Meccanismo di Cistanche Deserticola nel trattamento della cardiomiopatia diabetica basato sulla farmacologia di rete

[Abstract] Obiettivo Lo studio dimostra che la Cistanche deserticola e il suo principio attivo hanno un buon effetto protettivo nei confronti delle malattie cardiovascolari, ma non esiste uno studio sulla cardiomiopatia diabetica (DCM). Pertanto, questo studio si basa sulla farmacologia di rete e mira a studiare l'effetto di Cistanche deserticola su DCM dal punto di vista del meccanismo. Metodi In base alle esigenze della ricerca, sono stati utilizzati i database TCMSP, PubChem e Swiss Target Prediction per ottenere informazioni sui principali principi attivi e bersagli di Cistanche deserticola, e il database GeneCards è stato utilizzato per ottenere i relativi bersagli della cardiomiopatia diabetica (DCM) . Durante la costruzione della rete di destinazione, è stato selezionato lo strumento Cytoscape 3.8.2. Allo stesso tempo, la rete PPI è stata utilizzata per selezionare lo strumento del linguaggio R per l'analisi dell'arricchimento KEGG e GO. Risultati Sono stati ottenuti un totale di 17 principi attivi principali e 58 target relativi al DCM di Cistanche deserticola. I geni principali nella rete PPI erano AKT1, TNF, VEGFA e TP53; Dopo l'arricchimento della funzione GO, ci sono più proteine ​​​​arricchite come la serie proteica / attività della treonina chinasi, il legame del substrato del recettore dell'insulina, l'attività della proteina chinasi C, l'attività della proteina chinasi C calcio-dipendente, il legame del fattore di trascrizione del legame specifico del DNA della RNA polimerasi II e il legame del DNA legame del fattore di trascrizione; L'analisi del percorso di arricchimento KEGG ha mostrato che i principali percorsi di Cistanche deserticola nel trattamento della cardiomiopatia diabetica erano la cardiomiopatia diabetica, la via di segnalazione AGE-RAGE nella compatibilità diabetica Insulino-resistenza, la via di segnalazione HIF-1, l'epatite B e i proteoglicani nel cancro; I geni con un gran numero di associazioni tra la via KEGG e i geni nel diagramma di rete includono principalmente AKT1, PIK3CB, PIK3CA, PIK3R1 e PIK3CD. Conclusione Cistanche deserticola può migliorare il metabolismo ossidativo di DCM e cardiomiociti inibendo lo stress ossidativo, la risposta infiammatoria e l'autofagia con più bersagli, componenti e percorsi.

[Parole chiave]cardiomiopatia diabetica; Cistanche deserticola; Farmacologia di rete; Punti bersaglio; Meccanismo di azione

Cistanche deserticola efficacia

La cardiomiopatia diabetica (DCM) è principalmente causata dal diabete (DM). L'impatto a lungo termine del DM porta alla funzione diastolica iniziale e alla disfunzione sistolica tardiva del cuore, che non ha nulla a che fare con l'ipertensione e la malattia coronarica [1]. Il DM è un grave problema di salute globale, che colpisce circa 366 milioni di persone in tutto il mondo e che porta al verificarsi di insufficienza cardiaca (HF). Infatti, l'iperglicemia, l'iperlipidemia e l'interruzione della segnalazione dell'insulina possono essere coerenti con lo sviluppo di DCM. La DCM include una serie di anomalie cardiache, tra cui cardiomegalia, fibrosi miocardica, malattia microvascolare del diabete e disfunzione cardiaca diastolica e sistolica [3]. Le principali caratteristiche patologiche del DCM sono l'aumento del metabolismo degli acidi grassi nelle cellule del miocardio, l'inibizione della deposizione lipidica e il metabolismo del glucosio [4]. La resistenza all'insulina nei pazienti con DCM può portare a disturbi metabolici, portando a una sovraregolazione dell'espressione proteica correlata all'assorbimento e all'ossidazione degli acidi grassi liberi. Aumento degli acidi grassi - L'ossidazione produce un eccesso di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e porta allo stress ossidativo cardiaco. Lo stress ossidativo a lungo termine promuove la fibrosi cardiaca, l'ipertrofia dei miociti cardiaci e la disfunzione cardiaca, esacerbando così lo sviluppo di DCM [5-6].

Cistanche deserticola [Epimedium (yinyanghuo)], noto anche come Xianling spleen, fu registrato per la prima volta nello Shennong Ben Cao Jing. La sua composizione chimica comprende quattro categorie, vale a dire alcaloidi, lignani, polisaccaridi e flavonoidi, polisaccaridi e flavonoidi hanno attività biologiche relativamente forti. È una medicina tradizionale cinese per riscaldare i reni e rinvigorire lo yang, dissipare l'umidità del vento e rafforzare ossa e muscoli, ed è usato per trattare l'ipertensione, la malattia coronarica, l'osteoporosi, la sindrome della menopausa Impotenza, emiplegia, intorpidimento degli arti, ecc. Cistanche deserticola è anche spesso usato in combinazione con altri medicinali cinesi per trattare il diabete mellito e le sue complicanze [7-8]. Negli ultimi anni, al fine di dare pieno gioco al ruolo di Cistanche deserticola, sono state condotte molte ricerche in campo medico e molti risultati di ricerca sono stati raggiunti nel processo di promozione continua della ricerca correlata [{{1 }}]. La ricerca di studiosi nazionali mostra che i flavonoidi totali di Cistanche deserticola possono svolgere un ruolo protettivo sul danno endoteliale vascolare nei topi DM riducendo la glicemia, l'antiossidante e altri modi [12]. Tra questi, il glicoside di Cistanche deserticola (Icariin) è un flavonoide isolato da Cistanche deserticola e il principale ingrediente attivo di Cistanche deserticola [13]. Alcuni studi hanno rivelato l'effetto terapeutico di Icariin su varie condizioni patologiche, comprese le malattie cardiovascolari [14-16] e le malattie indotte dal DM [17]. L'icariina svolge un ruolo in vari modi, come le attività antiossidanti, antinfiammatorie e di regolazione dei lipidi [14]. La ricerca mostra che il glicoside Cistanche deserticola può proteggere le cellule del miocardio dai danni dello stress ossidativo aumentando l'espressione della sirtuina-1 nei mitocondri [18]. Tuttavia, ci sono ancora molti componenti in Epimedium, come la rilevazione di Cistanche deserticola glicoside II (ICA II), chaohodine, ecc., che possono svolgere un ruolo nelle malattie cardiovascolari. Ad esempio, ICA II può up-regolare miR-181c, attivare percorsi di segnale correlati a valle e quindi ripristinare la funzione delle cellule endoteliali vascolari [19]. In generale, la ricerca su altri componenti è ancora carente. Questo studio ha analizzato il ruolo di Cistanche deserticola deserticola nel trattamento del DCM attraverso la farmacologia di rete. Dopo aver costruito una rete basata su software per computer, è stato determinato il meccanismo d'azione di questa pianta medicinale, sperando di fornire un riferimento teorico per lo sviluppo futuro dei relativi principi attivi di Cistanche deserticola.

1. Materiali e Metodi

1.1 Ottenere i principali principi attivi di Cistanche deserticola

Cistanche alle erbe di Superman

La piattaforma TCMSP è stata selezionata per recuperare i componenti chimici contenuti in Cistanche deserticola e la Druglikeness (DL) maggiore o uguale a 0.18, biodisponibilità orale (OB) maggiore o uguale al 30 percento, caco{{ 3}} capacità Maggiore o uguale a -0.4 vita e mezzo Maggiore o uguale a 3 h nei parametri farmacocinetici dei composti sono stati utilizzati come criteri di screening per escludere i principali ingredienti attivi in ​​Cistanche deserticola.

1.2 Previsione target di principi attivi efficaci

Con l'ingrediente attivo come parola chiave, le informazioni strutturali di Cistanche deserticola sono state determinate mediante una ricerca in PubChem, quindi le informazioni strutturali pertinenti sono state recuperate sulla piattaforma Swiss Target Prediction per determinare le informazioni target necessarie per lo studio.

1.3 Previsione target correlata a DCM

Seleziona la piattaforma GeneCards per cercare le informazioni target relative al DCM utilizzando il termine di ricerca "cardiomiopatia diabetica". I principi attivi efficaci di Cistanche deserticola sono stati confrontati con le informazioni pertinenti sul target di DCM per determinare il target di Cistanche deserticola nel trattamento del DCM.

1.4 Costruzione della rete di interazione proteina-proteina (PPI).

Importare le informazioni di destinazione ottenute nel passaggio precedente nella piattaforma String, utilizzare Multiple Proteins, impostare Organism su Homes Sapiens e quindi importare le informazioni ottenute nello strumento Cytoscape versione 3.8.2 per costruire una rete e analizzarla. Infine, ottenere il diagramma delle relazioni PPI richiesto per la ricerca.

1.5 Target GO Enrichment e KEGG Pathway Annotation Analysis

Utilizzare il linguaggio R per analizzare i co-target di Cistanche deserticola deserticola e DCM, ottenere il grafico a bolle e il grafico a barre richiesti per l'analisi dell'arricchimento GO e infine ottenere i corrispondenti target genici originali attraverso la trasformazione.

1.6 Analisi di arricchimento del percorso KEGG target e costruzione della rete di relazioni KEGG

2 Risultati

L'ID viene convertito nel file di testo corrispondente e il file di testo, il grafico a bolle e il grafico a barre vengono ottenuti in base all'elaborazione dello strumento del linguaggio R. Importa il file KEGG ottenuto tramite l'elaborazione Perl nello strumento Cytoscape 3.8.2 per disegnare la rete di relazioni KEGG.

2.1 Risultati dello screening dei principali principi attivi e potenziali bersagli di Cistanche deserticola deserticola

Cistanche di erbe cinesi

Diciassette principali ingredienti attivi in ​​Cistanche deserticola deserticola sono stati vagliati sulla base del database e 551 potenziali obiettivi di ingrediente attivo in Cistanche deserticola deserticola deserticola sono stati ottenuti attraverso la previsione del database SwissTargetPrediction e la costruzione del set di obiettivi degli ingredienti.

2.2 Informazioni sull'obiettivo potenziale di DCM

Sulla base di GeneCards, è possibile ottenere 330 geni bersaglio di DCM e 58 bersagli comuni possono essere ottenuti dall'intersezione dei geni bersaglio di principi attivi efficaci in Cistanche deserticola (Fig. 1).

Figura 1 Diagramma di Wayne degli obiettivi comuni di Cistanche deserticola e cardiomiopatia diabetica

2.3 Principali principi attivi di Cistanche deserticola - core target network

È stata studiata la mappa target (Figura 2) disegnata utilizzando lo strumento Cytoscape 3.8.2. Le parti verde, rossa, giallastra e blu della mappa corrispondono rispettivamente a Epimedium, DCM, principi attivi e target. Esiste una correlazione positiva tra l'importanza dei nodi e la densità delle connessioni, il che significa che se ci sono meno connessioni, l'importanza dei nodi è relativamente scarsa, mentre se ci sono più connessioni, l'importanza dei nodi è relativamente alta. Inserendo 58 informazioni target in STRING, è possibile costruire un grafico di rete PPI (Figura 3) e geni con valori moderati nella top 30 possono essere estratti utilizzando il linguaggio R (Figura 4).

2.4 Analisi dell'arricchimento GO degli obiettivi relativi al DCM di Cistanche deserticola

L'analisi dell'arricchimento GO degli obiettivi relativi a Cistanche deserticola DCM è stata condotta utilizzando il linguaggio R. È possibile ottenere un totale di 74 funzioni dopo aver eseguito il linguaggio R e le 20 precedenti possono essere utilizzate come limite per ottenere il grafico a barre (Figura 5) e il grafico a bolle (Figura 6) mostrati nelle due figure seguenti. Se l'arricchimento è minore, il colore del grafico tende ad essere relativamente vicino al blu. Se l'arricchimento è più significativo, il colore del grafico tende ad essere più vicino al rosso e l'ascissa dell'immagine rappresenta la quantità di arricchimento. L'analisi dell'arricchimento GO ha descritto che l'obiettivo di Cistanche deserticola nel trattamento del DCM ha partecipato all'attività della serina/treonina chinasi della proteina, al legame di ricezione o sottrazione dell'insulina, all'attività della proteina chinasi C e all'attività della proteina chinasi C dipendente dal calcio.

2.5 Analisi di arricchimento del percorso KEGG di bersagli correlati a Cistanche deserticola DCM

Lo strumento del linguaggio R è stato selezionato per l'analisi dell'arricchimento del percorso KEGG e la costruzione della rete di relazioni KEGG. Dopo l'elaborazione con questo strumento, sono stati ottenuti un totale di 159 percorsi. I primi 20 percorsi sono stati selezionati in base al loro significato e sono stati disegnati i grafici a barre ea bolle corrispondenti (Figura 7, Figura 8). Il lato sinistro del grafico rappresenta il nome del percorso e l'ascissa rappresenta il numero di target. Se il numero di obiettivi è inferiore, il colore del grafico tende ad essere blu. Se il numero di target è maggiore, il colore del grafico tende ad essere rosso. La Figura 9 mostra il diagramma di rete tra i primi 20 geni e il percorso KEGG durante l'arricchimento. Le connessioni si riferiscono a connessioni reciproche e i cerchi nei cerchi interno ed esterno rappresentano rispettivamente geni e percorsi. Se il colore del grafico è più scuro e l'area è più ampia, indica che anche il numero di geni correlati è maggiore. Attraverso l'osservazione e l'analisi, non è difficile scoprire che il diagramma di rete tra la via KEGG e i geni include principalmente la proteina chinasi B1 (AKT1) la subunità catalitica della fosfoinositolo 3 chinasi (PIK3CB), la subunità catalitica della fosfoinositolo 3-chinasi (PIK3CA) , fosfoinositolo 3-subunità regolatoria 1 della chinasi (PIK3R1) e fosfoinositolo 3-subunità catalitica δ della fosfoinositolo (PIK3CD), ecc.

Figura 2 Principi attivi efficaci di Cistanche deserticola - core target network

Figura 3 Rete PPl di target Cistanche deserticola e cardiomiopatia diabetica

Figura 4 Geni principali di PPI

Figura 5 Grafico a barre dell'arricchimento GO

Figura 6 Grafico a bolle di arricchimento GO

Figura 7 Grafico a barre dell'arricchimento KEGG

Figura 8 Grafico a bolle di arricchimento KEGG

Figura 9 Rete di relazioni KEGG di Cistanche deserticola nel trattamento della cardiomiopatia diabetica

3 Discussione

Il DM ha molte complicazioni, che hanno un grave impatto sul miocardio [20-21]. Le complicanze del DM minacciano seriamente la qualità della vita dei pazienti con DM [22]. Il DCM è una delle gravi complicanze del DM, con un alto tasso di mortalità, ed è descritto come affetto da disfunzione miocardica senza altri fattori di rischio cardiovascolare convenzionali. La DCM si manifesta principalmente come fibrosi miocardica, ipertrofia dei cardiomiociti, apoptosi cellulare e disordine metabolico, che alla fine porta allo scompenso cardiaco [23-25]. Sebbene alcuni studi abbiano spiegato la patogenesi da una prospettiva molecolare e cellulare, che può comportare un eccessivo stress ossidativo, fibrosi, apoptosi cellulare e infiammazione causata dall'iperglicemia, c'è ancora controversia [26-27]. Negli ultimi anni, la selezione dei farmaci nel trattamento della cardiomiopatia dilatativa ha mostrato caratteristiche più complete, diversificate e sistematiche [28]. Attraverso esperimenti sugli animali sui componenti principali della Cistanche deserticola, come i glicosidi della Cistanche deserticola e i flavonoidi della Cistanche deserticola, si può scoprire che la Cistanche deserticola può svolgere un buon ruolo nel trattamento della cardiomiopatia dilatativa, ma ci sono relativamente pochi studi relativi alla patogenesi [ 29-30]. Questo studio ha esaminato 17 principali ingredienti attivi in ​​Cistanche deserticola, tra cui quercetina, luteolina, linalil acetato, kaempferol, ecc. Ha scoperto che 58 obiettivi avevano effetti su DCM. Dopo il trattamento con PPI, sono stati identificati i primi cinque bersagli, che erano la proteina chinasi 1 (AKT1), il fattore di necrosi tumorale (TNF), la proteina bersaglio Sirolimus dei mammiferi (mTOR) la proteina tumorale p53 (p53) e l'ossido nitrico sintasi endoteliale [NOS3 (eNOS )], ecc. Pertanto, si ipotizza che questi cinque bersagli possano essere i bersagli chiave di Cistanche deserticola deserticola per il trattamento del DCM. Alcuni studi hanno scoperto che l'AKT è una molecola di trasduzione del segnale e la sua via di trasduzione del segnale mediata regola la divisione cellulare, la differenziazione, l'apoptosi e altre attività [31], mentre il dapagliflozin può up-regolare l'AKT/tirosina chinasi (JAK)/attivato dal mitogeno via della proteina chinasi (MAPK) per ridurre il DCM [32].

Effetti Di Cistanche

il fattore di necrosi tumorale (TNF-) e l'interleuchina 6 (IL-6) sono alcune delle principali citochine proinfiammatorie, che sono coinvolte nell'insorgenza e nello sviluppo delle complicanze del diabete [33]. Uno studio ha valutato il livello di citochine proinfiammatorie nella disfunzione diastolica ventricolare sinistra, che è la prima manifestazione di disfunzione ventricolare sinistra causata dal diabete. Ha scoperto che il livello plasmatico di IL-6 e TNF aumenta [34]. Gli studi hanno dimostrato che la metformina migliora le specie reattive dell'ossigeno (ROS) - l'asse del collagene p53 della fibrosi e della dislipidemia nella lesione ventricolare sinistra causata dal DM di tipo 2, e gli studi hanno anche dimostrato che il ripristino della via della proteina chinasi regolata extracellulare (ERK)/mTOR può prevenire DCM [35], mentre Cistanche deserticola può inibire Akt/mTOR e può anche attivare p53 [36]. Baumgardt et al. [37] hanno scoperto che la DCM e il danno da ischemia/riperfusione erano limitati dalla via BH4/eNOS/NO, mentre Duan et al. [38] hanno scoperto che la via PI3K/AKT-eNOS attivata dal glicoside Cistanche deserticola potrebbe ritardare la senescenza cellulare endoteliale. L'analisi dell'arricchimento GO ha mostrato che l'obiettivo previsto di Cistanche deserticola deserticola per il trattamento della DCM era coinvolto nell'attivazione della proteina serina treonina fosfatasi/treonina chinasi, nel legame del substrato del recettore dell'insulina, nell'attivazione della proteina chinasi C e nell'attivazione della proteina chinasi C dipendente dal calcio. L'analisi del percorso di arricchimento KEGG mostra che i principali percorsi di Cistanche deserticola per il trattamento della DCM includono cardiomiopatia diabetica, percorso di segnalazione HIF-1, percorso di segnalazione dei prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) - recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) nelle complicanze di diabete, resistenza all'insulina, sintesi dell'ormone della crescita, percorsi di secrezione e azione e percorsi di impedenza endocrina, che sono simili ai risultati dell'analisi della rete PPI e dell'analisi dell'arricchimento GO. Il fattore inducibile dall'ipossia-1 (HIF-1) è strettamente correlato a DCM [39], ROS e HIF1 IGFBP3 dipendente dalla sovraregolazione blocca il segnale di sopravvivenza dell'IGF1, mediando così l'apoptosi dei cardiomiociti indotta da glucosio elevato, mentre l'idrogeno esogeno il solfuro inibisce il trasduttore del segnale e l'attivatore della trascrizione 3 (STAT3)/HIF-1 Le vie possono prevenire l'apoptosi cellulare indotta da glucosio elevato e lo stress ossidativo [40]. Studi correlati hanno scoperto che AGE e il suo recettore (RAGE) sono correlati alla patogenesi del DCM, inibendo RAGE/NF-κ L'espressione della via di segnalazione B e dei fattori infiammatori a valle ha un effetto protettivo sulle complicanze cardiovascolari correlate ai ratti DM [41 ].

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AGE e la sua interazione con RAGE promuovono la proliferazione cellulare e l'accumulo di ECM e inibiscono l'apoptosi cellulare per indurre il rimodellamento vascolare. I ROS prodotti dall'interazione tra AGE e RAGE regolano la proliferazione cellulare, indeboliscono l'apoptosi cellulare e restringono i vasi sanguigni [42-43]. Cistanche deserticola glicoside II (ICA II) e metformina (MET) possono ridurre il test del glucosio # Glicemia a digiuno (FPG), l'emoglobina A1c (HbA1c) e i livelli di AGE. ICA Ⅱ e MET possono anche migliorare la trasduzione del segnale attraverso il percorso PI3K-AKT-mTOR per ridurre l'autofagia mitocondriale delle cellule muscolari lisce [44]. L'ormone secretagogo dell'ormone della crescita (GHS) ha aperto molte nuove prospettive nel campo dell'endocrinologia, del metabolismo e della ricerca cardiovascolare, indicando che può svolgere un ruolo terapeutico nel DM e nelle sue complicanze, specialmente nel DCM, e può regolare il proliferatore del perossisoma- recettori attivati ​​nei macrofagi e negli adipociti (PPAR- ), PPAR- È un importante regolatore della sensibilizzazione all'insulina. Il peptide che rilascia l'ormone della crescita (Ghrelin) inibisce anche il rilascio dell'ormone della crescita attivando PI3K/AKT e c-Jun N-terminal chinasi (JNK) Le cellule mostrano effetti protettivi. Nei ratti sottoposti a resezione pancreatica e nei ratti neonati trattati con streptozotocina, i peptidi rilascianti auxina acilati e non acilati (AG e UAG) possono ridurre i livelli di glucosio e aumentare la produzione di insulina. Il numero di cellule e la secrezione di insulina suggeriscono che il GHS può svolgere un ruolo nella rigenerazione pancreatica [41 ,45]. L'attivazione di queste vie può promuovere la secrezione di citochine, la più importante delle quali include il TNF-, che contribuisce alla risposta infiammatoria [46], e queste citochine possono accelerare la progressione del DCM. Basato sulla farmacologia di rete, questo studio ha studiato il meccanismo di Cistanche deserticola deserticola nel trattamento della DCM. I risultati hanno mostrato che Cistanche deserticola deserticola deserticola può migliorare la funzione del metabolismo ossidativo del DCM e delle cellule del miocardio inibendo lo stress ossidativo, la reazione infiammatoria e l'autofagia attraverso più bersagli, più componenti e più percorsi, agendo su AKT1, TNF, mTOR, TP53, NOS3 (eNOS) e altri target correlati.

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