Attivazione e antagonismo del recettore mineralcorticoide nelle malattie cardiovascolari: meccanismi cellulari e molecolari

L'aldosterone controlla l'omeostasi dell'acqua salata agendo sul recettore dei mineralcorticoidi (MR), un fattore di trascrizione attivato dal ligando, nelle cellule epiteliali renali. Tuttavia, è ora evidente che la MR è espressa in più tipi di cellule e tessuti, agendo come un fattore chiave per le malattie cardiovascolari. Gli antagonisti della RM hanno dimostrato di essere altamente efficienti nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta e sono una pietra miliare della terapia contemporanea. Nell'ultimo decennio, una serie di studi sperimentali che utilizzano modelli con MRS specifica per tipo cellulare hanno scoperto i meccanismi cellulari e molecolari alla base del suo effetto dannoso sul rimodellamento del ventricolo sinistro. Sulla base di questi risultati, il potenziale degli antagonisti della RM è stato valutato in altre malattie cardiovascolari, tra cui malattia coronarica, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata, ipertensione polmonare, fibrillazione atriale e malattia della valvola cardiaca. La presente rassegna riassume le attuali conoscenze sull'attivazione e l'antagonismo della MR nelle malattie cardiovascolari.

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L'aldosterone, un ormone steroideo prodotto dalle cellule della zona glomerulosa della corteccia surrenale, è un ormone effettore centrale del sistema renina-angiotensina-aldosterone.1,2 Il ruolo fisiologico dell'aldosterone è controllare l'omeostasi dell'acqua salata agendo sul recettore dei mineralcorticoidi (MR), un fattore di trascrizione attivato dal ligando, nelle cellule epiteliali renali. L'aldosterone attraverso il MR porta alla sovraregolazione e all'attivazione del canale epiteliale Naþ sensibile all'amiloride, aumentando così il riassorbimento di Naþ e la secrezione di Kþ.2 Il primo antagonista del MR (MRA), lo spironolattone, è stato sviluppato come farmaco antiipertensivo, con l'intenzione di prevenire il Naþ ritenzione e diminuzione del volume del sangue.3,4 Tuttavia, a causa della sua attività sul recettore del progesterone e di altri recettori nucleari, lo spironolattone può causare effetti collaterali rilevanti, come la ginecomastia.3 Questo effetto potrebbe essere migliorato dal composto di seconda generazione eplerenone e, più recentemente, una nuova classe di MRA non steroidei altamente selettivi e potenti. quali finirenone ed esaxerenone.3,4

Johann Bauersachs1 e Achim Lother2,3

1 Dipartimento di Cardiologia e Angiologia, Hannover Medical School, Hannover, Germania;

2 Dipartimento di Cardiologia e Angiologia I, University Heart Center, Medical Center – Facoltà di Medicina, Università di Friburgo, Friburgo, Germania; e

3 Istituto di Farmacologia e Tossicologia Sperimentale e Clinica, Facoltà di Medicina, Università di Friburgo, Friburgo, Germania

L'effetto protettivo cardiovascolare degli MRA è stato inizialmente attribuito ai loro effetti sulla diuresi, sul volume del sangue e sull'omeostasi degli elettroliti.5 Tuttavia, l'MR è espresso in più tipi di cellule e tessuti al di fuori del rene, ed è ora evidente che l'MR nei tessuti extrarenali è un fattore chiave della malattia (Figura 1).6,7 Più di 20 anni fa, importanti studi clinici hanno fornito prove che il trattamento con MRA migliora la mortalità e la morbilità nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), portando a una linea guida di classe IA raccomandazione.8-10 Da allora, una serie di studi sperimentali ha scoperto i meccanismi cellulari e molecolari alla base dell'effetto benefico sul rimodellamento del ventricolo sinistro (LV). Sulla base di questi risultati, il potenziale degli MRA è stato valutato in altre malattie cardiovascolari, tra cui malattia coronarica, ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF), ipertensione polmonare (PH) e malattia delle valvole cardiache. La presente rassegna riassume le attuali conoscenze sull'attivazione e l'antagonismo della MR nelle malattie cardiovascolari.

L'HFrEF e gli MRA per il rimodellamento dell'infarto miocardico hanno stabilito farmaci nel trattamento dell'HFrEF cronico, come evidenziato in numerosi studi.8 L'Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF) ha dimostrato una riduzione della mortalità del 24% nei pazienti con HFrEF e sintomi lievi trattati con eplerenone rispetto al placebo.11 Nello studio randomizzato di valutazione dell'aldactone (RALES), lo spironolattone ha avuto un effetto simile nei pazienti con gravi sintomi di insufficienza cardiaca, nei quali la mortalità è stata ridotta del 30% rispetto al placebo.12 Studi hanno dimostrato che, come lo spironolattone e l'eplerenone, il finerenone MRA non steroideo ha ridotto i livelli di peptide natriuretico di tipo pro-B (BNP) o BNP N-terminale (NT-proBNP) in studi di fase II.13,14 Inizio precoce del trattamento con MRA in studi clinici di fase II. i pazienti con insufficienza cardiaca acuta sono risultati sicuri e ben tollerati.15,16 L'eplerenone ha migliorato gli esiti dei pazienti con ridotta funzionalità ventricolare sinistra dopo infarto del miocardio (IM).1 7 Studi successivi hanno verificato l'ipotesi che l'inizio del blocco della risonanza magnetica subito dopo l'infarto miocardico potrebbe prevenire il rimodellamento cardiaco e l'insorgenza di insufficienza cardiaca. Quando iniziato entro 72 ore dall'esordio dei sintomi, il trattamento con MRA ha migliorato i livelli di BNP/NT-proBNP nei pazienti senza insufficienza cardiaca preesistente.18 Tuttavia, in uno studio successivo, un potenziale beneficio del trattamento precoce con MRA sugli esiti clinici è stato osservato solo nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio con infarto del tratto ST con sopraslivellamento del tratto ST.19 Una meta-analisi individuale a livello di paziente di 3 ampi studi randomizzati controllati in pazienti con SC ha anche dimostrato una riduzione del 23% della morte cardiaca improvvisa con il trattamento con MRA.20 Nei pazienti con SC di nuova diagnosi , il trattamento con dosaggi di MRA più elevati è stato associato a un miglioramento superiore della frazione di eiezione ventricolare sinistra oltre i 3 mesi.21

Studi sperimentali che utilizzano MRA in modelli animali di insufficienza cardiaca e rimodellamento post-MI hanno dimostrato effetti benefici sull'ipertrofia cardiaca, sulla fibrosi o su entrambi (Figura 1). questi effetti sono stati mediati dall'attivazione della MR nelle cellule cardiovascolari. La delezione MR dai miociti cardiaci ha comportato una dimensione della cicatrice più piccola, una minore fibrosi del tessuto remoto e una migliore funzione del ventricolo sinistro.26 La ridotta fibrosi dopo il danno ischemico era associata a stress ossidativo attenuato e apoptosi dei miociti, ma un numero maggiore di neutrofili e monociti è stato rilevato nel miocardio tessuto da topi carenti di MR rispetto ai topi di tipo selvaggio.26 In particolare, la delezione di MR dalle cellule mieloidi ha anche migliorato il rimodellamento del ventricolo sinistro e ha indotto uno spostamento verso il sottotipo di macrofago M2 più riparativo.27 L'eliminazione di MR dalle cellule muscolari lisce (SMC) ha attenuato il LV fibrosi, ma ha avuto effetti minori sulla funzione del ventricolo sinistro.25 Ciò implica che gli MRA hanno effetti su diversi tipi cellulari che contribuiscono sinergicamente al controllo del danno e alla guarigione dopo un infarto miocardico.

La centralità dell'infiammazione nel mediare l'effetto deleterio dell'attivazione della MR è stata confermata in modelli di insufficienza cardiaca cronica (Figura 2).25-54 La delezione della MR dalle cellule mieloidi ha impedito il rimodellamento cardiaco in risposta al sovraccarico di pressione o al N(G)-nitro- Infusione di L-arginina metil estere (L-NAME)/angiotensina II.28,29 Effetti simili sono stati osservati in topi privi di MRS nei linfociti T.30 Molto recentemente, è stato dimostrato che la delezione di SMC MR migliora l'ipertrofia ventricolare sinistra indotta da sovraccarico di pressione, l'infiammazione, fibrosi e disfunzione.31 La delezione MR dalle cellule endoteliali o dai miociti cardiaci ha migliorato la funzione ventricolare sinistra, ma contrariamente al danno ischemico, non ha regolato la fibrosi dopo sovraccarico pressorio.32,33 Non sono state rilevate differenze dopo la delezione MR dai fibroblasti.32 Questi risultati suggeriscono che l'impatto della RM sul rimodellamento cardiaco dipende non solo dal tipo di cellula ma anche dal tipo di lesione.

Sono stati compiuti sforzi sostanziali per decifrare i meccanismi di regolazione molecolare alla base del rimodellamento del ventricolo sinistro indotto da aldosterone/MR. Molecole effettrici infiammatorie e fibrotiche ben caratterizzate della MR nel sistema cardiovascolare includono la galectina 3 (LGALS3) e la lipocalina 2 (NGAL). rimodellamento.55,56 I livelli plasmatici di NGAL erano correlati positivamente ai livelli di aldosterone circolante e ai biomarcatori della fibrosi nell'uomo.57 La delezione di NGAL dalle cellule immunitarie preveniva la fifibrosi ventricolare sinistra in risposta all'infusione di aldosterone.58 Allo stesso modo, la delezione MR dalle cellule mieloidi ha migliorato il rimodellamento cardiaco dopo infarto del miocardio, che era associato a una ridotta espressione di NGAL nei macrofagi cardiaci.27 Un recente screening ad alto rendimento dei microRNA ha identificato miR-181a come un regolatore cruciale della segnalazione di MR.59 miR-181una sovraespressione sottoregolata NGAL espressione in vitro e in vivo e miglioramento della funzione cardiaca in un modello di infarto miocardico di roditore.59

HFpEF La prevalenza dell'HFpEF è in aumento e rappresenta già oltre il 50% dei casi di insufficienza cardiaca.60 Nonostante la sovrapposizione dei sintomi, l'HFpEF è considerata un'entità separata dall'HFrEF.60 Rispetto ai pazienti con HFrEF, i pazienti con HFpEF sono più anziani, più spesso donne e obesi e hanno più comorbidità, come diabete e malattie renali, che sono associate a infiammazione cronica.60,61 L'attivazione della MR aumenta lo stress ossidativo e altera la segnalazione dell'ossido nitrico (NO), portando a disfunzione endoteliale, infiammazione e perivascolare fibrosi.34 Sebbene il modello preclinico ideale per studiare l'HFpEF rimanga da definire, una chiara scoperta è che l'attivazione della MR è associata a molte delle caratteristiche fisiopatologiche che caratterizzano l'HFpEF.62,63 Gli MRA hanno migliorato la disfunzione diastolica indotta da obesità, ovariectomia, nefrectomia, o deossicorticosterone acetato (DOCA)/ipertensione salina nei topi.64-67 Delezione MR specifica del tipo cellulare dai miociti cardiaci attenuat ed invasione leucocitaria e fibrosi dopo trattamento con DOCA.68 In linea con il paradigma dell'infiammazione sistemica nell'HFpEF, la delezione MR da cellule endoteliali o cellule mieloidi ha dimostrato l'effetto più sorprendente sul rimodellamento cardiaco (Figura 2).35–38,54,69

I primi studi clinici suggerivano gli effetti benefici degli MRA nei pazienti con HFpEF.70-72 Pertanto, era inaspettato che lo spironolattone non riuscisse a migliorare l'outcome primario composito di morte per cause cardiovascolari, arresto cardiaco interrotto o ricovero per insufficienza cardiaca nella fase ampia III Trattamento dell'insufficienza cardiaca con funzione cardiaca conservata con uno studio con un antagonista dell'aldosterone (TOPCAT).73 Tuttavia, serie preoccupazioni sulla condotta dello studio mettono in dubbio la validità dello studio.74,75 Nel FInerenone nella riduzione della moRtalità cardiovascolare e della morbosità nella malattia renale diabetica (FIG ARO-DKD), il finerenone MRA non steroideo ha ridotto l'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia renale diabetica,76 un gruppo di pazienti ad alto rischio di sviluppare HFpEF.60 In particolare, l'effetto benefico del finerenone è stato principalmente determinato da un tasso più basso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, sebbene i pazienti con preesistente HFrEF siano stati esclusi dallo studio.76 Due ulteriori studi clinici di fase III che confrontano lo spironolattone (Spironolactone in the Treatment of Heart Failure [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) e finerenone (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure [FINEARTS-HF]; NCT04435626) con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione media o conservata sono attualmente in corso.

Nello studio Heart 'OMics' in aging (HOMAGE), lo spironolattone ha ridotto la sintesi e un aumento della degradazione del collagene di tipo I e ha ridotto la pressione sanguigna, il volume atriale sinistro e i livelli di BNP nelle persone a rischio di HFpEF.77 Se il trattamento precoce dell'MRA può ritardare resta da determinare l'insorgenza di insufficienza cardiaca in tali popolazioni.

Aterosclerosi e malattia coronarica

L'aterosclerosi e la malattia coronarica sono considerate malattie infiammatorie croniche,78, e la forte influenza della MR sull'infiammazione vascolare sopra descritta suggerisce un ruolo della MR nella loro fisiopatologia. Nel modello murino knockout per l'apolipoproteina E, l'infusione di aldosterone ha esacerbato lo sviluppo dell'aterosclerosi.79 Al contrario, gli MRA hanno attenuato l'infiammazione e la formazione di specie reattive dell'ossigeno ma hanno migliorato la biodisponibilità di NO e la funzione vascolare nei modelli di obesità.80-83 Gli effetti dell'aldosterone sul reclutamento di monociti e sull'infiammazione della placca sono stati attenuati nei topi privi di fattore di crescita placentare79 o molecola di adesione intercellulare 1,84 che indica un'interazione di cellule endoteliali e monociti nel processo. In vitro, la MR ha promosso l'espressione di molecole infiammatorie nelle cellule endoteliali e nelle SMC.39,54,85–87 In vivo, la delezione della MR dalle cellule endoteliali o mieloidi, ma non dalle SMC, ha migliorato l'infiammazione vascolare nei modelli murini di aterosclerosi.39 –41 Inoltre, la stimolazione dei monociti con aldosterone ha aumentato la produzione di citochine infiammatorie, a seconda della sovraregolazione della via di sintesi degli acidi grassi.88 Il crescente corpo di letteratura sulla funzione della MRS delle cellule mieloidi nell'immunità innata e nell'aterosclerosi è stato riassunto da van der Heijden et al. (2018).89 A parte i loro effetti nell'aterosclerosi, il trattamento con MRA e la delezione di MR da SMC o cellule mieloidi hanno prodotto effetti benefici sul rimodellamento vascolare a seguito di danno meccanico,42,43,90 indicando un potenziale beneficio degli MRA sulla restenosi postangioplastica. Nonostante questa convincente evidenza sperimentale, i dati degli studi clinici sugli MRA nell'aterosclerosi sono ancora scarsi.91 Il recente studio Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) ha mostrato per la prima volta che il trattamento con il nuovo MRA finerenone potrebbe ridurre l'incidenza di infarto miocardico nei pazienti con malattia renale diabetica,92 indicando un potenziale ruolo degli MRA nella prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari.

Ipertensione arteriosa

L'impatto di aldosterone e MR sull'ipertensione arteriosa è stato riconosciuto per decenni. Ad esempio, l'infusione di aldosterone aumenta sostanzialmente la pressione sanguigna nei ratti uni nefrectomizzati che ricevono una dieta ricca di sale.93,94 Oltre ai suoi effetti su Naþ e sulla ritenzione di liquidi, l'aldosterone controlla la pressione sanguigna attraverso la RM nelle cellule al di fuori del rene.95 MR endoteliale l'attivazione ha indotto la produzione di specie reattive dell'ossigeno e il rilassamento vascolare dipendente dall'endotelio.44,80 In particolare, questi effetti erano più pronunciati nei topi femmine, rispetto ai topi maschi.96 La sovraespressione di MR ha portato a un moderato aumento della pressione sanguigna.97 Tuttavia, La delezione della MR dalle cellule endoteliali non ha alterato la pressione sanguigna al basale o in risposta allo stimolo,36,44,45,69 indicando che la MR nelle cellule endoteliali a livelli di espressione fisiologica è superflua per il controllo della pressione sanguigna. Al contrario, numerosi studi indicano la MRS nelle SMC come un determinante chiave della rigidità vascolare e dell'ipertensione, in particolare nei topi anziani (Figura 2).46–48,98 È stato suggerito che la MR attraverso la repressione di miR-155 migliora l'espressione e l'attività dei canali Ca2þ di tipo L nelle SMC, portando ad un aumento del tono vascolare.46,47 L'ipertensione indotta dall'angiotensina II e il conseguente danno d'organo sono stati marcatamente soppressi dalla delezione di MR dai linfociti T.49 Per quanto riguarda il ruolo di MR in cellule mieloidi, sono stati riportati risultati in parte contraddittori sulla risposta pressoria a DOC/ipertensione salina37 o angiotensina II/L-NAME.29,38 Lo spironolattone si è dimostrato efficace in pazienti con ipertensione resistente in molteplici studi clinici ed è ora raccomandato in pazienti con ipertensione sostenuta nonostante la tripla terapia.99,100 L'esaxerenone non steroideo MRA ha avuto un'efficacia simile a quella dell'eplerenone nell'abbassare la pressione sanguigna ed è ora approvato in Giappone per il trattamento dell'iperte essenziale nsion.101,102 In un recente studio di fase 2b, l'MRA KBP non steroideo-5074 è stato in grado di abbassare significativamente la pressione sanguigna nei pazienti con malattia renale cronica e ipertensione non controllata nonostante il trattamento comprendesse un inibitore del sistema renina-angiotensina.103 Al contrario, in pazienti con malattia renale cronica e ipertensione ben controllata, il fifinerenone ha avuto solo lievi effetti aggiuntivi sulla pressione sanguigna.76,104

PH e insufficienza cardiaca destra

Aumenti dei livelli plasmatici di aldosterone sono stati osservati in pazienti con PH e nei topi dopo l'esposizione a ipossia cronica,50,105,106 suggerendo un ruolo per il MR nel rimodellamento vascolare polmonare. Infatti, la stimolazione con aldosterone induce fenotipi PH in vivo e in colture di SMC o cellule endoteliali in vitro.50,107-109 Gli MRA migliorano il rimodellamento vascolare e la funzione ventricolare destra indotta dall'ipossia cronica o dalla monocrotalina nei topi e nei ratti.50,107,110 Tuttavia, il trattamento con MRA non ha avuto alcun effetto in un modello di banding dell'arteria polmonare, il che implica che il beneficio degli MRA sulla funzione ventricolare destra può essere indirettamente spiegato dal ridotto postcarico.110 Studi sperimentali su topi con delezione MR specifica per tipo cellulare hanno rivelato che l'effetto dannoso dell'aldosterone sulla vascolarizzazione polmonare è mediata dalla RM nelle cellule endoteliali piuttosto che nelle SMC, nei fibroblasti o nei macrofagi (Figura 2).50 Le analisi dell'espressione genica e gli studi in vitro indicano un'interazione tra le cellule endoteliali e altri tipi di cellule nel processo, che coinvolge l'endotelina{{13 }} via di segnalazione e diafonia paracrina tramite esosomi.50,108,109,111 Un'analisi post hoc dall'Ambrisentan per il trattamento degli studi sull'ipertensione arteriosa polmonare (ARIES) 1 e 2 hanno suggerito un effetto benefico dello spironolattone quando aggiunto all'antagonista del recettore dell'endotelina-1 ambrisentan in pazienti con PH.112 È attualmente in corso uno studio clinico prospettico randomizzato di fase 2 sull'uso dell'MRA nella PH. in corso (NCT01712620).

Potenziali direzioni future La conoscenza degli effetti della MR nelle malattie cardiovascolari continua ad espandersi, indicando nuove potenziali indicazioni per gli MRA. La disponibilità di nuovi MRA non steroidei può ampliare ulteriormente lo spettro delle indicazioni e consentire l'uso clinico degli MRA in popolazioni di pazienti ad alto rischio.4 Dati preclinici e clinici precoci suggeriscono che gli MRA possono essere efficaci nel prevenire la cardiotossicità indotta dalla chemioterapia, un effetto collaterale rilevante di farmaci antitumorali che portano a insufficienza ventricolare sinistra, in pazienti di sesso femminile.51,113,114 Inoltre, prove crescenti indicano che l'attivazione della MR provoca un rimodellamento avverso non solo dei ventricoli ma anche degli atri. I pazienti con aldosteronismo primario hanno un rischio maggiore di sviluppare fibrillazione atriale rispetto ai pazienti con ipertensione essenziale.115 Curiosamente, la fibrosi atriale indotta dal fattore di crescita trasformante b è stata attenuata dalla delezione MR negli osteoblasti (Figura 2).52 In vari modelli sperimentali, gli MRA si sono ridotti fibrosi atriale e quindi il carico di aritmia atriale,116-118 suggerendo un potenziale beneficio degli MRA nei pazienti con fibrillazione atriale. In linea con questa possibilità, una meta-analisi di studi clinici ha rivelato una sostanziale riduzione dell'insorgenza di fibrillazione atriale nei pazienti trattati con MRA, rispetto ai gruppi di controllo.119

Il rigurgito mitralico è un disturbo della valvola cardiaca comune, spesso associato a deterioramento strutturale e a una matrice extracellulare disturbata dei lembi della valvola mitrale.120 Evidenze recenti suggeriscono che l'aldosterone, attivando il MR, guida la produzione di proteoglicani da parte delle cellule interstiziali e la transizione endoteliale-mesenchimale in valvole mitraliche.53 Nei topi, il trattamento con MRA o la delezione MR nelle cellule endoteliali ha attenuato il rimodellamento della valvola mitralica.53 Questo effetto è stato accompagnato da una ridotta espressione di marcatori fibrotici nel tessuto ventricolare sinistro nei topi trattati con spironolattone.121 Sebbene attualmente limitato alla riparazione interventistica o chirurgica, Gli MRA possono quindi rappresentare una nuova opzione di trattamento per il rigurgito mitralico.6,120

Conclusioni

Le prove si stanno accumulando da una serie di studi sperimentali che dimostrano che la signora nei miociti cardiaci, nelle cellule endoteliali, nelle SMC, nelle cellule mieloidi, nelle cellule T e negli osteoblasti ha un impatto diretto sull'insufficienza cardiaca e su altre malattie cardiovascolari. A seconda del tipo di malattia o stimolo, diversi tipi cellulari hanno la MRS con funzioni distinte che contribuiscono all'effetto netto dell'infiammazione e della fibrosi dopo l'attivazione. Gli approfondimenti disponibili discussi in questa revisione forniranno la base per un ulteriore sviluppo e la valutazione di MRA classici e nuovi per ulteriori indicazioni cardiovascolari.

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