Meccanismi di neuroplasticità e degenerazione cerebrale: strategie di protezione durante il processo di invecchiamento Parte 3

Disfunzione autofagica

L'autofagia può generalmente essere definita come un processo catabolico di degradazione e riciclaggio, responsabile della rimozione e della digestione di contenuti cellulari, organelli e proteine ​​malformati o danneggiati (Wang et al., 2019).

Non esiste un legame diretto tra le cellule digestive e la memoria, ma la nostra dieta e la nostra salute fisica possono avere un impatto sulla salute e sulla memoria del nostro cervello.

Se il nostro corpo è in cattive condizioni di salute, come indigestione o malattie digestive come la gastrite, ciò può influenzare l’assorbimento dei nutrienti da parte del nostro corpo, comprese vitamine e minerali benefici per la salute del cervello. Ciò può influire sulla salute del nostro cervello, portando alla perdita di memoria o ad altri problemi cognitivi.

Pertanto, è molto importante proteggere la nostra salute fisica e quella digestiva, adottare una dieta nutriente e prestare attenzione alla salute fisica. Prevenire o controllare i problemi di salute fisica attraverso buone abitudini alimentari, esercizio quotidiano ed esami fisici regolari può favorire la salute del cervello e migliorare la memoria.

In generale, esiste una certa connessione tra salute fisica e memoria, quindi dovremmo prestare attenzione alla salute fisica e ad abitudini alimentari ragionevoli, in modo che il nostro corpo possa ricevere abbastanza nutrimento e salute, promuovendo così la salute del cervello e migliorando la nostra memoria. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare il livello di acetilcolina e i fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia adeguati, migliorando così la vitalità e la resistenza cerebrale.

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Questo meccanismo dipende dal meccanismo lisosomiale e ha un alto livello di conservazione tra gli eucarioti, il che è facilmente spiegabile poiché la sua funzione è essenziale per proteggere e adattare l'organismo in una situazione di stress fino a quando la cellula non può ritornare al suo stato di omeostasi.

Inoltre, l’autofagia basale è estremamente necessaria come percorso di pulizia in condizioni normali di apporto di nutrienti e non solo in condizioni patologiche. Soprattutto, per proteggere le cellule dagli effetti tossici delle proteine ​​disfunzionali che non possono essere rimosse attraverso la divisione cellulare (Wang et al., 2019).

L'autofagia è anche la via più utilizzata per la degradazione degli organelli intracellulari danneggiati e delle proteine ​​aggregate o malformate (Wang et al., 2019).

Poiché la presenza di aggregati proteici è una caratteristica comune ed è presente nella maggior parte delle malattie neurodegenerative, tra cui l'Alzheimer (placche beta-amiloide e Tau), il Parkinson (alfa-sinucleina) e l'Huntington (huntingtina) (Frake et al., 2015), è prevista l'autofagia svolgere un ruolo cruciale nella rimozione di questi aggregati tossici, diminuendo gli effetti nocivi e proteggendo la cellula (Wang et al., 2019).

Inoltre, l’autofagia può proteggere dalle malattie infettive e promuovere l’immunità, essendo la principale forma di immunità innata contro gli invasori esogeni (Rubinsztein et al., 2015). Sia nelle malattie infettive che nell'infiammazione osservata nei disturbi neurodegenerativi, è stato riscontrato che la stimolazione dell'autofagia ha avuto effetti protettivi negli studi preclinici (Rubinsztein et al., 2015).

Esistono studi con diversi modelli animali che dimostrano che quando si modula l'autofagia attraverso la via dipendente da mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi) si verifica un aumento della clearance delle proteine ​​tossiche (Menzies et al., 2017).

Inoltre, l'inibizione dell'autofagia è stata in grado di aumentare la tossicità di queste proteine ​​e portare ad un notevole aumento degli aggregati (Frake et al., 2015). Questa modulazione è stata effettuata in studi con il farmaco rapamicina e rappresenta una strategia promettente nelle malattie con accumulo di proteine ​​(Frake et al., 2015; Menzies et al., 2017).

Esistono tre diversi meccanismi attraverso i quali l'autofagia può elaborare le strutture cellulari: macroautofagia, microautofagia e autofagia mediata da chaperone (Frake et al., 2015).

La macroautofagia è un percorso conservato nei mammiferi e il processo più ricorrente negli eventi autofagici. Consiste nel trasporto dei substrati ai lisosomi attraverso la formazione di vescicole create da una membrana isolata, formando una struttura a doppia membrana chiamata autofagosoma, che funge da struttura "isolante" di proteine ​​e organelli.

Affinché avvenga la degradazione di questi substrati, l'autofagosoma subisce una fusione con il lisosoma, formando così un autolisosoma, in cui successivamente questo materiale si decomporrà e verrà riciclato dalle idrolasi lisosomiali (Menzieset al., 2017).

La formazione dell'autofagosoma è altamente regolata dall'assemblaggio ordinato di una famiglia di proteine ​​chiamate ATG (correlate ad AuTophaGy) (Menzies et al., 2017), con il complesso Beclin1/Vps34 che è il nucleo essenziale per la formazione dell'autofagosoma e può sia stimolare che sopprimono l'inizio del processo autofagico, partecipando a fasi indifferenti, tra cui la biosintesi e la maturazione dell'autofagosoma (Pickford et al., 2008).

Nella microautofagia, a differenza della macroautofagia, non si verifica la formazione della struttura intermedia dell'autofagosoma, consistente in un processo di invaginazione o protrusione diretta della membrana lisosomiale (Cuervo e Wong, 2014), per cui i substrati vengono degradati dai lisosomalenzimi, che possono essere sia selettivi che non -selettivo.

Questo processo e i suoi meccanismi nelle patologie sono ancora poco compresi, in parte a causa della difficoltà di analisi. L'autofagia mediata da chaperone, d'altra parte, consiste in un percorso altamente specifico (Cuervo e Wong, 2014).

I substrati da degradare attraverso questa via sono contrassegnati dal motivo contenente il pentapeptide KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln), riconosciuto da un complesso formato con la proteina da shock termico citosolico (HSPA8/HSC70), che trasporta il substrato alla membrana del lisosoma dove si dispiega e si lega ai monomeri del recettore LAMP2A (proteina associata alla membrana del lisosoma) (Cuervo e Wong, 2014).

Beclin1 (noto anche come Atg6) è una proteina autofagica che fa parte del complesso chinasi PI3K e svolge un ruolo essenziale nella formazione degli autofagosomi.

Una riduzione di questa proteina è stata osservata nel cervello di pazienti affetti da malattia di Alzheimer (Furuya et al., 2005). Pickford et al. (2008) hanno mostrato il ruolo essenziale di Beclin1 nell'autofagia poiché l'eliminazione del gene Beclin1 nei topi PDAPP ha compromesso drasticamente il processo.

Si è verificato un aumento dell'accumulo di beta-amiloide intraneuronale, una diminuzione dell'autofagia neuronale, della neurodegenerazione, della rottura lisosomiale e delle alterazioni della microglia, indicando un danno neuronale. Nello stesso studio è stato anche scoperto che la sovraespressione di Beclin1 riduceva i livelli di amiloide sia intracellulare che extracellulare.

Secondo Menzies et al. (2017), sebbene vi siano prove crescenti dell'importanza fisiologica dell'autofagia nella normale fisiologia neuronale, la manifestazione patologica clinica della maggior parte delle malattie neurodegenerative è ritardata, quindi è possibile che piccoli cambiamenti nel meccanismo autofagico e il conseguente riciclaggio degli aggregati abbiano effetti cumulativi che si manifesteranno solo successivamente nella vita.

Inoltre, l'autofagia consiste in un processo estremamente dinamico e altamente regolato, che rende l'identificazione di eventi complessi nelle fasi iniziali con minori ripercussioni biologiche.

Tenendo conto di tutti questi studi, i risultati attuali suggeriscono che la diminuzione degli eventi autofagici o la loro compromissione possono contribuire alla patologia di Alzheimer.

È essenziale che l'intero percorso autofagico, dallo stadio di induzione ai successivi stadi di maturazione e purificazione, sia altamente regolato. Si suggerisce che la patologia caratterizzata dall'accumulo di beta-amiloide avvenga in parte attraverso un'autofagia compromessa, un percorso essenziale per la degradazione degli aggregati proteici citotossici (Menzies et al., 2017).

Sulla base dei dati rinvenuti in questi studi si è cercato di comprendere la relazione tra il processo di autofagia e i meccanismi attraverso i quali questo fenomeno avviene nell'ambito della neuroprotezione contro le malattie neurodegenerative. L’autofagia può essere un bersaglio terapeutico rilevante per questi disturbi.

Senescenza cellulare, neurodegenerazione e neuroprotezione

La senescenza cellulare è un meccanismo di invecchiamento fondamentale e sfaccettato, definito dall’arresto irreversibile del ciclo cellulare determinato da diversi meccanismi, come l’accorciamento dei telomeri, l’attivazione di oncogeni, lo stress ossidativo e la fusione cellula-cellula (Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).

In questa situazione, le cellule producono SASP che includono agenti proinfiammatori come citochine e chemochine, fattori di crescita e proteasi. Il rilascio di questi fattori porta alla formazione di nuclei irregolari e mitocondri pleomorfi, una riduzione del reticolo endoplasmatico e una distorsione dell'apparato di Golgi che porta alla disfunzione dell'apparato di Golgi. molti tipi di cellule (Wang et al., 2019).

La secrezione di SASP produce potenti effetti nelle cellule vicine modificando il tessuto locale. Il principale effetto benefico riportato delle SASP (chemochine e citochine) secrete dalle cellule senescenti è la capacità di reclutare killer naturali per l'eliminazione delle cellule tumorali.

Allo stesso tempo, i principali effetti dannosi promossi dai SASP sono l’interruzione della struttura e della funzione dei tessuti normali, l’induzione della transizione tra cellule epiteliali normali e cellule precancerose e la stimolazione delle cellule tumorali premaligne ma non aggressive a muoversi ed entrare all’interno. la membrana basale (Chinta et al., 2015). Alcuni fattori di stress sono classicamente legati alla senescenza cellulare.

Sebbene non del tutto compresi, questi fattori di stress innescano tutti i meccanismi sopra descritti e creano un ambiente neuroinfiammatorio adatto per i tumori e la neurodegenerazione. La fosforilazione della proteina tau, ad esempio, è stata collegata al rilascio di SASP e alla promozione della tossicità nelle cellule del sistema nervoso centrale (Mendelsohn e Larrick, 2018).

Le placche amiloidi, marcatori aneuropatologici della malattia di Alzheimer, sono anche correlate alla senescenza cellulare nel cervello, causando il rilascio di SASP da parte delle cellule progenitrici degli oligodendrociti e la creazione di un ambiente distruttivo (Zhang et al., 2019). In accordo con ciò, alcuni agenti ambientali come i pesticidi (paraquat) possono anche indurre la senescenza cellulare e innescare la sinucleinfosforilazione, aumentando la probabilità di malattia di Parkinson (Chinta et al., 2018).

Con tutte queste informazioni, è naturale pensare allo sviluppo di farmaci senolitici e strategie per prevenire o curare la senescenza cellulare e diminuire la crescente incidenza delle malattie neurodegenerative devastanti correlate. Sono quindi in corso numerosi studi fondamentali per comprendere meglio i meccanismi della senescenza cellulare e far avanzare i trattamenti senolitici. .

Il perossido di idrogeno (H2O2) è un esempio di fattore di stress che induce il rilascio di ROS e innesca la senescenza cellulare mediante induzione di stress ossidativo. A seconda della concentrazione del fattore di stress, le cellule possono presentare danni significativi che portano alla necrosi, o danni cumulativi che portano all’inizio di meccanismi apoptotici o alla senescenza cellulare e allo sviluppo di malattie (deMagalhaes e Passos, 2018).

Anche la presenza di poche cellule senescenti può portare a disfunzioni cellulari e organiche, a un deterioramento del rinnovamento dei tessuti e allo sviluppo di un fenotipo di invecchiamento (de Magalhaes e Passos, 2018). Tuttavia, in alcune specie (topi spinosi e conigli, ad esempio), vi sono sono meccanismi di protezione cellulare legati alla rigenerazione che non si riscontrano in altre specie (come altri topi e ratti).

In queste specie si verifica un aumento del limite di resistenza dei mitocondri in risposta allo stress da H2O2 che aumenta la capacità rigenerativa (Saxena et al.,2019). Questo meccanismo potrebbe avere implicazioni per la guarigione e il superamento della senescenza cellulare e per meccanismi simili che potrebbero essere esplorati per aumentare la neuroprotezione.

Vi sono prove crescenti dell’esistenza di prodotti protettivi considerati potenziali agenti senolitici. Questi includono le note sostanze quercetina, piperlongumina e curcumina che sono già comunemente considerate come antiossidanti e neuroprotettivi e ora vengono considerate come analitici naturali in grado di prolungare la durata della salute (Liang et al., 2019).

Molti studi hanno affrontato la senescenza cellulare in vitro causata da fattori di stress e dagli effetti dei senolitici, ma le prove in vivo provengono solo da studi su animali con una correlazione traslazionale limitata agli esseri umani, principalmente a causa delle differenze tra la biologia dei roditori e quella umana (Kirkland e Tchkonia, 2017).

Gli effetti a lungo termine di questi prodotti, quindi, devono ancora essere studiati, poiché non tutte le cellule senescenti sono dannose e devono essere eliminate (la guarigione delle ferite, ad esempio, comporta l'attivazione delle cellule senescenti).

Le strategie che eliminano gli induttori delle cellule senescenti in modo equilibrato potrebbero essere la chiave per un invecchiamento sano e per il fenomeno dei "super agers" (persone di età superiore a 85 anni, senza disfunzioni cognitive, cancro o malattie cardiopolmonari), al di là del patrimonio genetico generale che supporta l'ipotesi di spiegare l’estensione della durata della salute in questa popolazione (Halaschek-Wiener et al., 2018).

Strategie per mantenere la resistenza o la resilienza dei neuroni e degli astrociti

Attualmente sono in fase di sviluppo diverse strategie farmacologiche e non farmacologiche per aumentare la neuroplasticità e promuovere la neuroprotezione o addirittura la neurogenesi. Negli ultimi cinque anni il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato che particolari stili di vita sono neuroprotettivi e la loro adozione può modificare il corso del processo di invecchiamento.

È stato dimostrato che il trattamento cronico con microdoselitio carbonato (Li2CO3) può ridurre la perdita neuronale nell'ippocampo e aumentare la densità neuronale nella corteccia prefrontale dei topi transgenici per la malattia di Alzheimer, nonché aumentare la densità del BDNF nella stessa area (Nunes et al. , 2015). Inoltre, nel tessuto ippocampale organotipico di topi proni 8 con accelerazione della senescenza (SAMP-8) è stata osservata una riduzione significativa dell'attivazione del fattore nucleare kappa B e del rilascio di citochine proinfiammatorie dopo il trattamento con microdose di Li2CO3, insieme ad un aumento della densità dell'anti- citochina infiammatoria IL-10.

Come prova di principio, sono stati condotti molti brevi studi clinici, suggerendo gli effetti benefici della microdose di litio in pazienti con deterioramento cognitivo lieve (MCI) o con diagnosi di morbo di Alzheimer (Rybakowski, 2018). In uno studio con 61 anziani affetti da MCI, ad esempio, il trattamento con basse concentrazioni di Li2CO3 per 24 mesi consecutivi ha promosso prestazioni migliori nei compiti di memoria e attenzione, rispetto agli individui della stessa età trattati con placebo (Forlenza et al., 2019).

Inoltre, considerando che la malattia di Alzheimer può essere una fonte precoce di morbilità per gli individui con sindrome di Down, una recente ipotesi medica indica una reale possibilità dei benefici delle microdosi di litio per prevenire la demenza precoce in questa popolazione (Priebe e Kanzawa, 2020). soppressione della neuroinfiammazione e dello stress ossidativo, studi con esseri umani e roditori mostrano che i polifenoli possono essere utilizzati per evitare l'infiammazione e l'apoptosi cellulare (Spagnuolo et al., 2016).

Un esempio è il melograno, un frutto con alti livelli di polifenoli nella polpa e nella buccia (Yang et al., 2016). Il nostro gruppo ha dimostrato che i topi sottoposti ad un modello neurodegenerativo con l'infusione del peptide beta-amiloide (1–42) e poi trattati con estratto di buccia di melograno presentavano aumenti dei livelli di BDNF nell'ippocampo e una riduzione della densità della placca senile, che ha contribuito a migliorare la memoria spaziale (Morzelleet al., 2016). Si ritiene che l'effetto neuroprotettivo del melograno sia correlato alla produzione del metabolita neurolitina, poiché è già stato dimostrato che questo composto può inibire la formazione di placche senili e prevenire la neurotossicità (Yuan et al., 2016).

Un altro potente polifenolo che ha un'azione neuroprotettiva segnalata è il resveratrolo. In uno studio controllato con 60 persone (60-79 anni), il trattamento con questo composto ha promosso la conservazione della memoria verbale e miglioramenti nella memoria legati al riconoscimento di schemi (Huhn et al., 2018). Come discusso in precedenza, un aumento del livello di BDNF è un segno di neuroprotezione, poiché l'attivazione dei recettori della tropomiosina recettore chinasi B porta all'attivazione della via antiapoptotica neuroprotettiva PI3K/Akt (Kowianski et al., 2018).

L’esercizio fisico è una strategia ben nota che aumenta il BDNF e altri ormoni come l’irisina, portando a miglioramenti significativi nella funzione cognitiva, sia negli animali che nell’uomo (de Meireles et al., 2019; Chen e Gan, 2019). Un'attività fisica moderata per 11 settimane, ad esempio, ha migliorato la capacità cognitiva dei ratti meno reattivi ai compiti di memoria (in un apparato di evitamento attivo) (Albuquerqueet al., 2016).

Oltre a migliorare le capacità cognitive, un’attività fisica moderata ha promosso la neurogenesi, ha prevenuto la morte neuronale e ha indotto la differenziazione neuronale, a differenza di un’attività fisica intensa che non ha prodotto effetti simili (Soet al., 2017).

Un altro vantaggio dell'attività fisica moderata è il rilascio di irisina, un ormone rilasciato nel flusso sanguigno attraverso l'attivazione del gene Fndc5 da parte del co-attivatore della trascrizione del gene PGC-1 (Ruth, 2012).

L'irisina ha anche promosso il miglioramento della funzione sinaptica e prevenuto il declino cognitivo nei topi transgenici simili alla malattia di Alzheimer (Lourenco et al., 2019). Effetti simili sono stati osservati anche negli animali con ictus ischemico e maggiore attivazione delle vie di segnalazione PI3K/Akt e ERK 1/2 dopo la somministrazione di irisina (Li etal., 2017).

Sia l'attività fisica che l'arricchimento ambientale sono stati visti come mezzi per migliorare la memoria e l'apprendimento, nonché per aumentare la neurogenesi dell'ippocampo (Sakalem et al., 2017), portando alla costruzione di una riserva cognitiva.

In uno studio recentemente pubblicato dal nostro gruppo, abbiamo dimostrato che un ambiente arricchito promuove la ritenzione della memoria in un modello di topi transgenici della malattia di Alzheimer (Balthazaret al., 2018). Inoltre, è già stato dimostrato che il miglioramento ambientale può favorire una riduzione della citochina proinfiammatoria IL-1 e un aumento degli astrociti (Goncalves et al., 2018).

Negli esseri umani, sembra che l’esercizio fisico abbia benefici se intrapreso per un lungo periodo. Gli esercizi per 12 o 16 settimane, ad esempio, non hanno modificato in modo significativo i parametri relativi ai miglioramenti cognitivi come l’aumento del flusso sanguigno cerebrale o i fattori di crescita (come BDNF) (van der Kleij et al., 2018; Marston et al., 2019).

Tuttavia, è stato dimostrato che gli individui che hanno una maggiore attività per un periodo più lungo (1 anno) hanno un volume dell'ippocampo più elevato (Clemenson et al., 2015). Questi dati dimostrano che i miglioramenti nelle prestazioni cognitive e nella neurogenesi possono essere correlati a una vita più attiva e stimolante.

Questi studi mostrano chiaramente che lo stile di vita, e non solo i trattamenti farmacologici, è importante nella promozione della neuroprotezione e della neurogenesi. Pertanto, gli studi che analizzano strategie sia farmacologiche che non farmacologiche sono estremamente importanti per la produzione di risultati affidabili.

Conclusione

Durante il processo di invecchiamento, la neuroplasticità e la memoria sono soggette a condizioni ambientali che influenzano i profili genetici degli individui e possono portare allo sviluppo di una riserva cognitiva e ad una migliore salute generale negli anziani.

La neurodegenerazione può essere modulata da alterazioni della senescenza cellulare, che possono ridurre le popolazioni di cellule neuronali e gliali, portando alla disfunzione del sistema nervoso centrale.

Tuttavia, uno stile di vita sano può aiutare a mantenere i meccanismi neuroprotettivi che agiscono contro i processi di morte cellulare coinvolti nelle malattie neurodegenerative.

Sono necessari ulteriori studi, in particolare studi in vivo e studi focalizzati sulle cellule umane, per chiarire il ruolo delle cellule nella neuroprotezione durante l'invecchiamento, per facilitare lo sviluppo di farmaci senolitici, nonché per fornire ulteriori prove scientifiche sul ruolo dell'esercizio fisico, di una migliore alimentazione e di arricchimento ambientale nel miglioramento della qualità della vita e nell’aumento della durata della salute.

Contributi degli autori: MT, AARP, GSA, HNM, JM e TAV hanno scritto il testo. HSB e TAV hanno rivisto il testo. Tutti gli autori hanno approvato la versione finale. Conflitti di interessi: gli autori dichiarano l'assenza di conflitti di interessi.

Sostegno finanziario: MT ha ricevuto una borsa di studio dalla Sao Paulo Research Foundation (2017/21655-6). HSB era un ricercatore del Consiglio nazionale brasiliano per lo sviluppo scientifico e tecnologico (425838/2016-1,307252/2017-5). Questo lavoro è stato finanziato in parte dal Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – FinanceCode 001 e FAPESP (2016/07115-6).

Contratto di licenza sul copyright: il contratto di licenza sul copyright è stato firmato da tutti gli autori prima della pubblicazione.

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Revisore peer aperto: Gabriele Siciliano, Università di Pisa, Italia. File aggiuntivo: Rapporto di revisione peer aperto 1.

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