Recettori dell'adenosina microgliale: dal precondizionamento alla modulazione dell'equilibrio M1/M2 nelle cellule attivate Parte 3

È noto che lo sviluppo del sistema nervoso richiede la morte programmata di un numero significativo di neuroni [137]. Meno noto è che la morte neuronale è un processo fisiologico che dura tutta la vita.

Il sistema nervoso è una parte importante del corpo umano. È responsabile del controllo di varie attività fisiologiche e psicologiche del corpo umano, una delle quali è la memoria. La memoria umana è molto importante, influenza la nostra vita e il nostro lavoro. Anche il rapporto tra sistema nervoso e memoria è sempre più apprezzato.

Il ruolo del sistema nervoso nella memoria si riflette principalmente in due aspetti:

Innanzitutto, i neuroni formano reti neurali complesse connettendosi e trasmettendo continuamente informazioni. Queste reti svolgono un ruolo importante nella formazione, conservazione e recupero dei ricordi. La memoria è una forma di rete neurale. Quando apprendiamo nuove conoscenze o sperimentiamo cose nuove, le connessioni e la trasmissione dei segnali tra i neuroni cambieranno. Questa modifica consente di archiviare e recuperare meglio le informazioni in qualsiasi momento. uscire. Pertanto, la salute delle reti neurali è fondamentale per garantire che la nostra memoria possa continuare a funzionare.

In secondo luogo, il sistema nervoso influenza anche la nostra memoria attraverso l’azione dei neurotrasmettitori. Esistono molti tipi di neurotrasmettitori nel corpo umano, come l'acetilcolina, la dopamina, ecc., e il loro rilascio e la loro azione influenzeranno direttamente la nostra memoria. Ad esempio, l’acetilcolina è un importante neurotrasmettitore che influenza la memoria. Il suo rilascio renderà le connessioni tra i neuroni più strette, aumentando così la capacità di immagazzinamento e recupero delle informazioni della memoria.

Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che un sistema nervoso sano può anche prevenire la malattia di Alzheimer. La malattia di Alzheimer è causata principalmente dalla morte dei neuroni nel cervello e dalla rottura delle connessioni tra i neuroni. La salute del sistema nervoso può rallentare questo processo e proteggere la memoria degli anziani.

Insomma, il rapporto tra sistema nervoso e memoria è molto stretto. Le connessioni tra i neuroni e l’azione dei neurotrasmettitori sono fattori chiave nella costruzione di reti di memoria e nell’influenzare la memoria. Pertanto, dovremmo prestare attenzione a proteggere la salute del sistema nervoso, partecipare a più esercizi e mantenere buone abitudini di vita per preservare la nostra buona memoria e la qualità generale della vita. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentare i livelli di acetilcolina e i fattori di crescita. Queste sostanze sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche deserticola può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l’apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello riceva nutrienti ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.

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In effetti, gli individui con crisi epilettiche perdono neuroni in ciascun episodio [138,139]. Ma anche gli individui sani sembrano perdere i neuroni con l’invecchiamento. Fortunatamente, la perdita di neuroni di per sé non porta alla malattia, né a causa della ridondanza nei circuiti neurali né perché la morte neuronale non è focalizzata su una regione specifica.

Si osserva una ridondanza anche nei circuiti di controllo motorio dei gangli della base poiché si stima che i sintomi clinici nei pazienti parkinsoniani compaiano quando il numero di cellule nigrali perse è del 70%.

L’età è il principale fattore di rischio nelle malattie neurodegenerative più diffuse del sistema nervoso centrale, Parkinson e Alzheimer. Di conseguenza, la progressiva perdita di neuroni nel sistema nervoso centrale dell’uomo anziano non porta a malattie nell’invecchiamento fisiologico ma può portare a malattie neurodegenerative per le quali non esiste alcuna cura. Esistono poche terapie non ottimali per combattere l'Alzheimer o la malattia di Huntington.

Nel caso del parkinsonismo, il lavoro e la saggezza di Hornykiewicz e colleghi hanno permesso di individuare una perdita di dopamina in alcune aree cerebrali dei pazienti. Notarono la scarsa penetranza cerebrale della dopamina e suggerirono un trattamento con il precursore del neurotrasmettitore, la levodopa (L-DOPA). L-DOPA può attraversare la barriera emato-encefalica e viene facilmente trasformata in dopamina nel sistema nervoso centrale [140-144].

La L-DOPA è ancora utilizzata oggi per trattare i sintomi della malattia di Parkinson ma, sfortunatamente, non ritarda la progressione della malattia. La questione è, quindi, come garantire la neuroprotezione nelle malattie neurodegenerative e, infine, negli individui sani di lunga vita.

Qui discuteremo di come la microglia possa avere un ruolo neuroprotettivo nell'invecchiamento sia fisiologico che patologico. Le difficoltà nel dimostrare l’efficacia degli interventi di neuroprotezione negli esseri umani (vedi [75]) sono un argomento caldo la cui discussione esula dallo scopo del presente articolo.6. Precondizionamento ischemico dopo ischemia cerebrale

Il precondizionamento è un meccanismo attraverso il quale l’esposizione ad un insulto prepara l’intero sistema a rispondere meglio ad un secondo insulto simile. A nostra conoscenza, è stato scoperto per la prima volta nel sistema cardiovascolare.

Dopo la sopravvivenza a un infarto cardiaco, il sistema cardiovascolare è più adatto a rispondere a un secondo. Questo precondizionamento è meccanicamente complesso, ma i recettori dell’adenosina (AR) sono attori chiave. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che, in condizioni di privazione di glucosio e/o ossigeno, l’ATP viene facilmente convertito in adenosina, la cui concentrazione aumenta nel sangue e in qualsiasi ambiente extracellulare (locale).

I primi risultati che collegavano l’AR al precondizionamento nel cuore ischemico (di coniglio) sono apparsi negli anni novanta [145]. Il tipo A1 è stato presentato come il recettore più importante nel precondizionamento [146], ma ciò era probabilmente dovuto al fatto che per decenni si è trascurato il ruolo rilevante degli altri tipi AR nella funzione cardiaca.

In un modello di ischemia-riperfusione, nel 2010 è stata segnalata l'azione sinergica degli agonisti A1R e A2AR sulla cardioprotezione [147]. Il precondizionamento ischemico nel sistema cardiovascolare ha spinto gli scienziati a concentrarsi sulla presenza di un meccanismo simile nel cervello ischemico. La protezione dalla morte delle cellule dell’ippocampo offerta dall’ischemia subletale è tra le prime scoperte in questo problema [148].

Subito dopo, è stato riferito che gli AR erano coinvolti nei meccanismi di precondizionamento [149-152]. La questione rilevante per il presente articolo è se gli AR microgliali svolgono un ruolo nel precondizionamento. Innanzitutto, si seppe presto che sia la microglia che l’astroglia svolgono un ruolo significativo nel precondizionamento ischemico [153,154]. Nonostante il ruolo rilevante dell’AR nell’modulazione della funzione microgliale, gli studi volti a rispondere alla domanda sul coinvolgimento dell’AR microgliale nel precondizionamento dopo ipossia cerebrale sono scarsi [131,155].

O gli AR microgliali non sono importanti per il precondizionamento ischemico del cervello oppure il lavoro relativo al cervello ischemico si è concentrato sui neuroni, poiché nel cuore ischemico l'attenzione è stata posta sui cardiomiociti.

Nel danno cerebrale da ischemia-riperfusione, è stato dimostrato il ruolo neuroprotettivo degli AR target, sebbene l'attivazione del recettore A1R sia neuroprotettiva, i farmaci che attivano questi recettori hanno effetti collaterali cardiovascolari; quindi l'alternativa consiste nel bloccare l'effetto indotto dagli A2AR attraverso l'uso di antagonisti che, in generale, sono molto sicuri [156]. Inoltre, l'espressione degli AR può essere modificata dopo un insulto ischemico [105,157–162].

In sintesi, gli AR sono probabilmente rilevanti per la funzionalità e il destino delle microglia che si attivano nell’ischemia [97,163-167]. Abbracchio e Cattabeni, già nel 1999, suggerirono che gli antagonisti dell'A2AR potrebbero essere utili nella neuroprotezione sia riducendo il rilascio neuronale di glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio, sia regolando l'attivazione delle cellule microgliali [105].

7. Microglia nell'invecchiamento e nelle malattie neurodegenerative, amica o nemica?

Le microglia sono determinanti negli eventi che causano la morte neuronale durante lo sviluppo del sistema nervoso e, anche, nella pulizia dopo tale morte neuronale. Sarebbe ingenuo pensare che, in assenza di qualsiasi evento che dia luogo a sintomi clinici, cioè in un cervello fisiologico/sano per tutta la vita, le microglia rimangano statiche.

Sebbene i dati siano scarsi, la morte neuronale avviene durante tutta la vita dell'individuo, anche se a un ritmo molto più lento rispetto allo sviluppo del sistema nervoso. Una revisione fondamentale nel 2007 [168] evidenzia che l'interazione tra microglia e neuroni negli stadi di sviluppo comprende, tra l'altro, la morte delle cellule di Purkinje tramite l'esplosione respiratoria indotta dalla microglia, il rilascio da parte della microglia di fattori che portano alla neuronalapoptosi e la sinaptogenesi indotta dalla microglia e la sinapsi proprietà. Il ruolo della microglia nel mantenimento dell’omeostasi del sistema nervoso centrale in un cervello sano è meno noto.

Nelle parole di Graeber, si riferisce alle microglia come: "analoghe agli elettricisti, sono in grado di rimuovere i terminali defunctaxon, aiutando così le connessioni neuronali a rimanere intatte" [169].

A parte il ruolo che rimuove le cellule destinate a morire durante lo sviluppo, l'ipotesi è che, negli stadi adulti, le microglia aiutano a rimuovere le cellule destinate a morire, ad esempio quelle che non sono molto attive e muoiono, per rinforzare le connessioni sinaptiche delle cellule sopravvissute. cellule e rassodare quei circuiti neurali che sembrano più necessari.

La valutazione della morte neuronale è solitamente finalizzata a rilevare una patologia sottostante.

A nostro avviso questo dovrebbe essere messo in discussione, poiché la morte neuronale non può essere esclusa in un cervello sano. Si è tentati di ipotizzare che l’invecchiamento fisiologico sia correlato alla perdita neuronale, ma rafforzi le connessioni sinaptiche di cui l’individuo ha maggiormente bisogno nella vita quotidiana. Alcuni anni fa è stato notato che i neuroni possono morire in diversi modi: "apoptosi intrinseca ed estrinseca, necrosi, necroptosi, parthanatos, ferroptosi, apoptosi, morte cellulare autofagica, autos, autolisi, proptosi, piroptosi, apoptosi e transizione della permeabilità mitocondriale" [115 ].

Alcuni di questi potrebbero probabilmente essere operativi nel cervello di un individuo anziano sano, cioè non solo nei pazienti affetti da malattie neurodegenerative o in pazienti affetti da ictus. Nonostante le difficoltà nel valutare la morte neuronale e il cross-talk neurone-microglia nel cervello adulto, è necessario lavoro futuro per confermare le interazioni bidirezionali e decifrare i meccanismi sottostanti.

8. Distorcere l'equilibrio M1/M2 verso il fenotipo neuroprotettivo M2

Il reale stato delle microglia nel cervello invecchiato non è completamente chiarito. Tuttavia, si suggerisce che le microglia senescenti possano contribuire alle malattie neurologiche legate all'età. La riduzione della fagocitosi nelle microglia senescenti probabilmente impedisce l'adeguata eliminazione dei detriti e la predisposizione ad essere attivati ​​attraverso la via M1, mentre la difficoltà di sviluppare un fenotipo M2 può impedire la funzione fisiologica di proteggere i neuroni dalla morte [170-172]. In ogni caso, evitare la senescenza della microglia appare come una buona strategia per diminuire il rischio di malattie neurodegenerative.

In altre parole, la ridotta senescenza della microglia può essere alla base dell’invecchiamento fisiologico. Va notato che una parte delle cellule microgliali vengono attivate durante l'invecchiamento fisiologico. Utilizzando un marcatore di microglia attivata, (R)-[11C]PK11195, le scansioni cerebrali con tomografia a emissione di positroni (PET) di soggetti sani di età compresa tra 19 e 79 anni hanno mostrato un aumento dell'attivazione con l'invecchiamento. Gli autori concludono che "le microglia attivate appaiono in diverse aree corticali e sottocorticali durante l’invecchiamento in buona salute, suggerendo una diffusa perdita neuronale” [173].

Lavorando sull'espressione e sulla funzione dei recettori dei cannabinoidi nelle microglia a riposo e attivate, abbiamo scoperto che l'espressione dei recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2 nelle microglia (a riposo) di un modello di roditore transgenico di AD era simile a quella osservata all'attivazione delle microglia da topi selvatici. Poiché i deficit cognitivi nei modelli animali di AD sono evidenti solo con l'invecchiamento, si era tentati di ipotizzare che un certo grado di attivazione cronica fosse neuroprotettivo. Si presume che tale attivazione sia costituita da cellule asimmetriche al fenotipo M2 [174].

La funzione GPCR è modulata dall'interazione con altri membri della superfamiglia. Abbiamo trovato risultati interessanti con i recettori dei cannabinoidi. Esistono due tipi di recettori dei cannabinoidi, CB1 e CB2, ed entrambi sono in grado di interagire con l'AR. Nella microglia, l'A2AR può interagire direttamente con il CB2R e la struttura del complesso risultante è tale che il blocco dell'A2AR da parte di un antagonista selettivo aumenta la segnalazione attraverso il CB2R [54].

Gli antagonisti A2AR appaiono, ancora una volta, benefici; in questo caso, aumentando l'azione di un recettore che, espresso nelle cellule gliali, è considerato neuroprotettivo [175-177]. I recettori dei cannabinoidi sono ora considerati bersagli terapeutici promettenti per combattere le malattie neurodegenerative [178-180]. Una revisione del ruolo degli eventi neurodegenerativi dell'eteromersina contenente A2AR e dell'attivazione della microglia è fornita in [57]. L'A2AR regola diverse funzioni derivate dall'attivazione della microglia.

Innanzitutto, l’attivazione di A2AR modula la motilità microgliale [181]. Inoltre, in colture gliali miste (astrociti/microglia) abbiamo scoperto che l'attivazione dell'A2AR determina un potenziamento del rilascio di ossido nitrico da parte della microglia attivata. L'effetto dipendeva dalla presenza di astroglia sebbene sia l'espressione di A2AR che l'immunoreattività di NO sintasi-II fossero osservate solo nella microglia.

Queste azioni, che non sono state rilevate in coculture ottenute da animali A2AR KO, suggeriscono che la neuroprotezione fornita dal blocco A2AR deriva, almeno in parte, da effetti mediati da recettori espressi nella microglia attivata [129]. Un'altra azione degli antagonisti A2AR risulta da risultati negativi diafonia quando i recettori A2A e CB2 sono espressi come eteromeri [54,182].

Attraverso le interazioni interprotomeriche all'interno dell'eteromero, l'attivazione di A2AR blocca parzialmente la segnalazione mediata da CB2R, che nella microglia porta alla produzione di fattori neuroprotettivi. Pertanto, il blocco dell'A2AR ridurrebbe l'espressione dei mediatori proinfiammatori (tramite l'A2AR) e rilascerebbe il freno per l'attivazione del CB2R, portando alla produzione di molecole neuroprotettive (Figura 2B). Studi sull’ippocampo hanno anche identificato l’A2AR come modulatore del reclutamento e dell’attivazione della microglia [102]. In esperimenti eseguiti su una linea cellulare microgliale, gli antagonisti A2AR riducono la proliferazione delle microglia attivate e il rilascio da parte di queste cellule del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) [182].

Una revisione del potenziale del targeting dell’A2AR microgliale per combattere le malattie neurodegenerative si trova in [183]. Altri tipi di AR possono partecipare alla regolazione dell'attivazione della microglia correlata alle malattie neurodegenerative, ma sembrano meno rilevanti rispetto all'A2AR. Mentre l'A3R è espresso nelle cellule microgliali [184], un recente articolo mostra l'azione degli antagonisti A2AR e degli agonisti A1R sulla produzione di citochine proinfiammatorie [185].

Ciò che è ora necessario è affrontare l'espressione dei tipi AR nelle microglia a riposo e nelle microglia M1 e M2 attivate e affrontare i meccanismi di distorsione verso il fenotipo M2 che prende di mira gli eteromeri AR e contenenti AR.

Contributi dell'autore: RF e GN hanno progettato l'articolo. IR-R., AL e RR-S. database scansionati per selezionare elaborati ad hoc e raggrupparli in base al titolo delle diverse sezioni. RF ha scritto le sezioni da 1 a 5 e GN da 6 a 8. Tutti gli autori hanno modificato il manoscritto e approvato la versione finale. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo lavoro è stato in parte sostenuto dalla sovvenzione MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 e SAF2017-84117-R del "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" e dell'Agencia spagnola Estatal de Investigación" (comprende i fondi UE FEDER). Il gruppo di ricerca dell'Università di Barcellona è considerato di eccellenza (consolidato di gruppo n. 2017 SGR 1497) dal Governo Regionale della Catalogna, che non prevede alcun finanziamento specifico per reagenti né pagamento di servizi o tariffe di Open Access).

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: i dati nella Tabella 1 sono direttamente recuperabili da https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (accesso effettuato il 12 aprile 2021).

Conflitti di interessi: gli autori dichiarano l'assenza di conflitti di interessi. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio; nella raccolta, analisi o interpretazione dei dati; nella stesura del manoscritto, ovvero nella decisione di pubblicare i risultati.

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