Meccanismo della capsula Qizhi Tongqiao nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna e della disfunzione erettile basata sulla farmacologia della rete e l'accoane molecolare ⅱ

Figura 2 Diagramma di rete di rete "Drug-be-be-be-disease"

2.4 PPI Network Construction e Core Target Analysis

Secondo il metodo, è stato costruito il diagramma della rete PPI, come mostrato nella Figura 3. I 10 obiettivi genici migliori sono stati sottoposti a screening in base al valore del grado, come mostrato nella Figura 4A; Inoltre, 10 geni hub sono stati calcolati dal plug-in Cytohubba, come mostrato nella Figura 4B. Gli obiettivi del gene principale ottenuti dopo l'intersezione sono: Akt1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, Jun, Bcl2, Casp3.

3 QTC tratta malattie diverse con gli stessi potenziali bersagli di trattamento per la rete BPH e ED PPI

2,5 Funzione GO e analisi dell'arricchimento del percorso KEGG

L'analisi dell'arricchimento GO ha identificato un totale di2,103Termini di processo biologico (BP), inclusoRisposta agli ormoni, regolazione positiva della migrazione cellulare e regolazione positiva dei processi di fosforilazione. Un totale di106Sono stati identificati i termini del componente cellulare (CC), anchecomplessi recettori, zattere di membrana e aderenze focali. Inoltre,174Sono stati identificati i termini di funzione molecolare (MF), ancheAttività della proteina chinasi, legame del fattore di trascrizione e attività di omodimerizzazione della proteina. La parte superiore20I termini di ciascuna categoria sono presentati come esempi inFigura 5.

Analisi di arricchimento di KEGG Identificata193Percorsi di segnalazione, inclusoPercorsi legati al cancro, percorsi legati al cancro alla prostata, via di segnalazione NF-kappa B e via di segnalazione del calcio, con la parte superiore20percorsi presentati come esempi inFigura 6.

2.6 Risultati di docking molecolare

In questo studio,quercetina, un composto attivo comune presente in più medicinali tradizionali cinesi in QTC, è stato selezionato per l'analisi di docking molecolare. I valori di energia di legame tra quercetina e proteine ​​target core sono mostrati inTabella 3. TranneAkt1 e TNF, i valori energetici di legame per le proteine ​​rimanenti erano tuttiMeno di -5, indicando un'interazione di docking relativamente stabile. I risultati di docking con valori di energia di legameMeno di -5sono presentati inVisualizzazioni 3Dcome esempi inFigura 7.

Analisi dell'arricchimento funzionale 5 GO BP, CC, grafico tre in uno MF

3 discussione

EntrambiIperplasia prostatica benigna (BPH)Edisfunzione erettile (a cura di)sono condizioni urologiche comuni che influenzano significativamente la qualità della vita degli uomini di mezza età e anziani. I sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) causati da BPH possono avere un impatto considerevole sulla vita quotidiana, mentre comorbidi danneggiano ulteriormente la salute fisica e mentale. Gli studi hanno dimostrato che vari processi patofisiologici, tra cuiSegnalazione NO-CGMP ridotta, attivazione della via di segnalazione RhoA/roccia, aumento dell'attività del sistema nervoso simpatico e aterosclerosi, contribuiscono alla co-occorrenza di BPH e ED[19].

Nella medicina occidentale, i trattamenti per BPH ed ED comorbidità coinvolgono principalmenteL'uso di inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (come sildenafil e tadalafil) da soli o in combinazione con bloccanti del recettore (come la tamsulosina) [20-21]. Tuttavia, questi trattamenti generalmente prendono di mira un singolo percorso di segnalazione o bersaglio molecolare, mentre lo sviluppo di queste malattie comportaMeccanismi multipli, target multipli e percorsi di segnalazione complessi. Di conseguenza, i moderni trattamenti medici hanno alcune limitazioni.

La medicina tradizionale cinese (TCM) offre vantaggi unici in quanto esercita effetti terapeutici attraversomeccanismi multi-target e multi-percorso. Osservazioni e validazioni cliniche suggeriscono che l'approccio TCM di"Tonificante il QI e promuovendo la circolazione sanguigna, nutrendo il rene e sbloccanti meridiani"può raggiungere il"Trattamento di malattie diverse con lo stesso metodo"Per alcuni pazienti con comorbilità BPH e ED. Gli studi hanno riportato[22-23]Quelle erbe TCM classificate come "Qi-tonificia e attivanti del sangue" possono regolare l'espressione di proteine ​​pro-apoptotiche e anti-apoptotiche, promuovendo così l'apoptosi e inibendo l'IPB. Inoltre, queste erbe possono esercitare effetti terapeutici regolando ilPercorso di segnalazione TFF/WNTe downregolando l'espressione diTff2, wnt4 e wnt6.

Il nostro team di ricerca in precedenza lo aveva proposto"Qi e sangue armonizzati"è essenziale per la normale funzione erettile, mentre"Qi e sangue disarmonicizzati"è un meccanismo patologico chiave di Ed. Di conseguenza,Tonificante Qi e promuovere la circolazione sanguignaè una strategia fondamentale per il trattamento di ED[24]. Studi clinici hanno dimostrato che combinando le erbe TCM contadalafilper il trattamento di ED da lieve a moderato può efficacementeRidurre il dosaggio richiesto del tadalafil, ridurre l'incidenza degli effetti avversi e migliorare l'efficacia terapeutica a lungo termine [25].

Attualmente, il nostro team di ricerca haclinicamente e sperimentalmentelo ha dimostratoQtcpuò migliorare significativamentePunteggio dei sintomi della prostata internazionale (IPSS), punteggio di qualità della vita (QOL) e portata urinaria massima (QMAX) nei pazienti con BPH [12]. Inoltre, QTC inibisce significativamenteIperplasia prostatica esogena indotta da testosterone nei ratti, migliora i cambiamenti istopatologici della prostata e sopprime l'ispessimento epiteliale della prostata. I meccanismi sottostanti possono comportare l'inibizione diBcl -2, pcna, hif -1 e espressione della proteina VEGF, così come unAumento nel rapporto Bax/Bcl -2 [26].

In sintesi, prove teoriche, cliniche e sperimentali suggeriscono cheQTC ha il potenziale per trattare contemporaneamente BPH ed ED. In questo studio, abbiamo impiegatoFarmacologia della rete e metodi di docking molecolareper esplorare preliminariamente ilbase materiale e potenziali meccanismiDiL'effetto "One Therapy for Dree Disease" di QTC su BPH e ED, mirando a scoprire parte della sua logica scientifica.

Applicando criteri di selezione specifici, abbiamo identificatoCompotti attivi core in QTC per il trattamento BPH e ED, inclusoCrocin, alcol di lycium, 3, 9- di-o-metil-nissolin, quercetina e kaempferol, tra cuiquercetinaè un componente comune in più erbe TCM.Fu et al. [27]Ho trovato quelloquercetinaPotereinibire la BPH sopprimendo lo stress ossidativo e attivando la via di segnalazione NRF2. Inoltre,Olabiyi et al. [28]ha studiato il meccanismo con cuiLa quercetina migliora la funzione erettile nei ratti del modello EDe l'ho trovatoLa quercetina migliora la funzione erettile aumentando i livelli di ossido nitrico (NO).

Andare e analisi di arricchimento di kegg delTarget sovrapposti tra composti attivi e malattielo ha rivelatoI meccanismi terapeutici di QTC per BPH e ED coinvolgono molteplici processi biologici (BP) e percorsi di segnalazione, indicando un processo regolatorio complesso.

(1) percorso di segnalazione NF-κB (via 16)

NF-κB è aFattore di trascrizione pleiotropicoCiò regola l'attività trascrizionale dei promotori associati a citochine infiammatorie.Ko et al. [29]ha scoperto che l'attivazione di NF-κB è strettamente correlata alla progressione diBPH, con i pazienti che presentano NF-κB attivato che mostrano volumi stromali della prostata significativamente più grandi rispetto a quelli senza attivazione. Allo stesso modo,Li et al. [30]lo ho scopertoPseudomonas aeruginosa lipopolisaccaride (LPS)può attivare il percorso NF-κB, portando aInfiammazione, proliferazione e transizione epiteliale-mesenchimale (EMT)pur inibendo l'apoptosi delle cellule prostatiche, promuovendo cosìProgressione BPH.

Inoltre,Akintunde et al. [31]studiatoEstratto di uova di mantidein un infiammatorioModello di Ed Rate lo ho trovatoNF-κB downregolato, miglioramento della funzione endoteliale e restaurata funzione erettile. Sun et al. [32]Diabetico trattatoEd Ratsconpaeonolo, dimostrando che può migliorareEdinibendo ilPercorso HMGB1/Rage/NF-κBe regolareInfiammazione, disfunzione endoteliale, fibrosi e apoptosi. Questi risultati indicano che ilLa via di segnalazione NF-κB svolge un ruolo cruciale nella patogenesi sia di BPH che di ED.

Quercetin, uno deiCompotti attivi core in QTC, si trova ampiamente in più medicinali tradizionali cinesi. Gli studi lo hanno dimostratoLa quercetina può regolare la via NOX2/ROS/NF-κB nelle cellule epiteliali polmonari, quindiinibizione dello stress ossidativo indotto da LPS e risposte infiammatorie [33]. Considerando studi precedenti sugli effetti diQuercetina in BPH e Ed, lo ipotizziamoLa segnalazione NF-κB svolge un ruolo chiave nel meccanismo terapeutico di QTCper queste condizioni.

(2) Percorsi correlati al diabete (percorsi 2, 13 e 20)

Percorsi di segnalazione multipli identificati nell'analisi sono correlati adiabete, evidenziando ilImportanza dei percorsi correlati al diabete nella patogenesi di BPH e ED. Diabete mellito (DM)è unDisturbo metabolico caratterizzato da iperglicemiae con l'invecchiamento e la durata della malattia prolungata, può portare a unserie di complicazioni.

ED è una delle complicanze più comuni del diabete, con aPrevalenza globale del 65,8% tra i pazienti diabetici, influenzando significativamente il lorobenessere fisico e mentale [34]. La patogenesi diDiabetico edè complesso, coinvolgendoStress ossidativo, aterosclerosi, apoptosi, fibrosi corpus cavernosum e fattori psicologici [35].

A meta-analisiHo trovato quelloI pazienti con BPH con diabete avevano valori di punteggio dei sintomi della prostata internazionale significativamente più elevati e volumi della prostataRispetto a quelli senza diabete, suggerendo questoIl diabete può esacerbare LUTS causati da BPH [36]. Inoltre,Wei et al. [37]Ho trovato quelloAlti livelli di glucosio promuovono la BPH preferendo l'espressione della piruvato deidrogenasi chinasi 4 (PDK4). La stretta relazione traBPH, ED e diabetesuggerisce che lo sviluppo di queste condizioni può essere collegato al diabete stesso e alle sue complicanze associate.

Dhanya et al. [38]Ho trovato quelloLa quercetina può agire su più bersagli correlati al diabete, regolare i percorsi di segnalazione chiave e migliorare i sintomi e le complicanze del diabete di tipo 2. Perciò,QTC e i suoi composti attivi possono esercitare i loro effetti terapeutici su BPH e ED attraverso percorsi correlati al diabete, supportando il concetto di"Una terapia per malattie diverse."

(3) via di segnalazione CA²⁺ (percorso 5)

ILCA²⁺ Percorso di segnalazioneè uncomponente critico della trasduzione del segnale sistemico [39]. I processi dierezione del pene e detumescenzasono anche regolati daCA²⁺ Percorsi di segnalazione. Durantestimolazione sessuale, I neuroni e le cellule endoteliali vascolari nel corpus cavernosum rilasciano ossido nitrico (NO), che si attivaguanilato ciclasi nelle cellule muscolari lisce, conversioneguanosina trifosfato (GTP) in guanosina monofosfato ciclico (CGMP). CGMP si attiva quindiProtein chinasi G (PKG), riducendo i livelli di Ca²⁺ intracellulare, portando arilassamento del muscolo liscio nel corpus cavernosum, aumentatocircolazione sanguigna, Eerezione. Al contrario,La fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) degrada CGMP in GMP inattivo, aumentandoLivelli intracellulari di Ca²⁺, causandocontrazione muscolare lisciae penedetumescenza [40].

Wu et al. [41]ha studiato ilpatofisiologia di BPHe l'ho trovatoLa regolazione intracellulare di Ca²⁺ è coinvolta nella progressione di BPH. Questi risultati indicano che ilIl percorso di segnalazione Ca²⁺ svolge un ruolo vitale sia in BPH che in ED.

Attualmente, nessuno studio lo ha riportatoQTC o i suoi composti attivi esercitano effetti terapeutici modulando la via di segnalazione Ca²⁺, ma questo merita ulteriori indagini.

Ulteriori intuizioni: HIF -1 nell'approccio "One Therapy for Difference Diseases" di QTC

Basato suAnalisi della rete PPI e identificazione del target core, l'abbiamo trovatoFattore inducibile dall'ipossia 1- alpha (hif -1) può svolgere un ruolo cruciale negli effetti terapeutici di QTC su BPH e ED.

Gli studi lo hanno dimostratoL'ipossia può attivare Hif -1, inducendoSecrezione del fattore di crescita nelle cellule stromali della prostata umana, che innescacrescita della prostatae contribuisce aSviluppo BPH [42]. Qtc ha dimostrato di inibire l'espressione -1 nei tessuti della prostata del ratto BPH, quindisopprimere l'iperplasia prostatica, migliorare i cambiamenti istopatologici e prevenire l'ispessimento epiteliale [26].

Anche la segnalazione di ipossia e HIF svolgono un ruolo chiave nella patogenesi ED. Il nostro team di ricerca ha indagatoCORPUS cavernosum trasformazione del fenotipo muscolare liscio nei ratti Ede l'ho trovatoEsponendo le cellule muscolari lisce di Corpus cavernosum all'ipossia per 24 ore hanno aumentato significativamente l'espressione HIF -1 [43].

Tuttavia, è importante notare cheLe analisi di farmacologia di rete forniscono risultati predittivi e complessi, serve solo come ariferimento. UlterioreConvalida sperimentaleè necessario per chiarire i meccanismi precisi con cuiQTC esercita i suoi effetti "One Therapy for Diversi Diseases" su BPH e ED.

Inoltre, questo studio ha utilizzatoTecnologia di docking molecolareper verificare la capacità di vincolo diquercetina, uno dei composti attivi di QTC, con proteine ​​target chiave. I risultati dell'attracco lo hanno mostratoLa quercetina ha mostrato una buona affinità di legame con la maggior parte delle proteine ​​target, ad eccezione di Akt1 e TNF. Tuttavia,Akt1 e TNF possono ancora interagire bene con altri composti attivi. Pertanto, ilMeccanismi farmacologici e potenziale terapeutico della quercetina in BPH e ED mantengono ulteriori indagini e valutazioni.

Conclusione e limiti di studio

In sintesi, questo studio ha impiegatoFarmacologia di rete e tecniche di docking molecolareAprevedere i meccanismi con cui QTC esercita i suoi effetti "One Therapy for Diversi Diseases" su BPH e ED. I risultati evidenzianoLa complessità e la diversità dei meccanismi di QTC, indicando che i suoi effetti terapeutici coinvolgonotarget multipli e percorsi multipli.

Tuttavia, mentre i risultati fornisconointuizioni preziose, lo studio ha certoLimitazioni:

Potenziale pregiudizio nell'analisi dei risultati- L'interpretazione dei risultati della farmacologia di rete può essere influenzata dal ricercatorebackground accademico, portando apossibili pregiudizinell'analisi dei dati.

Informazioni sul database obsolete- Poiché i dati in questo studio provenivanoDatabase online, c'èun rischio di informazioni obsoleteA causa di aggiornamenti di database ritardati.

Pertanto, mentreLa farmacologia di rete e il docking molecolare forniscono previsioni utili, ulterioreAnalisi multidisciplinariEConvalida sperimentalesono necessari per chiarire in modo completo ilMeccanismi alla base degli effetti terapeutici di QTC su BPH e ED.