Turnover microgliale nella neurodegenerazione correlata all'invecchiamento: via terapeutica per intervenire nella progressione della malattia, parte 1

Astratto

Le microglia sono macrofagi che vivono nel cervello e parti principali del sistema neuroimmune che contribuiscono ampiamente allo sviluppo del cervello, all'omeostasi, all'invecchiamento e alla riparazione delle lesioni nel sistema nervoso centrale (SNC). Oltre ad altri macrofagi cerebrali, possono costantemente percepire i cambiamenti nel microambiente del cervello, fungendo da governanti per il benessere neuronale e fornendo neuroprotezione nella normale fisiologia. La microglia utilizza una serie di geni per queste funzioni che coinvolgono le citochine proinfiammatorie. In risposta a stimoli specifici, rilasciano queste citochine proinfiammatorie, che possono danneggiare e uccidere i neuroni attraverso la neuroinfiammazione. Tuttavia, le alterazioni nel funzionamento della microglia sono fisiopatologia comune nelle malattie neurodegenerative legate all'età, come l'Alzheimer, il Parkinson, l'Huntington e le malattie da prioni, così come la sclerosi laterale amiotrofica, la demenza frontotemporale e l'encefalopatia traumatica cronica. Quando le loro funzioni di sentinella o di pulizia sono gravemente interrotte, aggravano le condizioni neuropatologiche sovrastimolando la loro funzione difensiva e attraverso la neuroinfiammazione. Diversi percorsi sono coinvolti nel funzionamento della microglia, inclusi i percorsi Trem2, Cx3cr1 e progranulina, che tengono sotto controllo la risposta infiammatoria della microglia e promuovono la clearance degli stimoli dannosi. Nel tempo, uno squilibrio in questo sistema fa sì che la microglia protettiva diventi dannosa, avviando o esacerbando la neurodegenerazione. La correzione di tali squilibri potrebbe essere una potenziale modalità di intervento terapeutico nelle malattie neurodegenerative.

Parole chiave

microglia; neurodegenerazione; neuroinfiammazione; macrofagi; omeostasi;Benefici Cistanche.

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introduzione

Le microglia sono macrofagi parenchimali che vivono nel cervello [1] che sono distinti da altre popolazioni macrofagiche non parenchimali che vivono nel cervello e macrofagi tissutali [2,3]. In condizioni sane e normali, le microglia sono auto-mantenute senza un contributo considerevole di cellule mieloidi periferiche [4]. Inoltre, circa il 5% delle cellule totali della neocorteccia sono normalmente microgliali [5]. Questi macrofagi hanno una distribuzione uniforme in tutto il parenchima del sistema nervoso centrale (SNC), con una popolazione di circa il 10% delle cellule totali del SNC. Inoltre, possono formare una griglia cellulare con il loro processo ramificato e altamente mobile [6]. Durante la fase di sviluppo del cervello, le microglia aiutano a modellare i circuiti neurali modulando la forza delle trasmissioni sinaptiche e scolpendo le sinapsi neuronali. Quando rilevano una lesione del sistema nervoso centrale, diventano fagocitici ed eliminano microbi, detriti cellulari, aggregati proteici o qualsiasi forma di danno al sistema nervoso centrale. Tuttavia, l'attivazione della microglia è stata segnalata durante diverse condizioni neurologiche [7,8], in cui hanno svolto ruoli sia benefici che dannosi, a seconda della progressione della malattia.

Il corretto funzionamento della microglia è necessario per il rimodellamento del circuito neurale e la funzione sinaptica, ma il loro coinvolgimento nella patogenesi delle malattie neurologiche solleva il dibattito sul fatto che l'attivazione della microglia sia benefica o dannosa. In risposta agli insulti del SNC, le microglia proliferano rapidamente [9], ma i loro tassi di proliferazione e turnover in condizioni omeostatiche non sono stati ben documentati. Colmare questa lacuna della ricerca potrebbe differenziarli dagli agenti che causano malattie [10]. Diversi studi hanno mostrato risultati interessanti ma contrastanti, turnover microgliale molto basso o molto alto nei topi e nel cervello post-mortem [11-13], sebbene la validità di queste tecniche sia stata discutibile e limitata [14,15]. Tuttavia, comprendere la regolazione delle popolazioni microgliali nel cervello è fondamentale per comprendere il loro funzionamento nelle diverse fasi dell'età e delle malattie legate all'età. In un caso, il modello murino di AD ha mostrato che l'innesco precoce della microglia individuale può indurre cambiamenti funzionali di lunga durata nella vita, mentre la senescenza microgliale può avere un ruolo nella neurodegenerazione legata all'età [10]. Ad esempio, la stimolazione del sistema immunitario del cervello durante lo sviluppo può indurre cambiamenti duraturi nelle risposte immunitarie della microglia [16,17], e l'invecchiamento e la senescenza della microglia contribuiscono ai disturbi neurodegenerativi [18].

Tuttavia, i cambiamenti nell'omeostasi e nel funzionamento della microglia durante l'età e le malattie neurodegenerative legate all'età potrebbero essere dovuti ad alterazioni nel microambiente del cervello o alla longevità della microglia, possibilità che rimangono poco chiare. Pertanto, questo articolo discuterà in dettaglio il ruolo fisiologico della microglia e i cambiamenti dovuti all'esposizione a diversi insulti nella neurodegenerazione legata all'età individuale.

Pillole di cistanche

Contesto molecolare e funzionale della microglia

Le microglia sono le cellule immunitarie residenti nel cervello e coprono quasi il 5-12% delle cellule del SNC [19]. Inoltre, le microglia sono coinvolte nell'omeostasi della difesa dell'ospite contro i patogeni e i conseguenti disturbi neurologici [20,21]. Queste cellule sono mesenchimali, hanno origine nel sacco vitellino e non richiedono cellule staminali ematopoietiche per il rinnovamento [13,22]. La loro sopravvivenza e mantenimento dipendono dalle citochine, tra cui CSF1 e interleuchina (IL)-34 [23], e da fattori di trascrizione come IRF8 [22]. Tuttavia, le microglia possono essere semplicemente definite come cellule immunitarie innate del sistema nervoso centrale che originano da cellule mieloidi ed esprimono diversi geni, tra cui Cx3cr1, CD11b, Iba1 e F4/80 [21]. A seconda della conoscenza completa dell'espressione genica della microglia e delle relative funzioni [21,24], questo studio ha tentato di determinare le funzioni della microglia in base alle loro espressioni geniche. Ci sono tre funzioni di base della microglia: percepire il loro ambiente, mantenere l'omeostasi fisiologica e proteggere da agenti dannosi auto-modificati ed esogeni. Inoltre, queste normali funzioni sono importanti regolatori dagli stadi embrionali dell'essere umano fino alla vecchiaia.

Il rilevamento è il requisito principale affinché la microglia funzioni nelle pulizie e difenda il proprio ospite dalle lesioni (Figura 1). Le microglia formano una rete che si estende in tutto il sistema nervoso centrale. I loro processi sottili sono dinamici e in costante movimento, consentendo loro di scansionare l'area circostante il loro corpo cellulare ogni poche ore e polarizzarsi rapidamente verso lesioni focali [8,19]. Questa rete include circa 100 o più geni che scansionano costantemente i corpi cellulari circostanti e rilevano eventuali cambiamenti nel loro microambiente [24-26]. L'mRNA senso è espresso uniformemente nella microglia di diverse regioni del cervello, indicando che tutte le microglia sono in grado di percepire le funzioni.

La seconda e più importante parte della funzione microgliale è l'omeostasi fisiologica. Questa funzione include rimodellamenti sinaptici come lo sviluppo e il mantenimento del sistema nervoso centrale, la neurodegenerazione [27,28], la fagocitosi di cellule neuronali morte o malfunzionanti o detriti cellulari [29,30] o l'omeostasi della mielina [31] (Figura 2). Inoltre, la microglia attiva diverse vie infiammatorie che causano neuroinfiammazione e possibilmente neurodegenerazione. In questo processo, le microglia interagiscono con gli astrociti e la loro interazione è importante anche nella regolazione dell'omeostasi. Diversi geni housekeeping per chemochine e chemoattractant sono coinvolti nella fagocitosi (Trem2), potatura sinaptica e rimodellamento (C1q e Cx3cr1) [24] e anomalie in questi geni housekeeping possono portare alla neurodegenerazione.

In quanto portatori di immunità innata, le microglia difendono il loro ospite contro i patogeni (Figura 1) proteine ​​​​dannose tra cui Ap, a-sinucleina aggregata, huntingtina mutante (mHtt), mutazione (mPrp^sc) e la superossido dismutasi ossidata (SOD). Le microglia attivano diversi recettori per incitare le difese dell'ospite, come l'espressione dei recettori Fc, i recettori Toll-like (TLR) e diversi peptidi antimicrobici tra cui Camp e Ngp (24).Pertanto, le microglia si avvicinano alla soglia neuroinfiammatoria producendo citochine infiammatorie periferiche come il TNF -a e IL-1 (33 34).Inoltre, questo processo coinvolge le chemochine (ad esempio, Ccl2che reclutano cellule aggiuntive e lavorano insieme per eliminare i patogeni e normalizzare il cervello in una condizione omeostatica (35). Tuttavia , la costante neuroinfiammazione indotta dalla microglia porta alla neurotossicità e, infine, alla neurodegenerazione.In contrasto con le anomalie in questo funzionamento microgliale, le microglia neurali sane funzionano sempre attivamente attraverso il rilevamento, la pulizia e la protezione del loro ospite.

Microglia e invecchiamento

L'invecchiamento è inevitabile e diversi cambiamenti strutturali e funzionali si verificano nel cervello con l'invecchiamento avanzato. Ad esempio, il cervello perde una massa totale di circa il 2-3% per decennio dopo i 50 anni. Questa perdita di massa con l'età influisce specificamente sul volume della materia grigia e bianca nelle aree prefrontale, parietale e temporale ({{ 3}}]. Pertanto, un individuo perde gradualmente capacità di apprendimento complesse e diminuisce la funzione cognitiva (38,39). Diversi cambiamenti a livello cellulare si verificano anche nei cervelli che invecchiano, come l'instabilità genomica, l'accorciamento dei telomeri e l'attivazione dei geni oncosoppressori , mutazione e accumulo di proteine, stress ossidativo, autofagia ridotta e infiammazione da lieve a cronica.È imperativo mantenere l'equilibrio tra citochine pro e antinfiammatorie.Tuttavia, un cervello sottoposto a invecchiamento avanzato mostra uno squilibrio tra questi livelli di citochine in risposta all'esposizione cronica ad agenti fisici, chimici o biologici, come radiazioni ioniche, inquinanti e agenti patogeni (40,41). Gli studi hanno dimostrato che l'esposizione cronica ad agenti patogeni endogeni o esogeni diminuisce la citochina antinfiammatoria IL-10 (42. Al contrario, tale esposizione aumenta anche le citochine infiammatorie come TNF-a e IL-1 nel SNC (43] e IL-6 nel plasma (44. Inoltre, l'aumento dell'infiammazione sistemica provoca la morte delle cellule neuronali e un squilibrio tra clearance e produzione di ROS, anche plasticità sinaptica gravemente dannosa (figure 2 e 3).Molte di queste alterazioni nei cervelli che invecchiano includono la compromissione dell'autofagia basale che inizia con lo stress cellulare.L'invecchiamento dell'analisi del cervello umano ha mostrato una riduzione dei geni dell'autofagia , tra cui Atg5, Atg7 e Becn1 (45], e una simile sottoregolazione nelle proteine ​​​​Atg è stata evidente nell'invecchiamento del cervello di topo. Al contrario, è stato scoperto che l'invecchiamento sovraregola mTORC1 (45,46] e l'mTOR accelerato riduce la macroautofagia e promuove l'aggregazione disturbi proteici e metabolici durante l'invecchiamento. Questi dati sono stati supportati dal rapido sviluppo della neurodegenerazione nei topi depleti di Atg5- [47] e Atg7- (48). Microglia, come prima linea di difesa dell'ospite , attivano selettivamente l'autofagia per intrappolare molecole minacciose negli autofagosomi e le eliminano tramite degradazione autofagica. Ad esempio, il TLR microgliale 4- ha indotto l'attivazione del fattore nucleare kB (NF-KB) che sovraregola la segnalazione sp62/SOSTM1, che degrada le proteine ​​a-syn mal ripiegate tramite l'autofagia e protegge dalla perdita neuronale dopaminergica del mesencefalo (49). l'alterazione mediata nelle funzioni microgliali interrompe la regolazione microgliale dell'autofagia e promuove la perdita neuronale.

L'invecchiamento è stato riconosciuto come un importante fattore di rischio per molti disturbi neurodegenerativi. ordini. L'invecchiamento avanzato include diversi segni distintivi che indicano i rischi di sviluppare neu. malattie degenerative come l'Alzheimer (AD), il Parkinson (PD), l'Huntington (HD) e la malattia lobare frontotemporale (FID). Inoltre, le cellule microgliali cambiano con l'invecchiamento, che è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo della neurodegenerazione correlato all'età Sebbene le malattie neurodegenerative siano condizioni multifattoriali e la loro complessità non sia ancora ben compresa, vi è stato un accordo scientifico sulle malattie degenerative e relative all'età cambiamenti che possono causare nel microambiente neurale.

L'invecchiamento produce la caratteristica comune di elevata eterogeneità nella microglia, che è anche un fenotipo comune di diverse malattie neurodegenerative 39]. Inoltre, il pattern dell'espressione genica della microglia cambia con l'invecchiamento e le condizioni neurodegenerative (50 I principali cambiamenti fenotipici nell'invecchiamento della microglia sono l'aumento del volume del soma, una retrazione nei processi e una perdita nella distribuzione uniforme del tessuto (51). Inoltre, l'attivazione della microglia rallenta con l'età , riducendo l'attività sensoriale e compromettendo il contatto sinaptico (6) Questo processo di attivazione microgliale di invecchiamento è distinto dall'attivazione classica ed è indicato come distrofia microgliale; è più probabile che l'attivazione anomala sia sensibile. cent piuttosto che un fenotipo classico (52,53 ]. Inoltre, è stato definito un nuovo fenotipo della microglia, la microglia scura, caratterizzata da citoplasma e nucleoplasma denso di elettroni condensati, rimodellamento della cromatina nucleare e alti livelli di attività di stripping sinaptico e stress ossidativo [54,55]. sono stati osservati non solo nelle popolazioni microgliali associate a stress cronico o malattie come l'AD, ma anche nella microglia nei cervelli normalmente invecchiati [54]. Sebbene la conoscenza di questi cambiamenti strutturali molecolari sia ancora agli inizi, è già stato stabilito che le microglia invecchiate sono altamente granulari e presentano un aspetto scuro insolito nelle preparazioni immunoistologiche. Un altro cambiamento fenotipico nella microglia invecchiata è la digestione lisosomiale difettosa. Questo difetto privilegia ampiamente l'accumulo di materiale indigeribile composto da lipofuscina e altri pigmenti autofluorescenti [56,57]. Pertanto, l'uso dell'immunofluorescenza o della citometria a flusso è diventato familiare tra i ricercatori per distinguere tra microglia normale e invecchiata. Si ritiene che l'accumulo di tali pigmenti autofluorescenti e lipofuscina sia un sottoprodotto di meccanismi di smaltimento alterati e si presume abbia una relazione diretta con diverse malattie neurodegenerative, tra cui l'AD [58,59].

I cambiamenti della microglia con l'età non seguono un processo specifico ma, piuttosto, cambiano nel corso della vita; dopo aver raggiunto una certa età, appariranno gli impatti di soglia. L'analisi del trascrittoma della regione della corteccia frontale di cervelli sani post-mortem in un'ampia fascia di età (dai giovani adolescenti alle persone di età superiore agli 80 anni) ha mostrato che i marcatori genici della microglia si assemblano in un modulo trascrizionale in una rete di co-espressione genica [60], e questo modello di espressione è correlato negativamente con l'età. Un altro studio ha rivelato che i geni che codificano i recettori di superficie della microglia per il crosstalk neuronale e/o microgliale sono particolarmente colpiti. Diversi fattori di trascrizione espressi dal cervello, tra cui RUNX1, IRF8, PU.1 e TAL1, sono i principali regolatori della modulazione microgliale dipendente dall'età [39]. Ciò solleva la questione di quanto sia importante identificare la modulazione genetica dipendente dall'età nell'età adulta per comprendere la patologia delle malattie neurodegenerative. L'identificazione all'inizio dei cambiamenti genetici nella mezza o tarda età potrebbe essere correlata a diversi inizi di neurodegenerazione cronica e quindi può aiutare a bloccare la progressione della malattia.

Herba Cistanche

L'efficacia dell'estratto di Cistanche nel migliorare la memoria

La cistanche è un'erba medicinale tradizionale cinese che è stata usata per secoli per trattare varie condizioni di salute, compresi i problemi di memoria. I ricercatori sono diventati sempre più interessati al potenziale dell'estratto di Cistanche come rimedio naturale per il declino cognitivo e la perdita di memoria, poiché vi sono prove crescenti che suggeriscono che l'erba possa offrire diversi benefici per la salute del cervello.

Uno dei componenti chiave dell'estratto di Cistanche è l'echinacoside, che ha dimostrato di avere effetti neuroprotettivi, il che significa che aiuta a proteggere le cellule cerebrali dai danni causati dallo stress ossidativo e dall'infiammazione. Inoltre, l'echinacoside può aumentare la produzione di fattori di crescita nervosa, che sono essenziali per la crescita e la sopravvivenza dei neuroni nel cervello.

Diversi studi hanno indagato l'efficacia dell'estratto di Cistanche nel migliorare la funzione della memoria, con risultati promettenti. Uno studio pubblicato sul Journal of Ethnopharmacology ha rilevato che il trattamento con l'estratto di Cistanche ha migliorato le prestazioni della memoria nei ratti con deterioramento cognitivo indotto dalla scopolamina. I ricercatori hanno concluso che l'estratto di Cistanche può essere un potenziale agente terapeutico per la prevenzione e il trattamento dei deficit di memoria.

Un altro studio pubblicato sulla rivista Nutrients ha esaminato gli effetti dell'estratto di Cistanche sulla funzione cognitiva in giovani adulti sani. I partecipanti che hanno assunto l'estratto di Cistanche hanno sperimentato miglioramenti nell'attenzione, nella memoria di lavoro e nei tempi di reazione rispetto a quelli che hanno assunto un placebo. I ricercatori hanno suggerito che l'estratto di Cistanche può essere un utile integratore per le persone che cercano di migliorare la funzione cognitiva.

Nonostante questi risultati promettenti, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i potenziali benefici dell'estratto di Cistanche per il miglioramento della memoria. È anche importante notare che mentre l'estratto di Cistanche sembra essere sicuro, potrebbe avere interazioni con alcuni farmaci e non dovrebbe essere assunto senza prima consultare un operatore sanitario.

Integratori di cistanche

In sintesi, mentre sono necessari ulteriori studi, la ricerca attuale suggerisce che l'estratto di Cistanche potrebbe avere il potenziale per migliorare la funzione della memoria. Le sue proprietà neuroprotettive, unite alla sua capacità di promuovere i fattori di crescita nervosa, lo rendono un rimedio naturale promettente per il declino cognitivo e la perdita di memoria. Tuttavia, le persone interessate a prendere l'estratto di Cistanche dovrebbero prima consultare il proprio medico per garantire un uso sicuro e appropriato.

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