Metil jasmonato: implicazioni comportamentali e molecolari nei disturbi neurologiciⅡ

MECCANISMO DELLE ATTIVITÀ MODULATORIE DI MJ

Antiossidante

Lo stress ossidativo è stato implicato come meccanismo di danno cellulare e, per estensione, morte cellulare neuronale. Lo stress ossidativo si verifica quando c'è un livello più elevato di specie reattive dell'ossigeno rispetto agli antiossidanti nel corpo. Vari fattori di stress ambientale innescano la produzione di radicali liberi, che avviano una serie di eventi che portano alla neurodegenerazione [69,70]. Inoltre, i mediatori dell'infiammazione rilasciati dalle cellule neurali danneggiate aumentano ulteriormente la produzione di radicali liberi con conseguente morte delle cellule neuronali [69]. MJ tra gli altri adattogeni mostra proprietà antiossidanti (Fig. 2). Ciò è stato osservato negli studi in cui MJ ha diminuito e aumentato i livelli di MDA e GSH che erano rispettivamente aumentati e ridotti rispettivamente nel cervello dei topi trattati con UCMS [20,22,57,71].

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In un altro studio di Shanmugarajan [72], MJ ha aumentato significativamente l'attività di superossido dismutasi, glutatione-S-transferasi, glutatione reduttasi, GSH perossidasi e catalasi rispetto al gruppo indotto da lipopolisaccaridi, che ha ulteriormente confermato la sua attività antiossidante.

Biomarcatori infiammatori

I tessuti danneggiati subiscono risposte infiammatorie per limitare il livello di danno e migliorare la guarigione [73]. L'infiammazione è principalmente la causa sottostante del dolore. E si manifesta anche in altre forme come arrossamento, calore, gonfiore e perdita di funzioni [74]. I farmaci antinfiammatori sono progettati per inibire l'azione degli enzimi cicloossigenasi (COX-1 e COX-2). Questi enzimi sono responsabili della formazione delle prostaglandine, che sono potenti mediatori dell'infiammazione [75]. Lo stress cronico è stato anche collegato ad un aumento del rilascio di citochine pro-infiammatorie, neuroinfiammazione e successivamente comportamenti di tipo depressivo [66].

Questi marcatori infiammatori sono stati collegati alla patogenesi di malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer [76,77]. L'interleuchina-1 (IL-1), ad esempio, è una nota e potente citochina pro-infiammatoria con funzioni funzionali e comportamentali pleiotropiche [78,79]. IL-1 attiva la microglia e aumenta la permeabilità della barriera emato-encefalica, che promuove la permeazione dei leucociti e la sovraregolazione di altre molecole pro-infiammatorie come la prostaglandina E2 (PGE2) e il TNF- [78,79]. Gli studi clinici hanno collegato livelli cerebrali elevati di biomarcatori infiammatori nei pazienti con AD [78,80]. Inoltre, una connessione causale tra i livelli cerebrali di IL-1 e i deficit di memoria è stata ben segnalata in numerose pubblicazioni [80,81].

A causa della somiglianza strutturale tra MJ e le prostaglandine antinfiammatorie, sono in corso indagini per accertare il suo potenziale terapeutico per i disturbi infiammatori [5]. Lee et al. [82] e Dang et al. [4] hanno studiato il potenziale antinfiammatorio di MJ nelle cellule in coltura. L'inibizione della via di segnalazione di NF-B ha portato alla conferma del potenziale antinfiammatorio di MJ [82]. Un percorso simile è stato osservato nelle piante a seguito di un aumento del livello di secrezione di jasmonato a seguito di infezioni o lesioni [1]. Umukoro e Eduviere [21] hanno ulteriormente esaminato l'effetto di MJ sui biomarcatori infiammatori nel cervello dei topi dopo l'iniezione di lipopolisaccaridi. In quello studio, MJ ha ridotto il livello di PGE2, citochine infiammatorie (TNF- e IL-1), COX2, iNOS e NF-B. Questi risultati suggerivano ulteriormente l'attività anti-neuroinfiammatoria di MJ. MJ (5-20 mg/kg, ip) ha ridotto l'aumento del livello di TNF- nel cervello dei topi sottoposti a UCMS. A MJ è stato anche suggerito di mitigare i comportamenti antidepressivi indotti dall'UCMS attraverso la sua inibizione dello stress ossidativo e della neuroinfiammazione [18]. Precedenti studi hanno anche dimostrato la capacità di MJ di silenziare i geni coinvolti nella sintesi delle citochine proinfiammatorie [4,83].

Regolazione dei neurotrasmettitori

I neurotrasmettitori sono molecole biochimiche vitali che regolano le funzioni comportamentali e fisiologiche nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso centrale. Di conseguenza, lo studio dei neurotrasmettitori nei campioni biologici ha un'immensa importanza clinica e farmaceutica [84]. MJ, un adattogeno, ha dimostrato di regolare la sintesi e l'azione di vari neurotrasmettitori (Fig. 2). Migliora sia la trasmissione serotoninergica che quella noradrenergica [37]. Agisce come un agonista del recettore 5-HT1, migliorando così la neurotrasmissione serotoninergica [42]. Gli studi che incriminano la noradrenalina e la serotonina nella patogenesi della depressione sono dettagliati sia nella letteratura preclinica che clinica [2,33,34,36,85].

Vari agenti come MJ con attività antidepressiva nei roditori aumentano la disponibilità extracellulare di ammine nel cervello [37,86]. Sebbene l'esatto meccanismo d'azione di MJ debba essere esplorato prima di giungere a qualsiasi conclusione sul suo meccanismo d'azione, indagini preliminari suggeriscono che il suo effetto simil-antidepressivo può coinvolgere meccanismi serotoninergici e noradrenergici [37]. Inoltre, MJ riduce significativamente l'attività dell'acetilcolinesterasi nel cervello dei topi aumentando l'acetilcolina a livello cerebrale. L'acetilcolina è un neurotrasmettitore essenziale nel processo di apprendimento e memoria [20,87,88]. Ci sono anche prove di modulazione del sistema monoaminergico nei confronti di adrenalina, dopamina, serotonina e monoaminossidasi da parte di MJ [57].

MJ aumenta anche l'immunoespressione della tirosina idrossilasi nel mesencefalo e nello striato di ratti indotti dal rotenone [89]. La ridotta espressione della tirosina idrossilasi è stata implicata nella deplezione della dopamina [90,91]. Questi cambiamenti suggeriscono l'attività di regolazione di MJ sulla sintesi dei neurotrasmettitori e sull'attività nel sistema nervoso centrale.

Neuroregenerazione

Un ostacolo chiave alla riparazione neurale è la debole capacità rigenerativa dei neuroni danneggiati, sebbene il cervello neonatale abbia più capacità di recupero rispetto al cervello adulto. Ci sono vari rapporti sul ruolo di alcuni agenti nel promuovere la rigenerazione dei neuroni danneggiati e degenerati nel cervello [92]. In uno studio di Umukoro et al. [22], MJ ha ridotto l'entità del danno neuronale nello strato piramidale del CA3 e nello strato subgranulare del giro dentato di topi sottoposti a UCMS [22]. Hanno anche quantificato la popolazione di cellule neuronali e riportato un aumento della densità neuronale nello strato piramidale del CA3 e nello strato subgranulare del giro dentato nei topi stressati da UCM dopo il trattamento con MJ [22]. Risultati simili sono stati osservati in uno studio di Eduviere et al.

[93] dove MJ ha migliorato la struttura neuronale e la densità nella corteccia prefrontale e CA1 di topi trattati con lipopolisaccaride [93]. In un altro studio, MJ ha ridotto le alterazioni citoarchitettoniche e la perdita di neuroni nello striato di ratti trattati con rotenone [89]. MJ ha anche invertito in modo significativo le alterazioni strutturali della spina dendritica e ha migliorato la densità dendritica nei ratti trattati con rotenone [89]. Inoltre, ha anche ridotto la perdita di neuroni dopaminergici nel mesencefalo dei ratti con rotenone [89].

POTENZIALE TERAPEUTICO DI MJ NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE

Il morbo di Alzheimer

La progressiva perdita di memoria è una caratteristica importante della malattia di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa. La sua prevalenza aumenta con l'età [94]. Il suo tratto distintivo patoistologico include la neurodegenerazione delle regioni cerebrali associate all'apprendimento e alla memoria come l'ippocampo [94]. È anche associato alla perdita di cellule coinvolte nella via colinergica. Le cellule cerebrali sono altamente suscettibili all'effetto dannoso delle specie ossidative reattive (ROS) a causa del loro elevato tasso di utilizzo dell'ossigeno e dei ridotti sistemi di difesa antiossidante [20]. I ROS avviano la perossidazione lipidica, che innesca la degenerazione neuronale, specialmente nel sistema colinergico, e successivamente la malattia di Alzheimer [20]. Il ruolo dello stress ossidativo nell'AD è confermato dall'aumento dei livelli di MDA nel cervello post-mortem [95-97].

Il potenziale di MJ come agente terapeutico per il trattamento del morbo di Alzheimer è stato esplorato da numerosi studi. MJ ha attenuato i deficit di memoria indotti dal lipopolisaccaride aumentando il comportamento di alternanza dei topi sottoposti al test Y-maze [21]. Il labirinto a Y viene utilizzato per accedere alla memoria di lavoro spaziale, che di solito è compromessa nell'AD. Pertanto, l'aumento della memoria di lavoro spaziale dopo il trattamento con MJ indica la sua attività anti-amnesica e di potenziamento della memoria. Lo studio istomorfologico di Umukoro et al. [22] hanno dimostrato l'effetto migliorativo di MJ sul danno neuronale indotto da UCMS nelle regioni piramidali e sub-granulari rispettivamente di topi CA3 e DG [22]. Il danno neuronale nell'ippocampo è stato spesso collegato all'AD. MJ attenua anche l'esaurimento della popolazione dei neuroni dell'ippocampo nei topi sottoposti a UCMS, dimostrando ulteriormente il suo effetto neuroprotettivo. Poiché diversi studi neurochimici sono stati collegati alla neuroinfiammazione con patogenesi dell'AD [76,77].

Umukoro e Eduviere [21] hanno avuto accesso al potenziale terapeutico di MJ per l'AD esaminando vari biomarcatori neuroinfiammatori in topi trattati con lipopolisaccaridi. I loro risultati hanno mostrato una riduzione del livello di PGE2, citochine infiammatorie (TNF- e IL-1), COX2, iNOS e NF-B dopo il trattamento con MJ. I fattori inibitori coinvolti nel processo infiammatorio potrebbero essere un utile approccio terapeutico per questo disturbo [21]. Pertanto, è lecito dedurre che la capacità di MJ di ribaltare i livelli di IL-1, PGE2 e TNF- suggerisce un ruolo importante nel potenziamento della memoria. Inoltre, MJ ha soppresso l'espressione di A1−42 nel cervello di topi trattati con lipopolisaccaridi, il che suggerisce proprietà di potenziamento della memoria. Un aumento del livello di A1−42 induce la morte neuronale, caratterizzando il segno patologico dell'AD [98,99].

Inoltre, l'eccessivo accumulo di A nel cervello esacerba ulteriormente lo stress ossidativo e aumenta le risposte infiammatorie in corso, diffondendo così la neuroinfiammazione che si traduce in una progressiva neurodegenerazione e perdita delle funzioni cognitive negli animali trattati con lipopolisaccaridi [77,98-100]. L'effetto attenuante di MJ sul livello di A indica il suo effetto simile alla genesi anti-amiloide. È inoltre imperativo notare che MJ è generalmente sicuro per l'uso negli esseri umani, poiché costituisce un componente importante delle nostre diete come frutta e verdura, rendendolo così un promettente agente terapeutico per l'AD [5].

Malattia di Parkinsonsollievo

La malattia di Parkinson (MdP) è la seconda malattia neurodegenerativa più popolare e generalmente si ritiene che colpisca principalmente i neuroni dopaminergici della substantia nigra [101,102]. Si ritiene spesso che la progressione patologica del PD sia un processo semplice che include la degenerazione selettiva della via nigrostriatale e una concomitante deplezione della dopamina striatale [103]. Questo modello ha diretto lo sviluppo delle attuali terapie per il PD e le indagini per quelle nuove. La maggior parte di questi si concentra sull'alleviamento dei sintomi motori piuttosto che sulla modifica della malattia [103]. Il riconoscimento di diversi sintomi non motori del PD correlati alla degenerazione dei sistemi di trasmissione non dopaminergici [104] ha reso queste terapie meno efficaci.

Questi sintomi non motori includono disfunzione olfattiva, anomalie del sonno, disfunzione gastrointestinale, ansia, depressione e dolore [105]. Questo, insieme al fatto che farmaci come la levodopa perdono efficacia e causano discinesie e anomalie comportamentali in molti pazienti, richiede lo sviluppo di una terapia efficace che miri sia al percorso motorio che a quello non motorio. Sebbene esistano numerosi studi sul potenziale migliorativo di MJ su vari sintomi non motori associati al morbo di Parkinson, non è comunque certo se questi significhino un effetto terapeutico di MJ contro il morbo di Parkinson. MJ ha attenuato l'effetto ansiogeno dell'UCMS nei topi [22]. Ciò è coerente con il risultato osservato in uno studio di [18] in cui MJ (5-20 mg/kg, ip) ha migliorato le attività muscolari spontanee che erano inizialmente diminuite dall'UCMS nei topi.

MJ ha ridotto il periodo di immobilità in FST e TST [37]. L'effetto di MJ sui sintomi motori è stato studiato da Alabi et al. [89]. Ha invertito i deficit indotti dal rotenone nell'attività locomotoria e nel comportamento di allevamento nei ratti. Ha inibito significativamente la riduzione della dopamina indotta dal rotenone nello striato, nel mesencefalo e nella corteccia prefrontale e aumenta l'espressione della tirosina idrossilasi e della dopamina nello striato e nella substantia nigra dei ratti indotti dal rotenone [89]. Con la perdita dei neuroni dopaminergici, l'apporto locale di dopamina è stato associato a deficit motori [106]. MJ migliora anche l'istomorfologia prevenendo e ripristinando il danno neuronale nel SN e nello striato dei ratti indotti dal rotenone. Ha preservato la rete dendritica nella substantia nigra e nello striato di ratti indotti dal rotenone [89].

CONCLUSIONIOSSERVAZIONI

La patogenesi di molti disturbi neurologici e malattie neurodegenerative ha associazioni causali con stress ossidativo, infiammazione e dishomeostasi dei neurotrasmettitori. Questi disturbi presentano sintomi come ansia, depressione, aggressività, psicosi e compromissione della memoria. Vengono esaminate prove recenti che evidenziano il potenziale terapeutico di MJ nella gestione di questi sintomi e, per estensione, i disturbi neurologici. Rapporti di diversi studi hanno riportato che MJ possiede la capacità di agire come agente antiossidante, antinfiammatorio, anti-neurogenerativo e di regolazione dei neurotrasmettitori. Le sue proprietà neuroprotettive e anti-neurodegenerative nel cervello dei roditori sono state implicate anche nell'Alzheimer e nel morbo di Parkinson. Sebbene vari studi stiano evidenziando la proprietà neuroprotettiva di MJ, nessuno ha esaminato l'esatto meccanismo di MJ. Pertanto, un'ulteriore comprensione del meccanismo degli atti di MJ fornirà una migliore comprensione della modellazione di MJ come terapia mirata per la gestione delle malattie del cervello.

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Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Dipartimento di Fisiologia,

2 Il Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Università Federale di Tecnologia, Akure,

3 Dipartimento di Farmacologia e Terapeutica, Università di Ibadan, Ibadan,

4 Dipartimento di Anatomia Umana, Scuola di Salute e Tecnologia Sanitaria, Università Federale di Tecnologia, Akure, Nigeria