La metilazione come regolatore chiave dell'aggregazione tau e della salute neuronale nella malattia di Alzheimer

Astratto

Le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer, il Parkinson e la malattia di Huntington comportano un'aggregazione anomala e l'accumulo di aggregati proteici tossici. Le modifiche post-traduzionali (PTM) delle proteine ​​causali svolgono un ruolo importante nell'eziologia della malattia in quanto potrebbero rallentare o accelerare la progressione della malattia. La malattia di Alzheimer è associata all'aggregazione e all'accumulo di due principali aggregati proteici: i grovigli neurofibrillari intracellulari costituiti dalla proteina Tau associata ai microtubuli e le placche amiloidi extracellulari. Le modifiche post-traduzionali sono importanti per la regolazione della funzione di Tau, ma uno squilibrio nei PTM può portare a funzioni e aggregazioni anormali di Tau. La metilazione della tau è uno dei PTM importanti della tau nel suo stato fisiologico. Tuttavia, la firma della metilazione sulla tau lisina cambia una volta che acquisisce una forma aggregata patologica. La metilazione della tau può competere con altri PTM come l'acetilazione e l'ubiquitinazione. Lo stato del PTM in questi siti determina il destino della proteina Tau in termini di funzione e stabilità. La metilazione globale nei neuroni, nella microglia e negli astrociti è coinvolta in molteplici funzioni cellulari che coinvolgono il loro ruolo nella regolazione epigenetica dell'espressione genica tramite la metilazione del DNA. Qui, abbiamo discusso l'effetto della metilazione sulla funzione Tau in un modo specifico del sito e il loro dialogo incrociato con altre modifiche della lisina. Abbiamo anche approfondito il ruolo della metilazione negli aspetti epigenetici e nelle condizioni neurodegenerative associate allo squilibrio nel metabolismo della metilazione che influenza lo stato di metilazione globale delle cellule.

Parole chiave

Tau, Metilazione, Metiltransferasi, Modificazioni post-traduzionali, Epigenetica, Aggregazione.

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Sfondo

La malattia di Alzheimer è associata al misfolding di principalmente due proteine. Il peptide amiloide si aggrega a livello extracellulare ed è generato dalla scissione della proteina precursore dell'amiloide associata alla membrana (APP). Tau è una proteina chiave coinvolta nella stabilizzazione dei microtubuli negli assoni neuronali che forma grovigli neurofibrillari intracellulari (NFT) [1]. I microtubuli fungono da binari per i motori molecolari chinesina e dineina per effettuare il trasporto intracellulare e per eliminare l'accumulo di proteine ​​​​tossiche. Il malfunzionamento della tau provoca un difetto in questo meccanismo di trasporto che porta alla citotossicità e alla neurodegenerazione poiché possono propagarsi e indurre tossicità in altre cellule [2-4]. I grovigli neurofibrillari sono il segno distintivo della malattia di Alzheimer e delle relative tauopatie neurodegenerative in cui la Tau è il componente principale [5, 6]. La tau è una proteina altamente solubile, ma le sue modificazioni post-traduzionali anormali influenzano la sua struttura nativamente spiegata e la sua capacità di associarsi ai microtubuli [7-9]. La funzione e la struttura della Tau dipendono dall'ambiente cellulare così come dalle modificazioni post-traduzionali [10]. La fosforilazione è considerata un importante PTM di Tau poiché è implicata sia negli stati fisiologici che patologici. La fosforilazione è necessaria per l'associazione di Tau con i microtubuli. Tuttavia, l'iperfosforilazione della Tau provoca la sua dissociazione dai microtubuli e porta all'aggregazione [10-12]. Lo stato fosforilato della Tau, a sua volta, dipende dal livello di attività chinasica e dall'equilibrio tra chinasi e fosfatasi nei neuroni [13]. La mappatura dei PTM nella proteina Tau ottenuta dal cervello dei pazienti con AD ha rivelato siti di fosforilazione, che non sono presenti in condizioni normali [14]. Alcuni dei principali siti patologici includono AT8 (pS202/pT205), AT100 (pT212/pS214), AT180 (pT231/pS235), PHF1 (pS396/pS404), pS356, pY394, pT403, pS409 e pS422 [9, 15]. La maggior parte di questi siti si trova all'interno della regione ripetuta e della regione fiancheggiante (N e C-terminale) di Tau. È probabile che le modifiche in determinati siti inducano l'aggregazione di Tau disturbando la distribuzione della carica e alterando le interazioni intramolecolari [15-18]. Diverse famiglie di chinasi effettuano la fosforilazione di Tau. Questi includono le chinasi proteiche dirette alla prolina simili a GSK-3, CDK5 e MAP chinasi (proteine ​​chinasi attivate dal mitogeno); CK (caseina chinasi), MARK (chinasi che regolano l'affinità dei microtubuli), PKA (proteina chinasi A) e SFK specifici per tirosina chinasi (chinasi della famiglia Src) [19]. Il livello e l'attività di queste chinasi sono elevati nel caso dell'AD e la maggior parte di queste si trova co-localizzata con NFT. L'iperfosforilazione della tau si verifica quando c'è un netto aumento della fosforilazione, cioè c'è uno squilibrio tra fosforilazione e defosforilazione. Questa condizione si verifica generalmente a causa di un aumento dell'attività della chinasi insieme all'inibizione delle fosfatasi proteiche. PP2A (proteina fosfatasi 2A) è la principale fosfatasi della cellula con quasi il 70% dell'attività complessiva della fosfatasi cellulare [20-22]. La PP2A è regolata da due modalità: la metilazione e l'azione degli inibitori cellulari endogeni chiamati I1 e I2. L'attività di PP2A può ridursi fino al 50 percento nell'AD a causa dell'ipometilazione o di un aumento dei livelli dei suoi inibitori [23].

In particolare, ci sono 11 siti di metilazione noti su Tau in condizioni fisiologiche durante l'aggregazione; l'entità della metilazione è ridotta. 7 siti di metilazione sono stati mappati nella Tau presente come filamenti elicoidali accoppiati (PHF) [24, 25]. La metilazione in questi siti è potenzialmente correlata al verificarsi della fosforilazione su serina in questi motivi. Ci sono stati studi che hanno mostrato l'associazione della fosforilazione della Tau (pT181) con l'aumento dei livelli di omocisteina totale e la diminuzione del rapporto S-adenosil-metionina: S-adenosil-omocisteina nel liquido cerebrospinale (CSF) [26, 27]. L'aumento del livello di omocisteina è indicativo di un potenziale di metilazione difettoso nelle cellule. La proteina fosfatasi 2A (PP2A) funziona come un enzima attivo nel suo stato metilato che mostra l'effetto del potenziale di metilazione aberrante sulla fosforilazione della Tau [28-30]. A parte l'effetto indiretto della metilazione sulla fosforilazione di Tau, la metilazione può svolgere un ruolo importante nella modulazione della propensione all'aggregazione di Tau. È stato riscontrato che la metilazione della Tau in vitro riduce la propensione all'aggregazione della Tau senza influire sulla sua capacità di stabilizzare l'assemblaggio dei microtubuli. La polimerizzazione dei microtubuli è stata ostacolata solo in presenza di Tau metilato a stechiometrie più elevate. La Tau metilata formava fibrille simili alla Tau non modificata, ma la propensione complessiva all'aggregazione e la concentrazione critica di Tau per avviare la reazione di aggregazione risultavano elevate [24].

La metilazione è effettuata da una classe di enzimi chiamati metiltransferasi. Le metiltransferasi di classe II sono enzimi contenenti domini SET che funzionano principalmente come istone metiltransferasi [31-33]. Tuttavia, ci sono metiltransferasi della stessa classe come G9a e SUV39, che fanno la spola tra il nucleo e il citoplasma per agire sulle proteine ​​citoplasmatiche [34, 35]. I residui di lisina in una proteina possono essere soggetti a metilazione, acetilazione, ubiquitinazione, SUMOilazione e glicazione (Fig. 1) [9, 36, 37]. Uno degli attributi importanti della modifica post-traduzionale al residuo di lisina è la possibilità di concorrenza per la modifica di un singolo sito specifico. Lo stato di modifica può determinare la funzione della proteina. Esiste una relazione diretta tra la metilazione e altre modificazioni della lisina, principalmente l'acetilazione e l'ubiquitinazione nella proteina Tau [9, 25, 29]. L'occupazione di un singolo residuo di lisina con metilazione, acetilazione o ubiquitinazione può guidare il destino della proteina Tau in direzioni diverse. Pertanto, è importante studiare la natura dei dialoghi che si verificano tra tutti questi PTM per comprendere meglio il meccanismo della funzione Tau nella salute e nella malattia. Inoltre, esiste un possibile cross-talk tra metilazione con fosforilazione a motivi PHF6 e PHF6* (VQIINK e VQIVYK), dove l'acetilazione sembra svolgere un ruolo importante come suggerito da alcuni studi [38, 39]. Tuttavia, è necessaria un'ulteriore esplorazione per comprendere i meccanismi sottostanti coinvolti nella diafonia tra metilazione e fosforilazione.

Metilazione della tau nella malattia di Alzheimer

La tau può essere soggetta a mono-metilazione o di-metilazione, che determina i loro ruoli regolatori, ma finora la tri-metilazione non è stata segnalata in tau [9, 24]. Ad esempio, l'estensione della metilazione in siti specifici è inversamente proporzionale alla propensione all'aggregazione di Tau. La metilazione della tau avviene in diverse lisine e in alcuni residui di arginina mediante l'azione di enzimi chiamati lisina metil transferasi o arginina metil transferasi. Tuttavia, non si sa molto sulle metil transferasi coinvolte nella modificazione della proteina Tau. C'è stato un recente rapporto di Bachmann et al., Sul ruolo della metil transferasi SETD7 sulla mono-metilazione della Tau a K130 e del suo vicino residuo di lisina K132 e sulla sua importanza nella localizzazione nucleare della Tau [40]. La maggior parte dei siti di metilazione si trova nella regione di legame dei microtubuli di Tau [9, 24, 25]. Per accedere al ruolo della metilazione della Tau all'MTBR, Funk et al., Hanno effettuato un test di polimerizzazione della tubulina in vitro in assenza di Tau e in presenza di Tau sinteticamente metilata o non modificata. È stato osservato che la metilazione della Tau non influisce sull'estensione della polimerizzazione della tubulina nel suo stato metilato. La polimerizzazione della tubulina è risultata depressa solo con Tau con stechiometrie di metilazione più elevate. Inoltre, la propensione all'aggregazione di Tau è risultata essere inversamente proporzionale all'entità della metilazione [24].

È stato studiato che l'estensione dei siti monometilati aumenta con l'invecchiamento e con la progressione dell'AD. Il pool di Tau solubile contiene anche siti di arginina metilata nel cervello normale. L'attuale conoscenza delle implicazioni della metilazione della Tau nell'AD suggerisce che la metilazione fa parte sia della Tau normale che della sua forma patologica come PHF. È noto che i residui di arginina R126, R155 e R349 sono monometilati sia nella Tau normale che in quella patologica [41]. Si ipotizza che la metilazione dell'arginina nella Tau sia coinvolta nel legame di membrana della Tau e nel suo spostamento nucleo-citoplasmatico [42, 43]. Tuttavia, il meccanismo di questi processi non è chiaro. I cambiamenti nella firma della metilazione si verificano nell'AD, che può alterare le forze intramolecolari all'interno della molecola Tau con conseguenti conformazioni locali alterate. I cambiamenti nelle conformazioni locali a loro volta influenzano la solubilità e le proprietà leganti. Pertanto, l'insieme di PTM determina la solubilità e la propensione all'aggregazione di Tau. Nelle vicinanze sono presenti diversi siti di fosforilazione e metilazione in Tau, che possono alterare il verificarsi di entrambe le modifiche. Ad esempio, è stato riscontrato che la fosforilazione di Tau a S262 si verifica più frequentemente insieme alla metilazione a K267 [25]. Inoltre, la Tau metilata era prevalente nelle regioni colpite del cervello derivate da pazienti affetti da AD. Le lesioni di Te Tau nel cervello AD hanno mostrato immunoreattività per Tau metilata quando etichettate con anticorpo anti-meK (lisina anti-metilata) [25].

Il modello di metilazione su Tau normale e Tau derivato da PHF fornisce un suggerimento importante per il suo ruolo regolatore nell'aggregazione. La Tau normale nel cervello umano può essere mono-metilata o di-metilata mentre la Tau nei PHF è solo mono-metilata [37]. Ci sono otto residui di lisina, che sono dimetilati su un totale di undici siti di metilazione in Tau. Inoltre, ci sono meno siti di metilazione nella Tau derivata da PHF rispetto alla normale Tau. La presenza di Tau metilato in prossimità dei siti di fosforilazione, specialmente nei motivi KXGS, può fornire un ruolo protettivo contro la fosforilazione. Inoltre, due dei siti di metilazione a K24 e K44 giacciono adiacenti ai siti di scissione della caspasi e della calpaina mentre altri generano frammenti, che sono inclini agli aggregati [44-46]. Esistono studi limitati sul ruolo diretto della metilazione sulla funzione e sull'aggregazione della Tau, ma le attuali conoscenze suggeriscono che potrebbe avere un ruolo importante nel decidere il destino della Tau.

Pillole di cistancheEBenefici Cistanche

La metilazione come modalità di regolazione epigenetica e il suo ruolo nella malattia di Alzheimer

Nelle condizioni neurodegenerative, la metilazione è coinvolta non solo come PTM di Tau, ma è anche cruciale per quanto riguarda il suo ruolo nella regolazione epigenetica e negli aspetti metabolici. La malattia di Alzheimer è associata a numerosi cambiamenti nella composizione epigenetica delle cellule neurali, inclusi neuroni, microglia e astrociti [47-50]. Nella microglia, il potenziatore dell'omologo scorza 2 (EZH2) lavora insieme alla subunità catalitica del complesso repressivo polycomb 2 per eseguire il silenziamento trascrizionale. Questo complesso è coinvolto nella trimetilazione a H3K27 (H3K27me3) [51]. Le microglia subiscono frequenti cambiamenti nella loro composizione epigenetica e mostrano cambiamenti fenotipici dopo la stimolazione [52]. È stato scoperto che la microglia pre-esposta con LPS o ligando TLR4 subisce cambiamenti distinti nella composizione epigenetica nei loro stati innescati e non innescati [51]. Al contrario, in uno stato immunosoppresso, i livelli di metilazione di H3K3Me3 risultano sottoregolati. Nelle cellule neuronali si verifica l'ipometilazione di CpG al promotore di brca1 (tumore al seno 1) [53]. La downregulation di BRCA1 provoca difetti nella riparazione della rottura del DNA a doppio filamento e alla fine porta alla morte neuronale (Fig. 2). La regolazione epigenetica dell'espressione genica avviene attraverso la metilazione in due modi: la modifica dei residui di lisina nel nucleo dell'istone e la metilazione dei dinucleotidi CpG [54-57]. Tuttavia, ci sono occorrenze di metilazione non CpG. Sia la metilazione sull'istone lisina che la metilazione del DNA servono allo scopo del silenziamento genico e della soppressione trascrizionale. Cluster di CpG chiamati isole CpG sono spesso presenti nella regione del promotore e del potenziatore dei geni. Queste isole CpG hanno citosine metilate o idrossimetilate come 5-metilcitosina (5mC) e 5-metilidrossicitosina (5hmC) [58-60]. 5mC è associato alla repressione genica mentre la conversione di 5mC in 5mC rappresenta l'attivazione genica [61, 62]. La metilazione a CpG ostacola il legame di fattori trascrizionali come Ets-1 così come le proteine ​​leganti 5mC dell'ospite come MeCP2, MBD1, MBD2 e MBD4, che funziona come un repressore trascrizionale [63]. Oltre alla metilazione del DNA nei siti CpG, ci sono anche un gran numero di siti CpH (H si riferisce ad A, T o C) che sono metilati [64, 65].

Esistono cinque tipi di DNA metil transferasi coinvolti nel trasferimento del gruppo metilico dalla S-adenosil-L-metionina ai nucleotidi nel DNA: DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b e DNMT3L [66, 67]. Di questi DNMT1 è principalmente coinvolto nel mantenimento delle firme di metilazione sul DNA. Nella malattia di Alzheimer, ci sono prove di una diminuzione dei livelli di 5mC e di DNA metil transferasi 1 (DNMT1) nella regione dell'ippocampo e del cervello temporale [68, 69]. Tuttavia, in un altro studio, sono stati trovati livelli aumentati di metilazione del DNA e DNMT nella corteccia frontale, nella corteccia temporale e nel cervelletto [70-72]. La metilazione del DNA è un robusto meccanismo di regolazione genica a livello epigenetico, in modo tale che le firme di metilazione cambino sul locus genico a seconda delle condizioni cellulari. I livelli di metilazione delle isole CpG nelle regioni promotrici e promotrici sono stati studiati nell'AD, il che suggerisce una disregolazione epigenetica negli stimolatori di geni cruciali per la salute neuronale [73, 74]. La perdita di metilazione a CpH a potenziatori e promotori è stata osservata in condizioni di AD con conseguente aumento dell'espressione genica bersaglio. I ridotti livelli di metilazione su questi geni bersaglio sono associati alla sovrastimolazione delle vie apoptotiche e infiammatorie [73-76]. Allo stesso modo, la ridotta metilazione del potenziatore di bace1 porta a una sovrapproduzione di BACE1 che a sua volta si traduce in una produzione di amiloide [73, 77]. La sovraregolazione dei livelli di BACE1 è anche associata all'ipometilazione degli elementi potenziatori nelle molecole di adesione cellulare della sindrome di Down come 1 (DSCAML1). Ciò porta a un'eccessiva sovraregolazione di bace1 nelle prime fasi dell'AD [73]. Molte delle alterazioni nella metilazione del potenziatore risiedono nei geni che regolano l'espressione delle proteine ​​​​regolatrici del ciclo cellulare come le chinasi dipendenti dalla ciclina (CDK). La ridotta metilazione del potenziatore dei CDK aumenta i loro livelli e interrompe la regolazione del ciclo cellulare [78-80]. Ciò si traduce in un brusco rientro nel ciclo cellulare neuronale che diventa abortivo a causa della mancanza di adeguati meccanismi di regolazione [79]. Ciò si traduce nella promozione della morte neuronale e della perdita sinaptica che porta alla neurodegenerazione. Il verificarsi dell'ipometilazione del DNA nei potenziatori è collegato alla formazione di aggregati di amiloide nelle prime fasi dell'AD [73].

Esistono osservazioni contraddittorie riguardo ai livelli di metilazione che rendono difficile comprendere il ruolo della metilazione del DNA nella neurodegenerazione. Pertanto, l'effetto della metilazione può dipendere non solo dai livelli ma anche dal locus della metilazione del DNA. I pattern distintivi della metilazione del DNA e delle espressioni geniche sono associati a normali condizioni fisiologiche e condizioni patologiche [81-85]. Uno studio elaborato delle firme di metilazione specifiche dell'AD sul DNA può fornire un importante biomarcatore per valutare i fattori di rischio, la progressione e il rilevamento dell'AD.

Estratto di cistanche

Discussioni incrociate sulla metilazione della Tau con altri PTM

I PTM sono la modalità di regolazione di più processi cellulari, che a loro volta sono altamente regolati. L'insieme dei PTM su una proteina genera un codice che ne determina la struttura e la funzione. Il verificarsi di una serie di modifiche multiple o la probabilità che un singolo sito venga modificato da diversi PTM è cruciale per la funzione proteica e varia a seconda dell'ambiente cellulare. Vari residui di lisina su Tau sono soggetti a più di un tipo di modifica. Ad esempio, K180 può essere acetilato o metilato, K254 e K290 possono essere metilati o ubiquitinati e K385 può essere metilato o SUMOilato [9, 36]. Lo stato di PTM su un particolare residuo è caratteristico dello stato funzionale Tau.

Esistono prove del possibile cross-talk tra metilazione, acetilazione, ubiquitinazione e SUMOilazione, con un PTM preferito secondo la condizione. L'ubiquitinazione a K254 è fondamentale in condizioni fisiologiche per mantenere l'omeostasi della Tau [25, 86]. In AD, il livello di metilazione di Tau a K254 supera il suo livello di ubiquitinazione nei PHF, ostacolando la clearance degli aggregati di Tau da parte del sistema proteasomico dell'ubiquitina (UPS) [25]. Tuttavia, un altro residuo di lisina K290 risulta essere ubiquitinato nella Tau aggregata mentre è metilato in condizioni normali [41]. L'ubiquitinazione ha anche un possibile cross-talk con la fosforilazione poiché si è scoperto che l'ubiquitinazione di Tau nei PHF è associata alla fosforilazione in quanto precede l'ubiquitinazione e l'incorporazione nei PHF [87-90]. Allo stesso modo, l'acetilazione come PTM è nota per il suo ruolo nelle Tauopatie. La proteina Tau come PHF è altamente acetilata nello stato patologico rispetto alle condizioni fisiologiche. I residui di lisina K163, K174 e K180 possono essere soggetti ad acetilazione o metilazione rispettivamente in stati patologici e fisiologici [37, 91]. La metilazione svolge un'importante funzione nella stabilità della proteina Tau. Potrebbe esserci un dialogo incrociato tra la metilazione e la fosforilazione della Tau, dove entrambi i siti sono adiacenti. Ad esempio, tre delle lisine nei motivi KXGS (K259, K290 e K353) sono metilate in condizioni fisiologiche [24, 37]. Le modifiche della lisina ai motivi KXGS riducono notevolmente il potenziale di fosforilazione sulla serina adiacente, implicando il ruolo protettivo della metilazione. Tuttavia, l'acetilazione della lisina al motivo KXGS è presente nei PHF e nota per aumentare l'iperfosforilazione della Tau [92]. La maggior parte dei siti per la metilazione sono presenti nella regione di legame dei microtubuli (MTBR), di cui tre siti si sovrappongono con l'ubiquitinazione [24, 25]. È stato riportato che l'acetilazione a K163, K174 e/o K180 si verifica in vivo, mentre l'occupazione dell'acetilazione aumenta con la progressione dell'AD. Anche i siti all'interno (K274 e K280) o adiacenti (K259 e K353) a PHF6* in MTBR risultano essere acetilati [9, 37]. SUMOilazione di Tau si verifica principalmente in due siti: K340 e K385, entrambi situati nella regione del dominio ripetuto di Tau [93]. È noto che SUMOylation a K340 ha un impatto patologico in quanto correla con la fosforilazione di Tau a fosfoepitopi associati all'AD come T231 e S262 [94]. Sebbene sia noto che SUMOylation a K340 ha un ruolo patologico; K385 funge anche da sito per la metilazione e l'ubiquitinazione, suggerendo il suo ruolo decisivo nella neurodegenerazione. La possibilità di modifica di un singolo sito attraverso distinte etichette PTM (metilazione, acetilazione, ecc.) Può guidare verso diversi destini della proteina Tau (Fig. 3). Le prove attuali di vari cross-talk PTM suggeriscono che la competizione per i residui di lisina può governare lo stato funzionale così come il turnover della proteina Tau.

Regolazione della metilazione della Tau e sue implicazioni metaboliche nella salute neuronale

Lo stato della metilazione/demetilazione complessiva nelle cellule dipende dal pool di donatori di gruppi metilici universali, ad esempio la S-adenosil metionina (SAM) derivata dalla metionina. SAM, dopo aver donato il gruppo metilico, viene convertito in S-adenosil omocisteina (SAH), che a sua volta viene idrolizzato in omocisteina in una reazione reversibile (Fig. 4) [95-97]. L'omocisteina può essere riconvertita in metionina dall'enzima metionina sintasi favorendo il potenziale ottimale di metilazione in una cellula o essere convertita in cisteina nella reazione di trans-solforazione usando il folato [98, 99]. Pertanto, il rapporto tra SAM e SAH è un importante determinante del potenziale di metilazione in cui il livello più elevato di quest'ultimo riflette la metilazione cellulare interrotta [100]. Il metabolismo del gruppo metilico nelle cellule è considerato un fattore critico per la salute neuronale a causa del coinvolgimento della metilazione in vari processi regolatori come la repressione genica attraverso la metilazione del DNA, la regolazione epigenetica attraverso la modificazione dell'istone, il metabolismo dei neurotrasmettitori, il ruolo nella sintesi dei fosfolipidi e la formazione della mielina [101–108].

Lo squilibrio nella fosforilazione di Tau deriva da un'eccessiva attività della chinasi o da una ridotta attività della fosfatasi. Nell'AD, l'iperfosforilazione della Tau può verificarsi se l'attività di PP2A viene soppressa senza alcuna alterazione dell'attività della chinasi [109]. Il rapporto più basso di SAM: SAH è importante nelle Tauopatie, poiché esiste una relazione indiretta tra la metilazione cellulare interrotta e l'iperfosforilazione della Tau [110]. Sotto questo aspetto, PP2A è un'importante proteina fosfatasi nota per regolare lo stato di fosforilazione di Tau. PP2A consiste di tre subunità nella sua forma attiva: A, B e C [111-113]. La formazione di enzimi attivi è regolata dalla metilazione reversibile sul C-terminale della subunità C, che dirige la formazione dell'enzima eterotrimero. Inoltre, la metilazione avviene sul dimero AC, che ha dimostrato di promuovere la sua affinità per la subunità B [113]. Pertanto, la metilazione svolge un ruolo centrale nell'attivazione di PP2A. Il SAH formato come risultato della metilazione mediata dal SAM dà origine all'omocisteina, che di solito viene convertita in metionina o può essere convertita in SAH associandosi con l'adenosina [114]. Alcuni fattori di rischio come la carenza di folato (necessario per la reazione di trans-solforazione) o di cobalamina (necessaria per la conversione dell'omocisteina in metionina), le abitudini alimentari, i fattori genetici, ecc. promuovono l'accumulo di SAH [97, 115-117]. L'accumulo di SAH promuove l'ipometilazione complessiva favorendo l'esaurimento del pool SAM donatore di metile oltre ad essere un inibitore competitivo degli enzimi metil transferasi. L'aumento dell'omocisteina è solitamente considerato un biomarcatore nelle malattie vascolari [118-120]. È noto che i difetti metabolici che portano all'accumulo di omocisteina influenzano la funzione cognitiva attraverso diversi meccanismi [121, 122]. L'omocisteina è responsabile dell'influenza sulla salute neuronale attraverso lo stress ossidativo, la deposizione di amiloide e la promozione della fosforilazione della Tau [123-130]. I livelli di omocisteina possono essere considerati sia un fattore di rischio che un marker patologico. Pertanto, mirare al livello elevato di omocisteina può aiutare a controllare la progressione dell'AD.

Sintesi e direzioni future

L'insorgenza e la progressione della malattia di Alzheimer dipendono da una miriade di fattori, tra i quali le modificazioni post-traduzionali delle proteine ​​chiave svolgono un ruolo importante. Tau è soggetta a un gran numero di PTM in più siti e in termini di PTM di Tau, la fosforilazione è ben studiata e si è scoperto che ha un ruolo definitivo nella progressione della malattia. Tuttavia, il ruolo della metilazione deve essere esplorato e compreso chiaramente. Da un lato, la metilazione della Tau svolge una funzione protettiva contro la sua aggregazione, mentre dall'altro può avere un effetto deleterio. A seconda del sito di metilazione e del suo possibile cross-talk e concorrenza per il sito disponibile, l'effetto può variare. I residui di lisina che possono essere soggetti sia all'acetilazione che alla metilazione sono importanti per quanto riguarda la funzione e la stabilità della Tau poiché è noto che l'acetilazione è associata alla Tau aggregata. I PHF tau derivati ​​dai cervelli AD sono fortemente acetilati in più siti. La funzione protettiva della metilazione contro l'aggregazione Tau può essere attribuita alla metilazione preferenziale di tali siti. Tuttavia, i residui di lisina come K254 che possono essere soggetti a metilazione e ubiquitinazione, presentano uno scenario diverso. In tali casi, la metilazione può ostacolare la degradazione e il turnover della Tau nelle cellule ostacolando la degradazione proteasomica della Tau.

Integratori di cistanche

La regolazione epigenetica è un aspetto importante della malattia di Alzheimer poiché è noto che il livello di espressione di molte proteine ​​chiave come APP, BACE1, preseniline e ApoE è sotto regolazione epigenetica. Qui, il ruolo della metilazione come repressore genico tramite la metilazione del DNA e nel rimodellamento della cromatina attraverso la modifica dell'istone lisina è cruciale. Il potenziale complessivo di metilazione delle cellule è necessario per controllare i livelli trascrizionali dei geni. Le condizioni che promuovono l'ipometilazione potrebbero portare a un aumento dei livelli di trascrizioni geniche e quindi a un aumento dei livelli proteici. Le proteine ​​che sono direttamente (APP, Tau e preseniline) o indirettamente (BACE1 e varie altre chinasi) coinvolte nella progressione dell'AD sono sovraregolate con conseguente spostamento dell'equilibrio verso la progressione della malattia. Inoltre, gli enzimi coinvolti nella funzione protettiva come PP2A sono regolati tramite metilazione. In condizioni di metilazione ridotta nelle cellule, la soppressione di PP2A porta a livelli aumentati e anormali di fosforilazione, inclusa l'iperfosforilazione di Tau.

La metilazione è coinvolta direttamente nella regolazione della Tau così come nei meccanismi epigenetici e lo stato ipometilato nelle cellule è uno dei fattori causali. Esiste un intricato equilibrio tra il livello del donatore universale di gruppi metilici SAM e la sua controparte SAH che determina il potenziale di metilazione totale. Lo squilibrio del metabolismo del gruppo metilico può essere causato da fattori intrinseci ed estrinseci, con conseguente riduzione del rapporto SAM: SAH e quindi ridotto potenziale di metilazione. In tali casi, i livelli plasmatici di omocisteina sono molto elevati e sono stati usati per lungo tempo come marker per la salute cardiaca. Tuttavia, il suo livello risulta elevato anche in condizioni neurodegenerative, suggerendo l'importante ruolo della metilazione.

La metilazione può fungere da repressore o attivatore dell'espressione genica a seconda del sito di modifica dell'istone lisina [131]. La somministrazione di specifici inibitori DNMT può aiutare ad alleviare le condizioni patologiche che derivano dall'ipermetilazione. Le condizioni ipossiche nei neuroni corticali e ippocampali hanno provocato un aumento di H3K9Me2 e una diminuzione dell'acetilazione di H3 sul promotore della neprilisina, portando alla sua downregulation. Livelli ridotti di neprilisina promuovono l'accumulo di placca amiloide poiché funziona come un enzima di degradazione A [132]. La diazepinchinazolina-ammina derivata-BIX-01294 è un inibitore del DNMT che agisce specificamente sulla metil transferasi G9a [133]. È stato riportato che il trattamento con BIX-01294 ripristina la plasticità sinaptica nel modello amiloide-ratto [134]. Tuttavia, la maggior parte degli inibitori o modulatori della metilazione come la decitabina (DAC) e l'azacitidina (AZA), non sono specifici e mostrano effetti globali a livello di genoma [135]. Pertanto, l'impiego di inibitori o modulatori che sono agenti specifici che possono funzionare per mantenere il potenziale di metilazione è desiderabile per progettare strategie terapeutiche.

Le abitudini alimentari e l'intervento terapeutico possono aiutare a ripristinare i normali livelli di omocisteina e quindi il potenziale di metilazione. Poiché la metilazione è coinvolta sia direttamente come modificatore Tau che indirettamente come modulatore epigenetico sull'AD; può rivelarsi un importante bersaglio terapeutico per la prevenzione delle malattie. La malattia di Alzheimer è associata a livelli più bassi di SAM come osservato nel cervello AD [136, 137]. Nell'AD, sono evidenti i cambiamenti nel metabolismo di un carbonio che coinvolgono la metilazione, ostacolando il potenziale globale di metilazione. Il potenziale di metilazione ridotto a sua volta si traduce in un'ipometilazione complessiva. Uno stato ipometilato nei neuroni è associato all'aggregazione di Tau, all'aumento dell'espressione della presenilina e all'accumulo di amiloide [138, 139]. Pertanto, le strategie terapeutiche volte a ricostituire il ridotto potenziale di metilazione nei neuroni possono rivelarsi utili nel trattamento dell'AD (Fig. 5). La somministrazione di SAM nei topi 3xTg-AD si è rivelata efficace contro la patologia amiloide e tau e migliora i fattori associati agli annunci come la predisposizione genetica e lo stress ossidativo [140, 141].

I composti naturali in grado di modulare lo stato di metilazione del DNA possono fornire un approccio accessorio per alleviare le caratteristiche patologiche dell'AD. Ad esempio, l'epigallocatechina-3-gallato (EGCG) inibisce competitivamente DNMT1 e determina la riespressione del gene silenziato tramite metilazione mediata da DNMT1- [142-144]. Esistono altre piccole molecole di origine naturale come naringina, apigenina, luteolina, curcumina, genisteina, ecc., note per avere effetti moderati sulla metilazione del DNA [144-146].

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Abhishek Ankur Balmik1,2 e Subashchandrabose Chinnathambi1,2.

1. Gruppo di neurobiologia, Divisione di scienze biochimiche, CSIR-National Chemical Laboratory (CSIR-NCL), Dr. Homi Bhabha Road, 411008, Pune, India.

2. Accademia di Ricerca Scientifica e Innovativa (AcSIR), Ghaziabad 201002, India.