Esosomi derivati ​​da cellule mesenchimali/cellule stromali Parte 2

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4.2.Regolazione delle cellule T

Gli esosomi MSC modulano anche le funzioni o le attività dei linfociti T (Tabella 3). È stato riportato che gli esosomi BM-MSC convertono Th1 in Th2 e riducono la differenziazione di Th17 nei PBMC [97]. Ancora più importante, gli esosomi BM-MSC hanno aumentato il livello di Treg nei PBMC. Questi effetti potrebbero essere mediati dalla soppressione di citochine pro-infiammatorie come TNF- e IL-1 e da un aumento della citochina antinfiammatoria TGF- [9]. Un altro rapporto ha anche rivelato che gli esosomi BM-MSC modulano le reazioni immunitarie nei PBMC di pazienti asmatici [98]. La capacità di proliferazione e immunosoppressione delle Treg è stata promossa dai BM-MSC-esosomi attraverso la sovraregolazione di IL-10 e TGF- 1 nei PBMC. Le treg sono state anche indotte da esosomi derivati ​​da UC-MSC stimolati con TGF-/IFN- -【99】.benefici del cynomoriumIl meccanismo proposto di questa regolazione Treg è una cellula presentante l'antigene (APC), ma non un percorso dipendente dalle cellule T CD4 più [97]. Un precedente rapporto ha dimostrato che la differenziazione delle Treg è mediata da APC attivate, che è indotta da ESC-MSC-esosomi in modo dipendente dalla risposta primaria di differenziazione mieloide 88 (MYD88) [100]. È stato anche riportato che gli ASC-esosomi di topo inducono l'aumento della popolazione di Treg nelle cellule mononucleate spleniche di topi con diabete mellito autoimmune di tipo 1 indotto da streptozotocina [100]. L'upregulation di Tregs è stata segnalata anche nel modello sperimentale di encefalomielite autoimmune del topo con sclerosi multipla (SM) da BM-MSC-esosomi umani [101] e un modello di danno epatico del topo indotto da concanavalina A(Con A) dal topo BM-MSC- esosomi [102]. È stata anche segnalata una downregulation della proliferazione dei linfociti T e B attivati ​​​​da parte degli esosomi BM-MSC [103]. Da segnalare gli studi di Del Fattore et al. e Di Trapani et al. hanno dimostrato che gli EV di BM-MSC sopprimono la proliferazione delle cellule T indirettamente per induzione della differenziazione delle Treg, a differenza delle MSC, che sopprimono direttamente la proliferazione delle cellule T [103,104]. Inoltre, gli UC-MSC-EV purificati mediante cromatografia ad esclusione dimensionale hanno mostrato solo un effetto inibitorio sulla proliferazione delle cellule T e non hanno indotto la risposta delle citochine e la polarizzazione dei monociti [105]. Sono necessari ulteriori studi per chiarire il meccanismo molecolare di questi regolamenti da parte degli esosomi MSC.

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4.3. Infiammazione della pelle

È stato riportato che gli esosomi BM-MSC umani riducono il fotoinvecchiamento e l'infiammazione nei topi, il che potrebbe essere utile per prevenire e curare l'invecchiamento cutaneo [107]. È stato riportato che gli esosomi ASC umani migliorano la neovascolarizzazione e la sopravvivenza del lembo cutaneo in una lesione IR di ratto del modello di trapianto del lembo riducendo l'infiammazione e l'apoptosi [108]. In questo contesto sperimentale, gli ASC-esosomi derivati ​​da ASC precondizionati H, O2- hanno avuto risultati migliori rispetto a quelli di ASC non condizionati. La regolazione dell'infiammazione è importante anche per il trattamento della dermatite atopica (AD), una malattia infiammatoria della pelle rappresentativa. È stato dimostrato che gli esosomi ASC umani possono migliorare l'AD in due distinti modelli murini riducendo i sintomi patologici e l'espressione di più citochine come IL-4, IL-5, IL{10}}, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy e linfopoietina stromale timica (TSLP)[20,109]. Le citochine Th2, come IL-4, IL-5, I-13 e IL-31, prodotte principalmente dalle cellule Th2 attivate, sono fattori determinanti nello sviluppo di allergie infiammazione della pelle [158,159].giacinto del desertoIn particolare, le citochine Th2 tra cui IL-4, IL-13 e I-31 sono bersagli terapeutici per l'AD[160]. Inoltre, gli ASC-esosomi hanno anche ridotto l'infiltrazione di cellule epidermiche dendritiche infiammatorie (IDEC, CD86 plus e CD206 plus), che hanno portato al rilascio di citochine pro-infiammatorie nella pelle lesionata di AD[20]. Presi insieme, gli esosomi MSC sono attori chiave nella rigenerazione della pelle promuovendo la polarizzazione dei macrofagi M2 con proprietà antinfiammatorie e riducendo le cellule che rilasciano citochine pro-infiammatorie come i macrofagi M1 e gli IDEC.

4.4. Immunomodulazione in altre malattie infiammatorie

L'immunomodulazione da parte di MSC-esosomi è stata segnalata anche in vari modelli di malattie infiammatorie. Gli esempi sono i seguenti: (1) Gli esosomi di BM-MSC di ratto precondizionati con melatonina hanno ridotto il danno renale in un modello di danno renale IR di ratto diminuendo lo stress ossidativo e l'apoptosi, aumentando le proteine ​​​​antiossidanti e anti-apoptotiche e migliorando l'angiogenesi [ 110]. Inoltre, gli esosomi BM-MSC di topo hanno ridotto il danno renale in modo CCR2-dipendente [111]. È stato anche riportato che gli esosomi umani di UC-MSC riducono il danno renale acuto (AKI) indotto da cisplatino nei ratti in modo autofagico [112]; (2) Gli esosomi umani di UC-MSC hanno ridotto l'uveite autoimmune sperimentale nei ratti [112]; (2) Gli esosomi umani di UC-MSC hanno ridotto l'uveite autoimmune sperimentale nei ratti. 113];(3) Gli esosomi MSC (PL-MSC) derivati ​​dalla placenta umana hanno ridotto la fibrosi e l'infiammazione dei tessuti in un modello murino di distrofia muscolare di Duchenne (DMD) in parte attraverso la somministrazione di miR-29c[114]; (4) Gli esosomi UC-MSC umani hanno migliorato la patologia del polmone, del cuore e del cervello nei topi neonatali con BPD riducendo l'infiammazione polmonare e la perdita alveolare-capillare potenzialmente attraverso la somministrazione di TSG{30}} [115] o macrofagi Polarizzazione M2 [86];(5) Il rilascio mirato di esosomi BM-MSC di topo da parte del peptide della glicoproteina virale (RVG) della rabbia ha migliorato la funzione cognitiva dei topi APP/PS1 transgenici riducendo la deposizione di placca, il livello di A , l'attivazione degli astrociti e l'espressione delle citochine pro-infiammatorie TNF-, IL- e IL-6, aumentando l'l livelli di IL-10, IL4 e IL-13 [116];(6) i BM-MSC-EV umani hanno migliorato il danno neurologico e la neuroprotezione a lungo termine nei topi stoke attenuando l'immunosoppressione post-ischemica e linfopenia, e oltre a stimolare la neurogenesi e l'angiogenesi [117]; e (7) gli esosomi BM-MSC di topo hanno ridotto la soglia per gli stimoli termici e meccanici in un modello di neuropatia periferica diabetica del topo regolando molteplici fattori coinvolti nella polarizzazione dei macrofagi attraverso il consegna di miRNA mirati alla via di segnalazione TLR4/NF-kB [118].metodo di estrazione dei flavonoidi pdfAltre malattie infiammatorie, che possono essere modulate da MSC-esosomi o MSC-EV, includono OA [119,120], degenerazione del disco intervertebrale (IVDD)[123], lesione del midollo spinale [124-126], infarto del miocardio [127,128], danno polmonare acuto (ALI)[129-131], fibrosi polmonare idiopatica (IPF)[132], danno epatico IR [133], fibrosi epatica [134], insufficienza epatica acuta [135], IBD [92,136], necrotizzante enterocolite [137], aneurisma dell'aorta addominale [1391.lesioni cerebrali [139-143l, stenosi uretrale [144l, stato epilettico (SE)[145,146], lesioni retiniche [147,148], sepsi [150] e trapianto contro -malattia dell'ospite (GvHD)[150]. L'immunomodulazione degli esosomi MSC è stata evidenziata nella loro prima applicazione clinica in un ambiente allogenico in un paziente affetto da GvHD refrattaria agli steroidi[151]. In questo studio, gli esosomi MSC hanno modulato lo stato delle cellule immunitarie del paziente. La differenziazione delle Treg dall'attivazione dell'APC mediata da MSC-esosoma potrebbe contribuire alla soppressione di GvHD [99].

Cistanche può antietà

In sintesi, gli esosomi MSC o gli MSC-EV sopprimono le risposte infiammatorie in diversi contesti patologici inducendo la polarizzazione e la differenziazione dei macrofagi M2 e delle Treg. Sebbene le composizioni esatte del carico e il MoA degli esosomi debbano essere ulteriormente studiati, prove crescenti suggeriscono che gli esosomi MSC hanno proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie simili alle MSC, che potrebbero essere utili per il trattamento di malattie infiammatorie e autoimmuni, nonché per la pelle rigenerazione. Tuttavia, gli esosomi MSC possono anche possedere meccanismi immunomodulatori distinti da quelli delle MSC, che devono essere ulteriormente chiariti per facilitare l'applicazione in contesti clinici.

5. Effetti anti-invecchiamento degli esosomi MSC

L'invecchiamento, definito come il deterioramento irreversibile dei processi fisiologici degli organismi nel tempo, è caratterizzato da nove segni distintivi: senescenza cellulare, disfunzione mitocondriale, sensing dei nutrienti deregolato, alterazioni epigenetiche, attrito dei telomeri, instabilità genomica, comunicazione intercellulare alterata ed esaurimento delle cellule staminali [161,162 ]. Tra questi, la senescenza cellulare è stata recentemente considerata uno dei fattori chiave nel complesso processo di invecchiamento poiché è interconnessa con altri segni distintivi [163]. Le cellule senescenti si accumulano nei tessuti dei vertebrati con l'età.flavonoidiÈ interessante notare che la rimozione delle cellule senescenti negli animali provoca l'insorgenza ritardata di malattie associate all'età [164-168]. La senescenza è caratterizzata da un arresto stabile del ciclo cellulare nella fase Gl e da una risposta infiammatoria chiamata fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), che modifica il microambiente attorno alle cellule senescenti [161]. La senescenza è indotta da stress intracellulari ed extracellulari, inclusi stress replicativo, danno al DNA, attivazione dell'oncogene, danno o accorciamento dei telomeri, infiammazione, disfunzione mitocondriale, stress ossidativo e insulti farmacologici, per eliminare le cellule danneggiate e prevenire la potenziale trasformazione cellulare maligna [161,169] . I componenti del SASP includono fattori di crescita, citochine pro-infiammatorie, chemochine ed enzimi di rimodellamento della matrice extracellulare [170-172]. SASP contribuisce a infiammare, termine coniato da Franceschi et al. nel 2000, che descrive l'infiammazione di basso grado, controllata, asintomatica, cronica e sistemica associata ai processi di invecchiamento [173]. In effetti, molte prove sottolineano che l'infiammazione può alla fine portare a malattie legate all'età [174-176]. Pertanto, gli interventi che sopprimono la SASP e i processi infiammatori possono potenzialmente alleviare varie malattie croniche [177]. Inoltre, le cellule senescenti mostrano l'espressione della -galattosidasi associata alla senescenza (SA- -gal), aumenti di mRNA/proteine ​​tra cui p53, p21, p16 e -H2AX e una diminuzione della proliferazione cellulare 【161】.

5.1. Veicoli elettrici in senescenza

Gli EV o gli esosomi hanno un ruolo sia nel trasferimento del fenotipo della senescenza che nell'alleviare o addirittura nel ringiovanire le cellule della senescenza, a seconda delle cellule originarie. Gli studi suggeriscono che i veicoli elettrici o gli esosomi agiscono come nuovi componenti del SASP e dei marcatori di malattie legate all'età [169-171]. È stato riportato che i cambiamenti legati all'età negli EV o negli esosomi provocano quanto segue: (1) un aumento del numero di EV o esosomi rilasciati durante la senescenza di fibroblasti, cellule epiteliali e cellule tumorali [178,179]; (2) una diminuzione nei livelli di veicoli elettrici circolanti con l'età, almeno da 30 a 60 anni nell'uomo, così come nei topi e nei ratti [180-182]; e (3) cambiamenti della composizione di EV o esosomi (miRNA, proteine ​​o lipidi) associati all'invecchiamento o alla senescenza [171,183-189]. Infatti, i veicoli elettrici o esosomi mediano la senescenza paracrina, trasmettendo la senescenza da cellule senescenti o malate a cellule normali, sia in condizioni normali che patologiche [169,190-195]. Questa senescenza paracrina è positivamente correlata con l'assorbimento di esosomi da parte delle cellule bersaglio ed è prevenuta dall'inibizione della generazione di esosomi [169].

È stato anche riportato che vari RNA lunghi non codificanti (ncRNA) sono arricchiti in esosomi da cellule senescenti e l'accumulo di prove mostra che questi RNA possono contribuire alla progressione di malattie legate all'età come l'aterosclerosi, il diabete di tipo 2, l'osteoporosi, l'OA, i reumatismi artrite, morbo di Parkinson e sclerosi multipla [196]. È stato anche riportato che vari RNA lunghi non codificanti (ncRNA) sono arricchiti in esosomi da cellule senescenti e l'accumulo di prove mostra che questi RNA possono contribuire alla progressione di malattie legate all'età come l'aterosclerosi, il diabete di tipo 2, l'osteoporosi, l'OA, artrite reumatoide, morbo di Parkinson e sclerosi multipla. Ad esempio, nell'aterosclerosi, i monociti esposti alla lipoproteina a bassa densità ossidata (oxLDL) guidano la progressione della malattia. Uno studio di Chen et al. ha dimostrato che THP-1, una linea cellulare monocitaria, trattata con oxLDL mostra una significativa sovraregolazione dell'lncRNA GAS5 esosomale e questi esosomi causano l'apoptosi delle cellule endoteliali [197]. Il ruolo dell'lncRNA esosomale è stato anche evidenziato da Ruan et al. In questo studio, è stato riscontrato che il contenuto esosomale di lncRNA-p3134 nei pazienti diabetici era superiore a quello dei soggetti non diabetici [198]. Le cellule senescenti esercitano anche effetti trasferendo il carico proteico. Ad esempio, gli esosomi da cellule di mieloma multiplo senescente indotto da farmaci promuovono l'attivazione e la proliferazione delle cellule NK trasferendo IL-15RA e IL-15 [199]. Presi insieme, i veicoli elettrici delle cellule senescenti possono fungere da marcatori della malattia.

5.2. Effetti antietà

È stato elusivo il fatto che i mediatori circolanti siano responsabili del ringiovanimento di più tessuti di organismi vecchi mediante la parabiosi di organismi giovani[200]. Molto recentemente, è stato dimostrato che gli EV del plasma di topi giovani prolungano la durata della vita di topi vecchi ritardando l'invecchiamento attraverso la nicotinamide fosforibosiltransferasi esosomiale (en amp)[201]. Un altro studio ha anche riportato che gli esosomi di topi giovani potrebbero trasferire miR-126b-5p al tessuto di vecchi topi e invertire l'espressione di molecole associate all'invecchiamento come p16, mTOR, IGF{{6 }}R e geni correlati alla telomerasi inclusi Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert e Tnks, in topi anziani [202]. Un altro rapporto ha rivelato che gli EV derivati ​​dal siero di topi giovani hanno attenuato l'infiammazione nei topi vecchi ringiovanendo parzialmente l'immunotolleranza dei linfociti T invecchiati [203]. È stato riportato che l'impianto di cellule staminali/progenitrici ipotalamiche, che sono state geneticamente modificate per sopravvivere all'infiammazione ipotalamica correlata all'invecchiamento, induce un ritardo dell'invecchiamento e un'estensione della durata della vita nei topi di mezza età [204].

Ancora più importante, prove crescenti suggeriscono che la senescenza cellulare può essere alleviata o invertita da veicoli elettrici o esosomi derivati ​​​​da cellule staminali (Tabella 4) [205-214]. Gli esosomi umani di ASC hanno ridotto l'elevata senescenza prematura indotta dal glucosio delle cellule progenitrici endoteliali (EPC) e hanno migliorato la guarigione delle ferite nei ratti diabetici [205]. Nello stesso studio, la sovraespressione del fattore 2 (NRF2) correlato al fattore nucleare eritroide (NRF2) negli ASC-esosomi umani ha ulteriormente ridotto la senescenza prematura delle EPC e promosso la guarigione delle ferite nei ratti diabetici modulando l'espressione di varie proteine ​​[205]. Poiché l'alto livello di glucosio nei pazienti diabetici induce specie reattive dell'ossigeno (ROS) e infiammazione, che promuove la senescenza e altera la funzione delle EPC, la ridotta senescenza delle EPC da parte degli ASC-esosomi può essere utile per il trattamento delle ulcere del piede diabetico [205]. È stato anche riportato che gli esosomi ASC umani contengono lncRNA MALAT1 e recuperano la funzione del comportamento motorio con una riduzione della lesione cerebrale corticale in un modello di lesione cerebrale traumatica di ratto [142]. A questo proposito, uno studio ha rivelato che l'espressione di MALATl è ridotta nei topi anziani e che il trattamento degli esosomi umani UC-MSC contenenti MALAT1 previene l'invecchiamento nei topi trattati con D-galattosio (gal) e la senescenza nei cardiomiociti H9C2 trattati con O. 206]. MALATl è uno dei candidati per gli effetti anti-invecchiamento negli esosomi derivati ​​da cellule staminali da quando MALAT1- abbattimento nelle UC-MSC ha abolito questi effetti degli esosomi UM-MSC. Allo stesso modo, è noto che il miR esosomale-146a regola negativamente la senescenza delle MSC prendendo di mira la segnalazione NF-B [191]. Recentemente, è stato segnalato che miR-146a negli esosomi AF-MSC riduce l'infiammazione indotta da LPS nelle cellule del trofoblasto umano [215]. È noto anche che il miR-146a è arricchito negli esosomi UC-MSC umani dal precondizionamento del TNF- - e media gli effetti antinfiammatori in un modello di stenosi uretrale di ratto [145]. Gli enzimi antiossidanti perossiredossine (PRDX) sono stati segnalati come altamente arricchiti in iPSC-EV e BM-MSC-EV [208]. Il trasferimento di PRDX da parte di questi veicoli elettrici ha portato ad alleviare i fenotipi dell'invecchiamento cellulare come aumenti di SA- -gal, p21, p53, IL-1, IL-6 e -H2AX sia in replicativa che MSC senescenti geneticamente indotte 【209】.utilizza l'esperidinaÈ interessante notare che l'analisi proteomica ha rivelato che gli esosomi ASC contengono anche PRDX come PRDX1, PRDX4 e PRDX6 [109]. È stato anche riportato che gli esosomi ASC umani riducono la senescenza indotta da IL-1 - negli osteoblasti di pazienti con OA 【209】. In questo studio, gli esosomi ASC hanno ridotto non solo i livelli di SA- -gal, -H2AX, e la proteina IL-6, ma anche i livelli di prostaglandina E2, stress ossidativo e potenziale di membrana mitocondriale. È stato riportato che miR-214 negli esosomi previene la senescenza delle cellule endoteliali reprimendo l'espressione della proteina atassia telangiectasia mutata (ATM) prendendo di mira la regione 3'-non tradotta (UTR) del suo mRNA [216]. È interessante notare che l'analisi del sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha rivelato che gli esosomi ASC contengono anche miR-214 (osservazione non pubblicata di Ha et al.).

Mouse miR-29la-3p è stato identificato come bersaglio del recettore TGF- 2 e come carico di ESC-esosomi murini [211]. Il trattamento degli ESC-esosomi murini ha ridotto l'espressione di SA- -gal e ha promosso la proliferazione cellulare e la migrazione di HDF senescenti replicativi o indotti dall'adriamicina [211]. È stato riportato che gli ESC-esosomi umani hanno inibito la senescenza indotta da D-gal delle cellule endoteliali vascolari umane (HUVEC)[212]. Il trattamento degli ESC-esosomi ha comportato una diminuzione dell'attività di SA- -gal, dei livelli di proteine ​​p16 e p21 e dei ROS negli HUVEC e un aumento della proliferazione cellulare, della migrazione e della formazione di tubi degli HUVEC. Il miR-200a negli ESC-esosomi ha ridotto il livello della proteina 1 associata a ECH simile a Kelch (KEAP1) prendendo di mira il 3'-UTR dell'mRNA KEAP1. Di conseguenza, il livello di NRF2, un regolatore principale di risposte antiossidanti [217], è stato aumentato per indurre l'espressione dei suoi bersagli a valle come l'eme ossigenasi 1 (HO1), la superossido dismutasi (SOD) e la catalasi (CAT) [213]. Gli ESC-esosomi hanno promosso la guarigione dell'ulcera da pressione nei topi anziani indotti da D-gal riducendo la senescenza endoteliale e aumentando l'angiogenesi [212]. È stato segnalato che iPSC-esosomi umani proteggono gli HDF dai danni UVB, riducono l'espressione di MMP{38}}/3 associata alla senescenza e inducono la sintesi del collagene di tipo I sia negli HDF danneggiati dagli UVB che in quelli senescenti [214]. È stato anche segnalato che gli esosomi umani di iPSC riducono SA- -gal e aumentano la vitalità cellulare e la formazione di tubi di HUVEC ad alto danno glicemico con meccanismi sconosciuti [214]. Gli esosomi di varie cellule sono utili anche come veicolo di consegna di biomolecole per sopprimere la senescenza. Il miR-675 è stato scoperto come un marker candidato per l'invecchiamento [207]. La somministrazione di miR-675 attraverso esosomi UC-MSC ha ridotto l'espressione di SA{51}}gal e i livelli di p21 e TGF{53}} nelle cellule H2O2-senescenti H9C2 indotte da H2O downregulation mirata di TGF- 1. Inoltre, gli esosomi miR-675-UC-MCS hanno promosso la perfusione nell'arto posteriore ischemico inibendo l'espressione sia degli mRNA che delle proteine ​​di p21 e TGF- 1[207]. Un altro studio ha riportato che gli esosomi derivati ​​da Wnt4-cellule epiteliali timiche di topo sovraespresse (TEC) inibivano i fenotipi di invecchiamento indotti da desametasone nei TEC [218].

Presi insieme, gli esosomi MSC conferiscono effetti anti-senescenza attraverso il loro contenuto unico di miRNA, lncRNA ed enzimi. Inducendo la proliferazione e riducendo SASP nelle cellule senescenti, hanno un grande potenziale per ridurre le cellule senescenti nei tessuti. Poiché è stato riportato che la rimozione delle cellule senescenti dai tessuti crea un ambiente pro-rigenerativo [168] e l'omeostasi dei tessuti [166], l'applicazione di MSC-esosomi per rimuovere le cellule senescenti può essere un approccio preferibile per indurre la rigenerazione o il ringiovanimento dei tessuti .

6. Guarigione delle ferite cutanee da MSC-Exosomes

Una ferita è un tipo di lesione alla pelle. Una ferita aperta è causata da uno strappo, un taglio o una puntura e una ferita chiusa è causata da un trauma contusivo [219]. Le ferite cutanee possono essere classificate in ferite acute e croniche [220]. Le ferite acute sono altamente prevalenti da una perdita di derma ed epidermide causata da lesioni meccaniche, chimiche, biologiche o termiche. Le ferite croniche, d'altra parte, sono comorbidità comuni di malattie complesse come obesità, diabete e disturbi vascolari. Quattro categorie di ferite croniche includono ulcere da pressione, ulcere diabetiche, ulcere venose e ulcere da insufficienza arteriosa secondo la Wound Healing Society [221]. Poiché le ferite croniche non guariscono entro tre mesi, sono considerate ferite che non guariscono [222,223]. Un altro importante problema medico è la guarigione patologica delle ferite e la formazione di cicatrici, che causano sfide sia fisiologiche che psicologiche [224]. Il costo annuale di Medicare per il trattamento delle ferite acute e croniche è stato stimato tra $ 28,1 e $ 96,8 miliardi [225]. Inoltre, si stima che il mercato annuale dei prodotti per la cura delle ferite raggiunga tra i 15 ei 22 miliardi di dollari entro il 2024[225].

La guarigione delle ferite cutanee è il complesso processo di ripristino della pelle lesa. Consiste di quattro fasi: l'omeostasi, le fasi infiammatorie, proliferative e di rimodellamento [226-228]. Le risposte in queste fasi sono strettamente coordinate per garantire le funzioni vitali della barriera cutanea [224]. Tuttavia, il meccanismo di guarigione delle ferite cutanee e le interazioni tra una varietà di cellule durante il processo di guarigione delle ferite sono state delineate solo in parte [229]. Molti tipi cellulari interagiscono tra loro in una sequenza altamente sofisticata durante il processo di guarigione della ferita cutanea come segue [230]: (1) le piastrine avviano la formazione dei coaguli di sangue, che consistono in piastrine, globuli rossi e molecole della matrice extracellulare nella prima fase di omeostasi;(2) i neutrofili, i monociti e i macrofagi sono i principali attori durante la fase infiammatoria. I fattori chemiotattici rilasciati dai neutrofili attirano i monociti e le citochine dai macrofagi e stimolano la migrazione dei fibroblasti per entrare nel sito leso dai tessuti normali circostanti; (3) l'angiogenesi e la vascolarizzazione delle cellule endoteliali forniscono l'apporto di ossigeno per supportare la proliferazione delle cellule migrate nella ferita sito durante la fase proliferativa. I fibroblasti si differenziano anche in miofibroblasti per generare una resistenza alla trazione nella ferita. Inoltre, i fibroblasti secernono fattori di crescita, che attivano la migrazione e la proliferazione dei cheratinociti. La riepitelizzazione viene completata interrompendo la migrazione delle cellule mediante inibizione del contatto [230]; e (4) il rimodellamento attraverso l'apoptosi di fibroblasti, miofibroblasti e altre cellule e la degradazione della matrice extracellulare si verificano durante la fase di rimodellamento della cicatrice della ferita, che dura da mesi ad anni. Le cicatrici avverse, causate da una guarigione aberrante delle ferite, includono ferite croniche non cicatrizzanti e cicatrici patologiche come cicatrici ipertrofiche e cheloidi e colpiscono milioni di persone in tutto il mondo poiché attualmente non è disponibile alcuna opzione di trattamento efficace [224]. Anche la prevenzione o la riduzione delle cicatrici è un problema importante da risolvere nell'estetica rigenerativa [231].

MSC-EV o MSC-esosomi orchestrano tutte le fasi della guarigione delle ferite cutanee grazie alla loro capacità di modulare l'infiammazione, attivare la migrazione e la proliferazione di varie cellule tra cui cellule immunitarie, fibroblasti e cheratinociti e persino migliorare le cicatrici (Tabella 5)[85,87 ,88,205,226,231-245]. Ad esempio, la riepitelizzazione completa è stata riportata in un modello di guarigione delle ferite cutanee di coniglio da parte di veicoli elettrici di ASC di coniglio e BM-MSC con un meccanismo sconosciuto [232]. È stato anche riportato che ASC-EV umani migliorano la guarigione delle ferite cutanee nei ratti [233].

6.1. Fase di om1eostasi

Durante la fase di omeostasi, la formazione di coaguli di sangue da parte delle piastrine protegge il sito leso. Finora non è stata disponibile alcuna prova diretta che dimostri il coinvolgimento degli esosomi MSC nella coagulazione del sangue durante la guarigione delle ferite. Un risultato recente potrebbe suggerire il potenziale beneficio degli esosomi MSC sulla coagulazione del sangue nel processo di guarigione della ferita; UC-MSC-EV umani sono stati segnalati per indurre la coagulazione del sangue in vitro [244]. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per analizzare gli effetti delle MSC-EV o degli esosomi MSC sulla coagulazione del sangue in condizioni sia sane che patologiche.

6.2.Fase infiammatoria

Anche la regolazione dell'infiammazione è importante nella rigenerazione della pelle durante il processo di guarigione delle ferite. Sebbene l'infiammazione sia una fase della normale cascata di riparazione della pelle, l'infiammazione prolungata è dannosa e può causare cicatrici eccessive [245]. L'infiammazione prolungata si verifica principalmente nelle ferite croniche o da ustione [226,246] ed è importante passare in modo appropriato dalle fasi infiammatorie a quelle proliferative nella normale guarigione delle ferite [247]. I macrofagi sono cruciali nel processo di guarigione della ferita, che dovrebbe opportunamente passare dai macrofagi M1 a M2 [248,249]. I macrofagi M2 hanno proprietà antinfiammatorie, che vengono promosse per riparare le ferite nelle ultime fasi della guarigione delle ferite cutanee [248,249]. Come accennato in precedenza, gli esosomi MSC promuovono la polarizzazione dei macrofagi da M1 a M2 nei modelli di guarigione delle ferite cutanee (vedere 4. Anti-infiammazione e immunomodulazione da parte degli esosomi MSC): (1) BM-MSC-esosomi umani e IM-MSC- gli esosomi promuovono la guarigione delle ferite cutanee nei topi trasferendo miR-223[85]; (2) gli esosomi UC-MSC umani hanno promosso la guarigione della ferita cutanea diabetica nei ratti fornendo let-7b [88]; e (3) gli esosomi umani UC-MSC hanno migliorato la guarigione delle ferite nei ratti con gravi ustioni attraverso il trasferimento di miR-181c [88].

Questo articolo è estratto da Celle 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells