Meccanismi di neuroplasticità e degenerazione cerebrale: strategie di protezione durante il processo di invecchiamento Parte 2

Durante il processo di necrosi, la funzione mitocondriale cambia, diminuendo la produzione di ATP e, di conseguenza, inibendo la pompa Na+/K+-ATPasi, causando rigonfiamento cellulare dovuto all'aumento degli ioni sodio nel citoplasma cellulare (Lalaoui et al.,2015 ).

I mitocondri sono uno degli organi importanti nelle cellule. La loro funzione principale è fornire l'energia ATP richiesta dalle cellule. Sono anche coinvolti nella regolazione del ciclo di vita cellulare, del metabolismo e della morte cellulare. Inoltre, le ultime ricerche dimostrano che esiste una stretta connessione tra mitocondri e memoria.

Innanzitutto, i mitocondri possono influenzare l’attività metabolica dei neuroni. Un gran numero di neuroni può utilizzare l’energia ATP fornita dai mitocondri per mantenere la normale trasmissione del segnale. Il processo di memoria richiede una grande quantità di sintesi proteica, che richiede una grande quantità di apporto energetico. Se i neuroni sono iperattivi, i mitocondri produrranno più ATP per soddisfare le esigenze di attività, ma se la fornitura di ATP è insufficiente, ciò può influenzare la generazione e il mantenimento della memoria.

In secondo luogo, i cambiamenti nella funzione mitocondriale possono influenzare anche la formazione della memoria. Ad esempio, se la funzione mitocondriale è danneggiata o in declino, il suo apporto energetico rallenta, il che influenzerà la normale attività metabolica dei neuroni, portando alla morte neuronale o ad altre anomalie, che danneggeranno la memoria. Alcuni studi hanno dimostrato che alcuni farmaci o cambiamenti nello stile di vita che mantengono la salute e la funzione mitocondriale possono aumentare l’apporto energetico dei mitocondri cerebrali, potenziare l’attività metabolica dei neuroni e quindi migliorare la memoria.

Infine, i mitocondri sono coinvolti anche nel processo di trasduzione del segnale, anch’esso strettamente correlato al processo di formazione e regolazione della memoria. I mitocondri possono regolare l'attivazione e l'inibizione di alcune vie di segnalazione, che hanno un impatto importante sulla sintesi proteica e sul metabolismo e possono anche influenzare il processo di apprendimento e memoria. Pertanto, il mantenimento della normale funzione dei mitocondri è essenziale per la formazione e il mantenimento della memoria.

In sintesi, i mitocondri sono organi importanti per il mantenimento delle normali attività fisiologiche del corpo umano. La sua normale funzione aiuta a mantenere efficienti le attività metaboliche neuronali, favorendo così la generazione e il mantenimento della memoria. Prestare attenzione al mantenimento di buone abitudini di vita, dieta, esercizio fisico e trattamento farmacologico, che possono migliorare la funzione mitocondriale e aiutare a prevenire e migliorare i problemi di memoria. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre le reazioni ossidative e infiammatorie nel cervello, proteggendo così la salute del cervello. sistema nervoso. Inoltre, Cistanche può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Si verifica anche un aumento del calcio nel citosol che innesca l'attivazione di fosfolipasi e proteasi, aumentando i ROS, che induce la rottura della membrana plasmatica e l'attivazione di più proteasi, provocando lo stravaso del contenuto della cellula (deAlmagro e Vucic, 2015) . La necrosi è sempre stata considerata una morte cellulare involontaria derivante da un insulto fisico-chimico.

Tuttavia recenti prove genetiche e l'avvento dell'inibizione farmacologica del processo hanno rivelato l'esistenza di diversi percorsi di regolazione della necrosi. Ciò ha provocato diverse forme di morte cellulare (de Almagro e Vucic, 2015; Fan et al., 2017).

Una di queste forme, la necroptosi, ad esempio, è la principale forma di morte cellulare programmata ritenuta coinvolta nelle malattie neurologiche, e il suo inibitore, la necrostatina 1, ha dimostrato di avere effetti benefici su malattie degenerative come la malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica ( Ofengeim et al.,2015).

Recentemente Liang et al. (2019) hanno riferito che la necrostatina1 ha svolto un ruolo nel dolore neuropatico e hanno inoltre osservato che questa piccola molecola riduce la neuroinfiammazione e la morte delle cellule necrotiche.

Inoltre, è stato anche dimostrato che la somministrazione endovenosa di necrostatina 1 riduce gli aggregati amiloidi e mitiga la morte cellulare correlata alla patologia del morbo di Alzheimer (Yang et al., 2019). Pertanto, gli inibitori della Nec-1 e della necrosi dimostrano un potenziale terapeutico per le malattie neurodegenerative e il dolore cronico.

Apoptosi

Le cellule apoptotiche hanno caratteristiche morfologiche specifiche come la condensazione della cromatina, la frammentazione del DNA, la perdita di adesione al tessuto adiacente e strutture specializzate come i microvilli (Lalaoui et al., 2015). Durante il processo apoptotico si verifica la formazione di vacuoli citoplasmatici, il che significa che la cellula perde liquido e si divide in piccoli frammenti, chiamati corpi apoptotici (Hollville et al., 2019).

Questi corpi vengono fagocitati dai macrofagi e dalle cellule vicine, senza produrre infiammazione. La rimozione dei corpi apoptotici è mediata dalla fosfatidilserina presente nella membrana plasmatica (Lalaoui et al., 2015).

Durante il processo apoptotico, la fosfatidilserina viene espressa sulla membrana e riconosciuta dai recettori delle cellule fagocitiche. L'apoptosi può essere innescata per via estrinseca attraverso l'attivazione dei recettori della morte, localizzati nella membrana cellulare oppure per via intrinseca (o mitocondriale), causata dallo stress intracellulare (Vringer e Tait, 2019).

Studi su C. elegans hanno suggerito che ced-4 attiva ced-3 e la caspasi-9 che compongono un apparato di morte cellulare, mentre, negli esseri umani, ced-4 ha un omologo, la proteasi apoptotica fattore attivante 1 (Apaf1), che si lega alla caspasi e promuove l'attivazione del processo apoptotico indotto dalla caspasi (Ellis e Horvitz,1986; Suzanne e Steller, 2013).

Apaf-1 è un complesso noto come apoptosoma e la sua formazione richiede la presenza del citocromo c, rilasciato dai mitocondri attraverso la stimolazione apoptotica. Una volta formato l'apoptosoma, la caspasi-9scinde e stimola la scissione di altre caspasi, come la caspasi-7 e la caspasi-3 (Hollville et al., 2019).

Il livello di Apaf-1 è elevato nelle cellule mitotiche, ma diminuisce dopo la differenziazione neuronale, mantenendo la bassa concentrazione nei neuroni giovani post-mitotici. Rapporti recenti hanno dimostrato che il livello di Apaf1 è aumentato in caso di lesioni cerebrali o in presenza di danni al DNA e ipossia (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019).

L'autoregolazione delle caspasi e l'inattivazione delle proteine ​​sono meccanismi cruciali per il mantenimento del citoscheletro cellulare, la riparazione del DNA, i segnali di trasduzione e il controllo del ciclo cellulare (Lalaoui et al., 2015). In questo processo di morte cellulare, l'attivazione del gene ced-9 porta all'espressione di una proteina simile a Bcl-2, un inibitore della morte cellulare, e ha un'importante influenza sullo sviluppo e sul progresso di questo processo (Edlich , 2018).

Alcuni membri di questa famiglia sono inibitori dell'apoptosi (ad esempio Bcl-2, Bcl-xL e Mcl1) mentre altri sono attivatori o promotori della morte cellulare (ad esempio Bax e Bak).

Questi membri sono omologhi, diversi solo nell'estensione del gene per Bcl-2 (Edlich, 2018). L'equilibrio tra le classi pro e antiapoptotiche è determinante nel mantenimento della vitalità di una cellula (Hollville et al., 2019).

I membri delle famiglie Bcl-2 sono presenti nei mitocondri (percorso intrinseco), l'organello che controlla la morte cellulare (Cui e Placzek, 2018). Quando attivati, i proapoptoticoligomeri Bax e Bak si accoppiano alla membrana dei mitocondri (Cui e Placzek, 2018).

La formazione degli oligomeri provoca il rilascio del citocromo c attraverso i pori nello spazio intramembrana (permeabilizzazione della membrana esterna mitocondriale) o l'interazione con altre proteine ​​di membrana (Vringer e Tait, 2019). Insieme ad Apaf-1 e alla pro-caspasi-9, il citocromo c forma l'apoptosoma, che attiva la cascata dell'apoptosi.

Pertanto, l'attivazione di Bax o Bak determina la formazione dell'apoptosoma che innesca la morte cellulare mediante l'azione delle caspasi (Pohl et al., 2018). La caspasi viene inattivata da una famiglia di proteine ​​​​inibitrici dell'apoptosi o inibitori dell'apoptosi (Lalaoui et al., 2015). Queste proteine ​​agiscono inibendo l'attività della caspasi o mediante l'ubiquitinazione, degradando i proteasomi (Hollville et al., 2019).

Durante il rilascio del citocromo c da parte dei mitocondri vengono rilasciate anche altre proteine, chiamate Smac/Diablo e Omi/Htr2, che stimolano l'attivazione delle caspasi interagendo con gli inibitori dell'apoptosi e rendendoli inattivi (Paul et al., 2018). Un altro fattore in grado di indurre l'apoptosi è il fattore di trascrizione p53.

Le chinasi proteiche CHK e ATM, attivate dal danno al DNA, fosforilano e stabilizzano p53 (in determinati punti del ciclo cellulare) (Akhter et al., 2015). L'aumento di p53 attiva il suo fattore trascrizionale che induce l'apoptosi perché è accoppiato con membri della famiglia delle proteine ​​pro-apoptotiche, come Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid e Bmf (noti per indurre indirettamente la permeabilità della membrana mitocondriale stimolando il pro -proteine ​​apoptotiche Bax e Bad) (Akhter et al., 2015; Hollville et al., 2019).

P53 può regolare sia la morte cellulare che il ciclo cellulare, a seconda del livello indotto dal danno al DNA (Hollville et al., 2019). D'altra parte, per controbilanciare questi processi, le cellule hanno percorsi di sopravvivenza, uno dei quali è mediato dall'enzima PI3K, attivato dalla proteina tirosina chinasi o dall'azione su un recettore accoppiato alla proteina G (Zhong, 2016).

La PI3-chinasi fosforilata agisce sul fosfolipide di membrana PIP2 (fosfatidilinositolo 4,5-bifosfato) per formare PIP3 (fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato), che attiva la proteina chinasi AKT (Rai et al ., 2019).

Questa proteina può fosforilare diverse proteine ​​cellulari per la sopravvivenza cellulare, inclusa Bad (famiglia pro-apoptotica Bcl-2). La fosforilazione di Bad da parte di Akt crea un sito di legame per lo chaperone che lascia Bad in una forma inattiva, inibendo l'apoptosi e promuovendo la sopravvivenza cellulare (Rai et al., 2019).

Oltre ad Akt, altre proteine ​​chinasi agiscono su Bad lasciandolo inattivo, come Ras (Zhong, 2016).

Un altro tipo di via che induce la morte neuronale è la via estrinseca, che è nota per avere recettori di morte. Questi recettori hanno TNF e ligandi che inducono l'apoptosi correlati al TNF come ligandi e TNFR-1 e FAS/CD95 come recettori.

Il TNF, il ligando che induce l'apoptosi correlato al TNF o i recettori FAS sono localizzati nella parte citosolica e sono stimolati dai loro leganti. Quando attivati, i recettori formano clustersin trimero, legandosi alla proteina adattatrice, dominio della morte associato a Fas, che si trova nel citoplasma (Yi et al., 2018).

Questa proteina si lega alle caspasi intracellulari come la pro-caspasi-8nel caso del recettore Fas, determinando la formazione di un complesso chiamato complesso di segnalazione che induce la morte (Siegmundet al., 2017).

Questo complesso risulterà nell'autoclavaggio e nell'attivazione delle altre caspasi, che potrebbero avere un effetto dirompente, come interferire nel percorso mitocondriale o continuare l'attivazione delle altre caspasi e causare la morte neuronale (Siegmund et al., 2017).

Eccitotossicità

L'eccitotossicità è mediata dall'esacerbazione degli effetti dei neurotrasmettitori eccitatori, come il glutammato. Questo processo inizia con l'attivazione del recettore ionotropico della membrana AMPA da parte del glutammato, che consente l'ingresso di ioni sodio, portando alla depolarizzazione della membrana (Goncalves Ribeiro et al., 2019).

Il cambiamento in questo potenziale porta all'attivazione delle pompe Na+/K+-ATPasi e Na+/Ca+-ATPasi, che scambiano ioni dalle cellule con il mezzo extracellulare. Inoltre, questa depolarizzazione sposta l’atomo di magnesio in ingresso che blocca il recettore NMDA, consentendo al calcio di entrare nella cellula (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Contemporaneamente, l'attivazione del recettore del glutammato aumenta l'IP3, responsabile dell'apertura dei canali del calcio nel reticolo endoplasmatico, liberando le sue scorte di calcio (Cyprian e Fulton, 2019).

Il calcio entra nella cellula anche dopo la depolarizzazione del canale del calcio voltaggio-dipendente. Pertanto, attraverso vari meccanismi, il glutammato induce un aumento del calcio intracellulare (Goncalves-Ribeiro et al., 2019).

Il calcio, a sua volta, attiva una serie di proteine, come l'ossido nitrico sintetasi, responsabile della formazione di NO, neurotrasmettitore agasico che funge da bandiera cellulare e, in eccesso, può innescare danni cellulari attraverso la produzione di radicali liberi, soprattutto se associato a ossigeno (Thorntonet al., 2017). Il calcio può essere utilizzato come segno di cambiamenti fisiologici o patologici in una cellula perché la sua concentrazione nel citosol è solitamente bassa rispetto a quella trovata nel fluido extracellulare e nel lume del reticolo citoplasmatico.

Tre tipi di canali del calcio possono mediare questa segnalazione: canali del calcio voltaggio-dipendenti, canali di rilascio del calcio attivati ​​da IP3- e rianodinerecettori (Lin et al., 2017).

IP3 stimola il rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico, un processo noto come rilascio di calcio indotto dal calcio. Tuttavia, questo stimolo viene inibito quando la concentrazione di ioni è sufficientemente elevata (Goncalves-Ribeiro et al.,2019).

La frequenza dell'oscillazione del calcio riflette la forza dello stimolo extracellulare e può produrre una risposta cellulare dipendente dalla frequenza. Inoltre, le proteine ​​che legano il calcio, come la calmodulina, sono presenti nel citosol delle cellule cerebrali e della muscolatura liscia.

Quando la calmodulina viene attivata, risponde in modo cooperativo all'aumento della concentrazione di ioni, fungendo anche da subunità regolatoria (Prentice et al., 2015).

Stress ossidativo

Un altro processo che può innescare la morte cellulare è lo stress ossidativo, uno stato in cui la produzione di agenti ossidanti supera le capacità antiossidanti. La difesa antiossidante può essere divisa in enzimatica e non enzimatica.

I principali antiossidanti non enzimatici sono il glutatione, la vitamina E e l'ascorbato; e i principali antiossidanti enzimatici sono superossido dismutasi, catalasi e glutatione perossidasi (Zhao et al., 2016). Lo stress ossidativo genera l’ossidazione dei costituenti cellulari, come lipidi, proteine ​​e DNA, portando alla morte cellulare. Tutti gli organismi viventi possono essere danneggiati dall'ossidazione.

In generale, i tessuti nervosi sono più suscettibili a questo tipo di danno a causa dell'elevato flusso di calcio attraverso i neuroni; della presenza di aminoacidi eccitatori, principalmente glutammato; oltre all'alto tasso di consumo di ossigeno molecolare e alla carenza di difese antiossidanti rispetto ad altri tessuti (Nakamura et al., 2019).

I radicali liberi sono specie che hanno elettroni spaiati e quindi reagiscono facilmente con altre molecole. Sono considerati la principale causa dei processi di invecchiamento generalizzato e del declino delle funzioni organiche (Nakamura et al., 2019), e sono responsabili dell’invecchiamento sia fisico che mentale. Nel cervello agiscono in modo più intenso e precoce, causando problemi che vanno dalla lieve perdita di memoria alle malattie neurodegenerative (Wu et al., 2019).

Disfunzione dei mitocondri

Il declino cognitivo è anche associato a cambiamenti nel metabolismo energetico del cervello. Le prove dimostrano che la disfunzione mitocondriale è presente nelle malattie neurodegenerative poiché provoca una diminuzione della produzione di ATP, con circa il 90% della produzione di ATP che avviene nei mitocondri. Inoltre, la disfunzione mitocondriale provoca il malfunzionamento degli enzimi nella catena di trasporto degli elettroni, un aumento della generazione di ROS e una riduzione del DNA mitocondriale (mtDNA) (Wu et al., 2019).

Oltre al metabolismo energetico, i mitocondri svolgono anche un ruolo chiave nella regolazione delle vie apoptotiche, come affermato sopra, mantenendo il potenziale redox e l’omeostasi del calcio intracellulare. Difetti nella dinamica mitocondriale e nel controllo della qualità mitocondriale, così come nel trasporto mitocondriale e nella distribuzione nei compartimenti sinaptici, sono stati implicati nell’invecchiamento cerebrale (Raefsky e Mattson, 2017).

Il trasporto dei mitocondri è essenziale per la sopravvivenza dei neuroni data la necessità di una loro corretta distribuzione nelle regioni dove c'è maggiore bisogno di ATP e calcio, come la sinapsi (Ashrafi et al., 2020).

Nella membrana mitocondriale interna sono presenti quattro complessi enzimatici, chiamati I, II, III e IV, che sono coinvolti nel trasporto degli elettroni e nella fosforilazione ossidativa (Ashrafi et al., 2020). Inoltre, i mitocondri sono organizzati in una rete dinamica attraverso cicli continui di fusione e fissione, essenziali per l'omeostasi mitocondriale e l'adattamento ai bisogni cellulari (Islam, 2017).

La fissione consente la formazione di nuovi mitocondri che si reintegraranno nella rete mitocondriale dopo la fusione, ma anche l'eliminazione dei loro organelli funzionali mediante processi mitofagici, consentendo così il controllo della qualità (Islam, 2017).

I cambiamenti nella dinamica mitocondriale della fissione e della fusione anormale interferiscono direttamente con la funzione mitocondriale, promuovendo una maggiore produzione di specie reattive dell'ossigeno e una diminuzione degli enzimi antiossidanti, come la superossido dismutasi 2 (Bhatti et al., 2017; Islam, 2017).

Studi condotti utilizzando modelli animali hanno mostrato una diminuzione di circa il 25% del contenuto di mtDNA tra i 6 e i 26 mesi di età (Picca et al., 2013). Tuttavia, in questo studio diPicca et al. (2013), è stato osservato un aumento del livello del fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM), codificato dal nucleo e traslocato nei mitocondri, dove regola la trascrizione e la replicazione del mtDNA.

Sebbene il TFAM aumentasse negli animali più anziani, forse come risposta compensatoria, è stata osservata una diminuzione dell'associazione tra TFAM e mtDNA, a sostegno dell'associazione tra disfunzione mitocondriale e invecchiamento.

Come già accennato, la quantità di ATP prodotta interferisce direttamente con la plasticità sinaptica poiché la formazione e la trasmissione delle sinapsi richiedono un'elevata richiesta energetica generata dai mitocondri presenti nei terminali assonali e nei dendriti neuronali dei terminali pre e post-sinaptici.

Nei terminali presinaptici, l'ATP prodotto viene utilizzato per guidare il trasporto, il rilascio e l'endocitosi della vescicola sinaptica e per regolare i flussi ionici. Nei terminali postsinaptici sono essenziali per la preservazione della trasmissione sinaptica (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020).

È noto che il Ca2+ è coinvolto nell'attivazione di molti processi metabolici e nella regolazione delle funzioni muscolari e nervose (Ashrafi et al., 2020). Inoltre, il gradiente elettrochimico che si forma tra i compartimenti intra ed extracellulari consente la trasduzione dei segnali biochimici all'interno delle cellule (Ashrafi et al., 2020).

I mitocondri hanno il ruolo di tamponare gli ioni Ca2+, mantenendo la polarità neuronale nei neuroni presinaptici dopo il rilascio delle sinapsi e in 1 neurone postsinaptico dopo essere stati depolarizzati dall'attività del glutammato, prevenendo la morte neuronale dovuta all'eccesso di Ca intracellulare2+ e favorendo gli adattamenti strutturali delle spine dendritiche (Raefskyand Mattson, 2017).

Tuttavia, in alcune situazioni si verifica un aumento esagerato della concentrazione intracellulare di questo ione e l'esposizione prolungata delle cellule ad alte concentrazioni di Ca2+ può causare danni attivando diversi percorsi che indicano la morte cellulare (Ashrafi et al., 2020). Nei neuroni, la bioenergetica mitocondriale e lo stress ossidativo, insieme al trasporto mitocondriale del Ca2+, formano una rete strettamente connessa (Raefsky e Mattson, 2017).

Una generazione insufficiente di ATP nella cellula può compromettere l'attività della pompa del Ca2+ nella membrana plasmatica e nel reticolo endoplasmatico con sovraccarico di Ca2+. A sua volta, lo stress ossidativo può limitare la capacità dei mitocondri di generare ATP.

Inoltre, l'assorbimento di Ca2+ da parte della cellula e il suo trasporto nei mitocondri possono sovraccaricare il circuito protonico mitocondriale, il che può portare alla transizione della permeabilità mitocondriale e alla morte neuronale indotta dalla crisi energetica (Raefsky e Mattson, 2017).

Vale la pena ricordare che la biogenesi mitocondriale è un processo complesso che coinvolge il genoma nucleare e mitocondriale, determinando un aumento della massa mitocondriale in risposta all'aumento del fabbisogno energetico.

Il coattivatore del PPAR di tipo 1 (PGC1) svolge un ruolo centrale nella regolazione della biogenesi mitocondriale e nella risposta allo stress ossidativo (Grimm ed Eckert, 2017). Nel nucleo interagisce con i fattori di trascrizione respiratoria nucleare di tipo 1 e 2, inducendo l'espressione dei geni mitocondriali codificati dal nucleo.

Nei mitocondri coattivi, trascrizione dopo l'interazione con TFAM. L'attività PGC1 è regolata da sensori metabolici come la chinasi attivata dall'adenosina monofosfato e le sirtuine (SIRT) (Grimmand Eckert, 2017).

Le sirtuine sono deacetilasi istoniche con un ruolo cruciale nella regolazione dei percorsi cellulari coinvolti nella longevità. La regolazione dell'attività SIRT da parte della nicotinamide e del dinucleotide ossidatoadenina (NAD+) evidenzia il suo ruolo nell'omeostasi metabolica, in particolare SIRT1 e SIRT3 (Egea et al., 2015).

SIRT1 con localizzazione citosolica e nucleare, è espresso nel cervello, in particolare nelle regioni colpite da cambiamenti neurodegenerativi legati all'invecchiamento come la corteccia prefrontale, l'ippocampo e i gangli della base, quindi la diminuzione dell'attività SIRT1, documentata nel cervello degli animali, è stata collegata ai cambiamenti nella plasticità neuronale e nel declino cognitivo (Egea et al., 2015).

SIRT3, con posizione mitocondriale, regola il metabolismo energetico e la funzione mitocondriale, deacetilando gli enzimi dalle vie metaboliche come il ciclo dell'acido tricarbossilico, la fosforilazione ossidativa e l'ossidazione (Ansari et al., 2017).

Deacetilando e attivando l'enzima antiossidante superossido dismutasi, SIRT3 svolge un'azione protettiva in condizioni di stress ossidativo (Ansari et al., 2017). Pertanto, l'aumentata espressione di SIRT3 protegge le cellule neuronali dal danno ossidativo indotto dall'attivazione della microglia e dell'apoptosi dipendente dai mitocondri (Jiang et al., 2017).

La valutazione neuropatologica del cervello dei pazienti affetti da Alzheimer ha mostrato una diminuzione significativa dell'espressione e del contenuto di SIRT3 nella corteccia cerebrale, che era correlata a una diminuzione dell'espressione dei geni mitocondriali, una diminuzione del consumo di ossigeno e un aumento della formazione di ROS (Lee et al., 2018 ).

Tutti questi cambiamenti prodotti dalla disfunzione mitocondriale generano un ambiente di stress ossidativo e neuroinfiammazione durante l'invecchiamento, alterando il fenotipo neurotrofico degli astrociti in uno scenario in cui vi è un'interruzione del supporto metabolico fornito dagli astrociti ai neuroni che è essenziale per la funzione cognitiva 8 (Tsai et al., 2016). .

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