27). HR a ACR 30 vs. 5 mg/g non ha dimostrato un'elevata eterogeneità in nessun risultato PAD (appendice p 13). Per quanto riguarda i sottogruppi, sebbene siano state osservate interazioni statisticamente significative in alcune combinazioni di definizioni e sottogruppi di PAD (appendice pp 14-20), le misure di CKD erano generalmente associate a un aumento del rischio di PAD incidente in ogni sottogruppo testato. Modelli simili sono stati osservati quando abbiamo analizzato la popolazione di CKD (appendice p 21).

Associazioni congiunte di eGFR e albuminuria con esiti di PAD incidenti

Abbiamo confermato i contributi moltiplicativi di eGFR e albuminuria all'aumento del rischio di PAD modellando le loro categorie incrociate nelle coorti generali/ad alto rischio, comprese quelle con proteinuria dipstick (Figura 2). Indipendentemente dalla definizione di PAD, il rischio più alto è stato osservato nella categoria di eGFR gravemente ridotto<30 ml/min/1.73m2="" plus="" severely="" elevated="" acr="" ≥300="" mg/g,="" with="" hrs="" of~6="" to="" 11="" compared="" to="" the="" reference="" category="" ofegfr="" ≥90="" ml/min/="" 1.73m2="" plus="" acr=""><10 mg/g="" or="" negative="" dipstick="" proteinuria.="" the="" categories="" with="" mild="" to="" moderate="" abnormality="" of="" both="" egfr="" (30–59="" ml/min/1.73m2)="" and="" acr="" (30–299="" mg/g)="" showed="" 2.1–4.4="" times="" higher="" risk="" of="" pad="" outcomes.="" lower="" egfr="" and="" higher="" acr="" were="" associated="" with="" increased="" risk="" of="" pad="" even="" when="" the="" other="" ckd="" measure="" was="" normal="" (e.g.,="" egfr="" 30–59="" ml/min/1.73m2="" showed="" an="" hr="" of="" 1.2–2.4="" even="" when="" acr=""><10 mg/g;="" and="" acr="" 30–299="" mg/g="" showed="" an="" hr="" of="" 1.8–2.2="" even="" when="" egfr="" ≥90="" ml/min/1.73m2).="" generally,="" similar="" patterns="" were="" found="" when="" we="" analyzed="" the="" ckd="" population="" (appendix="" p="">

Miglioramento nella previsione del rischio di PAD con misure renali

Le statistiche C basate sui fattori di rischio tradizionali variavano da 0.750 a 0.772 nei quattro risultati PAD nelle coorti generali e ad alto rischio con dati ACR (Figura 3) . L'aggiunta di misure di CKD ha migliorato significativamente la discriminazione del rischio PAD oltre i tradizionali fattori di rischio. Per tutti i risultati PAD, il miglioramento del rischio è stato più evidente con ACR che con eGFR (ad es. statistica Δc: 0.018 [IC 95%, 0.{{17 }}15–0.020] rispetto a 0.010 [0,008–0,011] per PAD specifico dello studio). Il miglioramento era particolarmente evidente per un'amputazione della gamba quando si aggiungeva l'ACR, con Δc-statistica 0,058 (IC 95% 0,045–0,070). Abbiamo visto alcuni miglioramenti incrementali nelle statistiche c quando eGFR e ACR sono stati aggiunti contemporaneamente. Il maggiore miglioramento del rischio con ACR rispetto a eGFR è stato osservato anche quando la cistatina C è stata assunta come marker di filtrazione piuttosto che la creatinina sierica (appendice p 23).

Per confrontare i contributi delle misure renali e dei tradizionali fattori di rischio al rischio di PAD, abbiamo aggiunto ciascuno di essi a predittori demografici (età, sesso e razza) (Figura 4). I fattori di rischio tradizionali, il diabete e una storia di altre malattie cardiovascolari erano costantemente i predittori più forti. Da notare, l'ACR ha costantemente migliorato la previsione del rischio più di questi due potenti predittori indipendentemente dagli esiti della PAD. Il contributo dell'eGFR alla previsione del rischio di PAD era simile o leggermente maggiore rispetto ai tradizionali fattori di rischio diversi dal diabete e dalla storia di CVD. Il miglioramento della discriminazione del rischio del PAD è stato confermato con un'astina di livello ma non tanto quanto i dati ACR (appendice pp 24-25). Quando abbiamo studiato la popolazione di CKD, il modello per i contributi di eGFR, ACR e fattori di rischio tradizionali alla previsione del rischio PAD era in gran parte simile (appendice p 26), con ACR come uno dei più potenti predittori.

Discussione

Questa meta-analisi collaborativa internazionale di dati a livello individuale in ~0,8 milioni di individui privi di PAD al basale dimostra che sia eGFR che ACR erano associati in modo indipendente al rischio futuro di PAD. Anche l'insufficienza renale cronica da lieve a moderata ha conferito un rischio di PAD da 1,5 a 4 volte superiore rispetto ai tradizionali fattori di rischio. Per l'ACR, abbiamo osservato un gradiente di rischio anche all'interno dell'intervallo attualmente considerato normale o leggermente elevato (cioè,<30 mg/g).21="" the="" associations="" were="" largely="" consistent="" across="" different="" cohorts="" as="" well="" as="" key="" demographic="" and="" clinical="" subgroups="" such="" as="" those="" with="" vs.="" without="" diabetes="" or="" hypertension.="" reflecting="" their="" strong="" associations,="" both="" kidney="" measures="" improved="" the="" prediction="" ofpad="" risk="" beyond="" traditional="" risk="" factors,="" with="" more="" evident="" improvements="" with="" acr="" than="" with="" egfr.="" it="" is="" noteworthy="" that="" the="" contribution="" of="" these="" kidney="" measures="" (particularly="" acr)="" to="" pad="" risk="" prediction="" was="" greater="" than="" or="" similar="" to="" any="" modifiable="" traditional="" risk="" factors="" including="" diabetes="" and="" history="" of="" cvds.="" of="" interest,="" acr="" substantially="" improved="" the="" prediction="" of="" leg="">

Sebbene la maggior parte degli studi precedenti non abbia analizzato longitudinalmente l'associazione CKD-PAD con eGFR e albuminuria,7–12 due precedenti indagini di Bello et al.13 e Garimella et al.14 lo hanno fatto. Tuttavia, i precedenti includevano individui con una storia di PAD al basale e utilizzavano un'ampia definizione di PAD inclusi eventi aterosclerotici oltre gli arti inferiori come aneurisma aortico e stenosi dell'arteria renale.13 Quest'ultimo era solito diminuire nell'ABI al di sotto di Minore o uguale a 0.9 come variabile di esito.14 Pertanto, il nostro studio si è esteso alla PAD clinica degli arti inferiori, inclusa l'amputazione della gamba. Altri aspetti unici del nostro studio includono una meta-analisi di dati a livello individuale (per la maggior parte dati non pubblicati), un'indagine collaborativa di coorti internazionali, analisi approfondite di sottogruppi e una valutazione sofisticata della statistica c.

Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono importanti contributi fisiopatologici della CKD allo sviluppo della PAD al di là dei tradizionali fattori di rischio, sebbene lo studio attuale non sia progettato per chiarire i meccanismi. Tuttavia, vale la pena sottolineare che entrambe le misure di CKD hanno contribuito al rischio di PAD anche tra i soggetti senza diabete o ipertensione, suggerendo che eGFR e albuminuria non sono semplicemente marker di danno d'organo terminale di questi tradizionali fattori di rischio aterosclerotico. In effetti, esistono diversi meccanismi plausibili che collegano la CKD alla PAD, che includono, ma non sono limitati a, l'attivazione del sistema renina-angiotensina, lo stress ossidativo, l'infiammazione, l'ipercoagulabilità, l'anormale metabolismo del calcio-fosfato, l'aumento della lipoproteina(a), e accumulo di tossine uremiche.35 Inoltre, l'albuminuria è legata a disfunzione endoteliale e/o danno microvascolare.36 Questo aspetto può spiegare il contributo particolarmente forte dell'albuminuria al rischio di amputazione della gamba. È stato suggerito che lo sviluppo dell'ischemia critica dell'arto come forma grave di PAD sia dovuto a una microcircolazione compromessa con conseguente compromissione della formazione collaterale e della guarigione delle ferite.37,38

È interessante notare che un ACR più elevato è stato associato a PAD incidente anche all'interno dell'intervallo attualmente considerato normale o leggermente elevato (cioè,<30 mg/g).21="" this="" pattern="" was="" seen="" also="" for="" other="" cardiovascular="" outcomes="" (e.g.,="" cardiovascular="" mortality,="" coronary="" heart="" disease,="" and="" heart="" failure),18,28="" making="" some="" experts="" propose="" a="" lower="" threshold="" of="" "elevated"="" albuminuria.39="" decisions="" on="" thresholds="" for="" albuminuria="" should="" involve="" comprehensive="" consideration="" about="" the="" distribution="" of="" a="" relevant="" biomarker="" in="" the="" target="" population,="" the="" need="" of="" age-="" or="" sex-specific="" thresholds,="" contribution="" to="" clinical="" outcomes,="" and="" cost-effectiveness="" of="" clinical="" management="" triggered="" by="" identifying="" "abnormal"="" values="" of="" that="" biomarker.28,40–42="" in="" terms="" of="" distribution,="" 19.1%="" of="" participants="" in="" our="" general="" population="" cohorts="" had="" acr=""><10 mg/g.="" nonetheless,="" it="" seems="" worth="" paying="" attention="" to="" any="" future="" evidence="" informing="" this="" important="" issue,="" particularly="" the="" cost-effectiveness="" of="" any="" interventions="" targeting="" mildly="" elevated="" acr="" below="" 30="">

La forte associazione tra CKD e PAD potrebbe non sorprendere poiché la CKD è talvolta considerata una malattia aterosclerotica equivalente in termini di prognosi,43 ma il nostro studio ha implicazioni cliniche poiché ci sono aspetti unici nella diagnosi e nella gestione della PAD. Sebbene le linee guida AHA/ACC 2016 sulla PAD non specifichino la CKD come fattore di rischio di PAD,15 i nostri risultati indicano che gli individui con CKD anche in stadi da lievi a moderati possono richiedere un'attenzione clinica ai segni e ai sintomi della PAD alle gambe. La cura annuale del piede è attualmente raccomandata nei pazienti con diabete,23 ma l'aderenza a questa raccomandazione è solo del 30% circa.44 Pertanto, come primo passo per migliorare questa bassa aderenza, quelli con diabete e CKD (in particolare quando è presente albuminuria) possono essere un obiettivo ragionevole per incoraggiare fortemente la cura regolare del piede. Dal punto di vista pratico, è importante che la valutazione della funzionalità renale e dell'albuminuria sia già raccomandata nei pazienti con diabete così come in quelli con ipertensione.21,23,45 Pertanto, in queste popolazioni cliniche, le misure di CKD dovrebbero essere prontamente disponibile per classificare il rischio di PAD. Inoltre, alcuni gruppi hanno proposto modelli predittivi per il rischio di PAD per la popolazione generale,24,33 ma nessuno di questi prende in considerazione le misure di CKD. In questo contesto, è importante che nel nostro studio le misure di CKD migliorino la predizione della PAD anche tra individui senza diabete o ipertensione.

Sebbene questo sia lo studio più completo mai condotto per l'associazione prospettica di CKD con la PAD incidente, i risultati dovrebbero essere interpretati con la dovuta cautela. Come accennato, le definizioni degli esiti della PAD variavano tra le coorti. Inoltre, alcune definizioni (p. es., diagnosi clinica e ospedalizzazione per PAD incluse come parte della PAD specifica dello studio in diversi studi) potrebbero essere soggette a bias di accertamento, in particolare tra CKD avanzato. Tuttavia, è importante che i risultati fossero coerenti tra i diversi esiti della PAD, incluso un esito più difficile dell'amputazione della gamba. Allo stesso modo, i metodi utilizzati per valutare creatinina, albuminuria e fattori di rischio tradizionali non erano necessariamente coerenti tra le coorti, sebbene abbiamo standardizzato le loro definizioni il più possibile (appendice pp 6-7). La nostra popolazione di studio era composta prevalentemente da bianchi e neri, e quindi sono necessarie indagini di conferma per altri gruppi razziali/etnici. Inoltre, come qualsiasi altro studio osservazionale, potrebbe essersi verificato un confondimento residuo dovuto a potenziali fattori di confondimento non valutati (p. es., attività fisica).

In conclusione, anche un'insufficienza renale cronica da lieve a moderata ha conferito un rischio di PAD incidente circa 1,5-4 volte superiore al di là e al di sopra dei tradizionali fattori di rischio aterosclerotico. La relazione albuminuria-amputazione era straordinariamente forte. I nostri risultati suggeriscono che l'attenzione clinica dovrebbe essere prestata allo sviluppo dei sintomi delle gambe e dei segni clinici di PAD nelle persone con qualsiasi stadio di CKD.

Kunihiro Matsushita, MD, dottorato di ricerca,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimora, MD

Shoshana H. Ballo, dottorato di ricerca,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimora, MD

prof Giuseppe Coresh, MD, dottorato di ricerca,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimora, MD

Panel: Ricerca nel contesto

Prove prima di questo studio

La malattia delle arterie periferiche degli arti inferiori (PAD) è una complicanza importante per i pazienti in emodialisi, e infatti il ​​suo tasso di incidenza è molto più alto di quello per la malattia coronarica e l'ictus in questa popolazione clinica. Per gli stadi meno gravi della malattia renale cronica (CKD), diversi studi precedenti hanno esplorato il rischio di PAD, ma la maggior parte di essi erano trasversali e/o hanno studiato una delle due misure renali per definire e stadiare la CKD, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) o albuminuria, ma non entrambi. Questo tipo di prove limitate potrebbe aver contribuito alla mancanza di inclusione dell'insufficienza renale cronica tra i fattori di rischio per la PAD nelle linee guida del 2016 sulla PAD dell'American Heart Association e dell'American College of Cardiology.

Valore aggiunto di questo studio

Questa meta-analisi dei dati a livello individuale, con 18.261 casi di PAD incidenti da 0.8 milioni di partecipanti da 21 coorti, ha esaminato la prospettiva e le associazioni indipendenti di eGFR e albuminuria con il rischio futuro di malattia arteriosa periferica (PAD). Abbiamo osservato che sia l'eGFR ridotto che l'albuminuria erano associati indipendentemente al rischio futuro di PAD. Anche l'insufficienza renale cronica da lieve a moderata conferiva un rischio di PAD da 1,5 a 4 volte superiore rispetto ai tradizionali fattori di rischio. Di conseguenza, entrambe le misure renali hanno migliorato la previsione del rischio di PAD oltre i tradizionali fattori di rischio, con miglioramenti più evidenti con l'albuminuria rispetto all'eGFR. È interessante notare che l'albuminuria era particolarmente fortemente associata al rischio di amputazione della gamba e ne migliorava sostanzialmente la previsione.

Implicazioni di tutte le prove disponibili

I nostri risultati indicano che gli individui con insufficienza renale cronica anche in stadi da lievi a moderati possono richiedere l'attenzione clinica ai segni e ai sintomi della PAD alle gambe. La cura annuale del piede è attualmente raccomandata nei pazienti con diabete, ma l'aderenza a questa raccomandazione è bassa. Pertanto, come primo passo per migliorare questa bassa aderenza, le persone con diabete e CKD (in particolare quando è presente albuminuria) possono essere un obiettivo ragionevole per incoraggiare fortemente la cura regolare del piede. Dal punto di vista pratico è importante che la valutazione della funzionalità renale e dell'albuminuria sia già raccomandata nei pazienti diabetici oltre che in quelli ipertesi. Pertanto, in queste popolazioni cliniche, le misure di CKD dovrebbero essere prontamente disponibili per classificare il rischio di PAD.

Materiale supplementare

Fare riferimento alla versione Web su PubMed Central per materiale supplementare.

Ringraziamenti

Finanziamento: il centro di coordinamento dei dati CKD-PC è finanziato in parte da una sovvenzione del programma della National Kidney Foundation degli Stati Uniti e del National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (R01DK100446-01). Questo studio specifico è stato sostenuto da una sovvenzione dell'American Heart Association (#14CRP20380886). Una varietà di fonti ha supportato l'iscrizione e la raccolta di dati, comprese le misurazioni di laboratorio, e il follow-up nelle coorti di collaborazione del CKD-PC. Queste fonti di finanziamento includono agenzie governative come istituti nazionali di salute e consigli di ricerca medica, nonché fondazioni e sponsor del settore elencati nell'appendice pp 9–10. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione e nella conduzione dello studio; raccolta, gestione, analisi e interpretazione dei dati; preparazione, revisione o approvazione del manoscritto; e la decisione di sottoporre il manoscritto per la pubblicazione.

Contributori:

KM, JC, RTG, CPK, VS e MW hanno concepito il concept e il design dello studio. KM, SHB, JC e gli investigatori/collaboratori CKD-PC elencati di seguito hanno acquisito i dati. KM e i membri del Centro di Coordinamento Dati elencati di seguito hanno analizzato i dati. Tutti gli autori hanno preso parte all'interpretazione dei dati. KM, SHB, JC e FK hanno redatto il manoscritto e tutti gli autori hanno fornito revisioni critiche del manoscritto per importanti contenuti intellettuali. Tutti i collaboratori hanno condiviso i dati e hanno avuto l'opportunità di commentare il manoscritto. JC ha ottenuto finanziamenti per CKD-PC e il supporto individuale di coorte e collaboratore è elencato nell'appendice pp 9–10.

Investigatori/collaboratori CKD-PC (acronimi/abbreviazioni di studio sono elencati in appendice p 8): ADVANCE: John Chalmers, Mark Woodward, Hisatomi Arima, Vlado Perkovic; ARIC: Josef Coresh, Kunihiro Matsushita, Morgan Grams, Yingying Sang; BIS: Elke Schaeffner, Natalie Ebert, Peter Martus; CanPREDDICT: Adeera Levin, Ognjenka Djurdjev, Mila Tang; CURA DELLA CASA: Gunnar Heine, Sarah Seiler, Adam Zawada, Insa Emrich; CHS: Michael Shlipak, Mark Sarnak, Ronit Katz, Jade Hiramoto; ESTHER: Hermann Brenner, Ben Schöttker, Dietrich Rothenbacher, Kai-Uwe Saum; GCKD: Anna Köttgen, Florian Kronenberg, Markus Schneider, Kai-Uwe Eckardt; Geisinger: Jamie Green, H Lester Kirchner, Alex R Chang; GLOMMS-II: Corri Black, Angharad Marks, Gordon Prescott, Laura Clark, Nick Fluck; Gubbio: Massimo Cirillo; KHS: Sun Ha Jee, Heejin Kimm, Yejin Mok; Maccabi: Gabriel Chodick, Varda Shalev; MASTERPLAN: Jack FM Wetzels, Peter J Blankestijn, Arjan D van Zuilen, M Bots; MESA: Carmen Peralta, Jade Hiromoto, Ronit Katz, Mark Sarnak; Monte Sinai BioMe: Erwin Bottinger, Girish N Nadkarni, Stephen B Ellis, Rajiv Nadukuru; NZDC: Timothy Kenealy, C Raina Elley, John F Collins, Paul L Drury; PREVENDO: Ron T Gansevoort, Stephan JL Bakker, Hiddo J Lambers Heerspink; Rancho Bernardo: Simerjot K Jassal, Jaclyn Bergstrom, Joachim H Ix, Elizabeth Barrett-Connor; RCAV: Csaba Kovesdy, Kamyar Kalantar-Zadeh; SCREAM: Juan J Carrero, Alessandro Gasparini, Abdul Rashid Qureshi, Peter Barany Study; SMART: Frank Visseren, Ale Algra, Yolanda van der Graaf; SRR-CKD: Marie Evans, Mårten Segelmark, Maria Stendahl, Staffan Schön; Sunnybrook: Navdeep Tangri, Maneesh Sud, David Naimark; ULSAM: Johan Ärnlöv, Lars Lannfelt, Anders Larsson;

Comitato direttivo CKD-PC: Josef Coresh (presidente), Ron T Gansevoort, Morgan E. Grams, Stein Hallan, Csaba P Kovesdy, Andrew S Levey, Kunihiro Matsushita, Varda Shalev, Mark Woodward

Centro di coordinamento dati CKD-PC: Shoshana H Ballew (assistente direttore del progetto), Jingsha Chen (programmatore), Josef Coresh (investigatore principale), Morgan E Grams (direttore delle iniziative di nefrologia), Lucia Kwak (programmatore), Kunihiro Matsushita (direttore) , Yingying Sang (programmatore capo), Mark Woodward (statistico senior)

Dichiarazioni di interesse: tutti i coautori hanno compilato i moduli ICMJE. Il Dr. Matsushita riferisce di sovvenzioni dell'American Heart Association, sovvenzioni della US National Kidney Foundation, sovvenzioni del National Institutes of Health degli Stati Uniti, durante lo svolgimento dello studio; sovvenzioni e onorari personali da Kyowa Hakko Kirin, sovvenzioni e onorari personali da Fukuda Denshi, al di fuori del lavoro presentato. Il Dr. Ärnlöv segnala i compensi personali di AstraZeneca, al di fuori del lavoro presentato. Il Dr. Coresh riferisce di sovvenzioni del NIH (National Institute for Health), sovvenzioni della NKF (National Kidney Foundation), durante lo svolgimento dello studio; sovvenzioni da NIH (National Institute for Health), sovvenzioni da NKF (National Kidney Foundation), al di fuori del lavoro presentato; Inoltre, il Dr. Coresh ha un brevetto PCT/US2015/044567 Brevetto provvisorio [Coresh, Inker e Levey] depositato il 15/08/2014 – Emessa la stima precisa della velocità di filtrazione glomerulare da più biomarcatori. Il dottor Woodward segnala le spese personali di Amgen, al di fuori del lavoro presentato. Il Dr. Shlipak segnala altro da TAI Diagnostics, compensi personali da Cricket Health, Inc., al di fuori del lavoro presentato.

Prof Hisatomi Arima, MD, PhD,

Dipartimento di Medicina Preventiva e Sanità Pubblica, Facoltà di Medicina, Università di Fukuoka, Fukuoka, Giappone

Prof Johan Arnold, MD, PhD,

Divisione di medicina di famiglia e cure primarie, Dipartimento di neurobiologia, scienze e società della cura, Karolinska Institutet, Huddinge, Svezia

Scuola di Salute e Studi Sociali, Università di Dalarna, Falun, Svezia

Prof Massimo Cirillo, MD,

Dipartimento "Scuola Medica Salernitana", Università degli Studi di Salerno, Italia

Natalie Ebert, MD, MPH,

Charité University Medicine, Institute of Public Health, Berlino, Germania

Jade S. Hiramoto, MD, MAS,

Divisione di Chirurgia Vascolare ed Endovascolare, Dipartimento di Chirurgia, Università della California San Francisco, San Francisco, CA, USA

Prof Heejin Kimm, PhD,

Istituto per la promozione della salute, Dipartimento di epidemiologia e promozione della salute, Scuola di specializzazione in sanità pubblica, Università di Yonsei, Seoul, Corea

Prof Michael G. Shlipak, MD, MPH,

San Francisco VA Medical Center, San Francisco, USA e University of California, San Francisco, USA

Prof Frank LJ Visseren, MD, PhD,

Dipartimento di Medicina Vascolare, Centro Medico Universitario Utrecht, Utrecht, Paesi Bassi

Prof Ron T. Gansevoort, MD, PhD,

Dipartimento di Nefrologia, Centro medico universitario Groningen, Università di Groningen, Groningen, Paesi Bassi

Prof Csaba P. Kovesdy, MD,

Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN e University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN

Prof Varda Shalev, MD,

Maccabi Institute for Research and Innovation, Maccabi Healthcare Services e Facoltà di Medicina, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israele

Prof Mark Woodward, PhD, e

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimora, MD

The George Institute for Global Health, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia The George Institute for Global Health, University of Oxford, Oxford, Regno Unito

Prof Florian Kronenberg, MD

Divisione di Epidemiologia Genetica, Dipartimento di Genetica Medica, Farmacologia Molecolare e Clinica, Università di Medicina di Innsbruck, Innsbruck, Austria

Riferimenti

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