Malattia a cambiamento minimo secondaria alla malattia del trapianto contro l'ospite dopo trapianto allogenico di cellule emopoietiche per la sindrome mielodisplastica

Astratto

La malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD) è una delle principali cause di mortalità non recidiva nei destinatari di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT). Mentre l'attuale standard di cura è proattivo nel rilevare la cGVHD nei polmoni, nel fegato e nella pelle, la cGVHD che coinvolge i reni è una causa sottostimata e probabilmente sottodiagnosticata della disfunzione renale post-HCT. La sindrome nefrosica (NS) è una complicanza molto rara dell'HCT che si ipotizza sia una manifestazione glomerulare della cGVHD. Qui, riportiamo 2 casi di malattia a cambiamento minimo post-HCT probabilmente secondaria a cGVHD. In entrambi i casi, l'insorgenza di NS ha coinciso con la riduzione graduale degli inibitori della calcineurina e a 1 paziente era stata precedentemente diagnosticata la cGVHD dei polmoni. Un paziente è stato trattato solo con corticosteroidi e l'altro con corticosteroidi e tacrolimus. In entrambi i casi è stata ottenuta una remissione completa e prolungata. I nostri casi illustrano le implicazioni dell'associazione tra cGVHD e NS post-HCT per la cura del paziente, inclusa l'importanza di ottenere una biopsia renale per stabilire un'accurata diagnosi istopatologica e guidare un trattamento appropriato.

Parole chiave

Sindrome nefrosica · Malattia a cambiamento minimo · Malattia del trapianto contro l'ospite · Biopsia renale · Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche.

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introduzione

Sebbene i progressi nei trapianti di cellule ematopoietiche (HCT) abbiano migliorato significativamente gli esiti per i pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) e leucemia acuta, l'HCT comporta ancora un rischio sostanziale di gravi complicanze post-trapianto tra cui recidiva, infezione opportunistica e malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD ). Mentre l'attuale standard di cura è proattivo nel riconoscere le manifestazioni più comuni di GVHD nel polmone, nella pelle e nel fegato, le presentazioni atipiche che coinvolgono altri sistemi di organi rappresentano una sfida diagnostica maggiore. Un esempio è la GVHD del rene, una manifestazione estremamente rara e poco conosciuta della GVHD. A causa della scarsità di casi segnalati, resta da vedere l'intera gamma di potenziali manifestazioni cliniche e non esiste uno standard di cura stabilito. Tuttavia, ci sono prove che indicano che la GVHD cronica (cGVHD) può essere una causa sottodiagnosticata di disfunzione renale post-HCT.

L'elenco delle potenziali cause di disfunzione renale nei riceventi HCT è lungo e comprende ipovolemia, sepsi, sindrome da lisi tumorale, nefrotossicità indotta da farmaci e GVHD. Una causa particolarmente rara ma potenzialmente letale di disfunzione renale nei riceventi HCT è la sindrome nefrosica (NS). Tra i pazienti con NS post-HCT, la nefropatia membranosa (MN) e la malattia a cambiamento minimo (MCD) sono di gran lunga i sottotipi istopatologici più comunemente identificati; tuttavia, sono stati pubblicati anche casi clinici di glomerulonefrite membranoproliferativa, nefrite lupica di classe III, glomerulosclerosi focale segmentale e nefropatia da IgA [1-4]. Un numero crescente di prove suggerisce che molti casi di NS post-HCT possono rappresentare una manifestazione glomerulare di cGVHD. Questa affermazione è supportata dall'osservazione che oltre l'87% dei casi di NS post-HCT si verificano in pazienti con cGVHD, insieme alla relazione temporale ben descritta tra la riduzione graduale dei farmaci immunosoppressivi e l'insorgenza di NS [5, 6]. Ulteriori prove sono state scoperte attraverso la ricerca scientifica di base in modelli murini di cGVHD che mostrano cambiamenti membranosi, danno mesangiale diretto e deposizione di immunocomplessi [7-9].

Il meccanismo mediante il quale cGVHD porta allo sviluppo di NS post-HCT è poco conosciuto e resta da vedere l'intera gamma di potenziali manifestazioni cliniche. A causa della scarsità di casi segnalati, non esiste uno standard di cura stabilito per i destinatari di HCT che presentano segni e sintomi di NS. Qui, presentiamo 2 casi di MCD post-HCT probabilmente secondario a cGVHD del rene.

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Caso clinico/Presentazione del caso

Caso 1

Un uomo di 64-anni con una storia di disturbo dei grandi linfociti granulari a cellule T e gotta è stato indirizzato alla clinica per leucopenia cronica e noduli ricorrenti di granuloma anulare sul tronco, sulle braccia e sul viso. La biopsia del midollo osseo ha rivelato una lieve displasia eritroide e megacariocitica con una percentuale di blasti leggermente elevata (5%) indicativa di MDS con un punteggio IPSS-R a rischio intermedio di 3,5. Il paziente ha completato tre cicli di azacitidina senza effetti avversi importanti e successivamente è stato sottoposto a HCT allogenico a intensità ridotta da una donatrice femminile abbinata, non imparentata con un'incompatibilità ABO minore (donatore O più a ricevente A più). Ha ricevuto la profilassi GVDH post-trapianto standard con tacrolimus e metotrexato.

Settantatré giorni dopo il trapianto, il paziente presentava una storia di 1-settimana di debolezza generalizzata, affaticamento, dispnea, dolore addominale non focale e artralgie aspecifiche, più prominenti alle ginocchia e alle caviglie. Poco dopo, ha sperimentato un esordio acuto di stato mentale alterato e afasia, provocando TC e risonanza magnetica del cervello, che non hanno mostrato alcuna evidenza di patologia intracranica acuta. A causa della preoccupazione per l'encefalite, il paziente è stato trattato empiricamente con cefepime, azitromicina, aciclovir e ampicillina. Tre giorni dopo, sviluppò un'insufficienza respiratoria ipossica acuta che, considerando il suo stato immunocompromesso, destò preoccupazione per una polmonite atipica; tuttavia, i pannelli dei patogeni infettivi erano negativi. In definitiva, una biopsia polmonare ha rivelato una lesione alveolare diffusa costituita da una sindrome polmonare idiopatica coerente con cGVHD. È stato trattato con etanercept e steroidi ad alte dosi e mantenuto su tacrolimus fino al giorno 211 dopo il trapianto.

244 giorni dopo il trapianto, il paziente si è presentato al pronto soccorso con una storia di 1-settimane di dispnea, brividi, anoressia, tosse, stordimento e affaticamento. L'esame del sangue iniziale era notevole per anemia profonda (emoglobina 4,1 g/dL), conta dei reticolociti dell'10 percento, bilirubina sierica totale di 3,3 g/dL e creatinina sierica elevata di 2,0 mg/ dL, insieme a sferocitosi sullo striscio di sangue periferico. Sono stati eseguiti studi di autoagglutinazione e antiglobulina a causa della preoccupazione per l'emolisi e i risultati erano coerenti con la sindrome da agglutinina fredda. Il paziente ha risposto bene al trattamento con corticosteroidi, IVIG e trasfusione di 2 unità di globuli rossi concentrati e, il giorno della sua dimissione, la sua emoglobina era stabile a 7,0 g/dL. Dopo la dimissione, ha completato una riduzione del prednisone per via orale e ha ricevuto un totale di quattro dosi di rituximab.

280 giorni dopo il trapianto, il paziente si è nuovamente presentato al pronto soccorso con ipertensione, affaticamento ed edema periferico inizialmente attribuiti alla sua terapia con glucocorticoidi, ma rapidamente progrediti in NS franca con anasarca, urina schiumosa, peggioramento dell'ipertensione e {{1} }lb aumento di peso. Gli studi sul siero hanno rivelato una creatinina di 3,3 mg/dL, azoto ureico nel sangue di 86 mg/dL e albumina sierica di 2,2 g/dL. Gli studi sulle urine hanno mostrato una proteinuria massiva con un rapporto proteine/creatinina nelle urine spot di 26,13 g/g, cilindri ialini moderati e peso specifico di 1,017. L'ecografia renale ha mostrato un diffuso ispessimento della parete della vescica, un aumento dell'ecogenicità senza idronefrosi e una prostata leggermente ingrossata. È stata eseguita una biopsia renale (Fig. 1) e la microscopia elettronica ha rivelato una grave cancellazione dei processi del piede dei podociti senza alcuna anomalia patologica nei tubuli prossimali e nei capillari peritubulari. La microscopia ottica ha mostrato glomeruli di aspetto normale e nessuna evidenza di deposizione di immunocomplessi sulla colorazione con immunofluorescenza, portando a una diagnosi di MCD.

Il paziente è stato trattato con diuresi e prednisone orale 1 mg/kg e ripreso con tacrolimus con netto miglioramento del suo edema. Il prednisone è stato ridotto rapidamente nell'arco di 3 mesi, in base alle preferenze del paziente, e il tacrolimus è stato continuato per un totale di 9 mesi. Entro 3 mesi dall'inizio del trattamento, il rapporto tra proteine ​​urinarie e creatinina era sceso a<1 g/g. Kidney function continued to improve over the subsequent 6 months, reaching a new serum creatinine baseline of 1.6–1.9 mg/dL (estimated glomerular filtration rate 36–44 mL/ min/1.73 m2), consistent with chronic kidney disease stage III. Since the last office visit on day 680 posttransplant, the patient has experienced no further complications.

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Caso 2

Una donna di 65-anni con una storia di ipertensione e palpitazioni cardiache è stata indirizzata alla clinica per la valutazione di una possibile MDS scoperta su una biopsia del midollo osseo eseguita come parte di un esame per l'anemia. Una revisione della biopsia ha rivelato un aumento della percentuale di blasti (12%) coerente con il sottotipo EB di MDS -2 con un punteggio IPSS-R a rischio intermedio di 4. Il paziente ha tollerato 6 cicli di azacitidina senza effetti collaterali importanti e successivamente è stato sottoposto a HCT allogenico con condizionamento a intensità ridotta da un donatore compatibile, non imparentato, compatibile con ABO (RA-/D plus A plus ). Ha ricevuto la profilassi GVHD post-trapianto standard con ciclosporina e metotrexato. Il suo decorso ospedaliero è stato complicato dalla fibrillazione atriale di nuova diagnosi che si è risolta con metoprololo, ed è stata dimessa con adeguata profilassi. La riduzione della ciclosporina è iniziata il giorno 135 dopo il trapianto.

268 giorni dopo il trapianto, il paziente si è presentato in ospedale con oliguria e anasarca. Al momento del ricovero, la sua ciclosporina era stata ridotta gradualmente a 25 mg a giorni alterni ed era in profilassi con TMP-SMX 160 mg 3 volte a settimana. Il laboratorio al momento del ricovero era notevole per la creatinina sierica elevata (6,0 mg/dL da un basale di 1,0 mg/dL) e proteinuria massiva (rapporto proteine-creatinina nelle urine spot 13,65 g/g). È stata eseguita una biopsia renale (Fig. 2) e la microscopia elettronica ha mostrato una grave cancellazione dei processi del piede dei podociti con glomeruli di aspetto normale al microscopio ottico e nessun deposito di complemento o immunoglobulina all'immunofluorescenza, coerente con MCD.

Il paziente è stato sottoposto a emodialisi (HD) tramite un catetere HD temporaneo ed è stato iniziato con tacrolimus 0.5 mg due volte al giorno e metilprednisolone 1 g/kg/die. Il metilprednisolone è stato continuato per 11 giorni e il tacrolimus è stato interrotto dopo 7 giorni a causa della preoccupazione per il recupero renale compromesso nel contesto acuto a causa della vasocostrizione indotta dal farmaco. Un catetere tunnellizzato per dialisi è stato posizionato in previsione dei requisiti HD a lungo termine. Alla fine è stata dimessa a casa con prednisone 60 mg al giorno, con un piano per sottoporsi a MH 3 volte a settimana. Entro 1 settimana dalla dimissione, la produzione di urina e la clearance dei soluti del paziente erano notevolmente migliorate e la dialisi è stata interrotta dopo un totale di 6 sedute. Una riduzione completa del prednisone è stata completata entro 4 mesi dalla dimissione, con risoluzione della sua proteinuria nell'intervallo nefrosico. Circa 570 giorni dopo il trapianto, non ha avuto bisogno di ulteriori HD e la sua creatinina sierica è attualmente stabile a 1,1 mg/dL.

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Discussione

La relazione tra cGVHD e NS ha implicazioni significative per la gestione del NS post-HCT. L'attuale cardine del trattamento per la MCD è la monoterapia con glucocorticoidi, che si traduce in una remissione completa nell'80-95% dei casi di MCD negli adulti [10]. Al contrario, l'MCD post-HCT è spesso resistente ai glucocorticoidi, con un tasso di risposta di circa il 22% [9]. I restanti pazienti richiedono una terapia di combinazione con inibitori della calcineurina, micofenolato mofetile o rituximab [11-15]. Allo stesso modo, il MN post-HCT tende ad essere resistente ai glucocorticoidi, con tassi di risposta paragonabili a quelli osservati nel MGN idiopatico, circa l'11% [9]. Mentre i regimi di trattamento per MCD e MN nei destinatari di HCT sono simili, ci sono differenze significative nella prognosi di queste 2 entità. In una revisione sistematica di 116 pazienti trattati per post-HCT NS, i pazienti con MCD si sono ripresi a una mediana di 1,75 mesi, mentre il tempo mediano al recupero per i pazienti con MN era di 7 mesi. Anche i risultati complessivi del trattamento differivano, con una remissione completa ottenuta nell'81,3% dei pazienti con MCD e nel 59,1% dei pazienti con MN [9].

Considerando queste differenze nel trattamento e nella prognosi, la biopsia renale è strumentale alla gestione dei riceventi HCT che presentano proteinuria nefrosica. Tuttavia, i destinatari di HCT sono spesso clinicamente complessi e la biopsia renale può essere sottoeseguita in questa popolazione a causa di un alto rischio percepito di complicanze come sanguinamento o infezione. La biopsia renale dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti in cui vi è una preoccupazione per NS post-HCT e dovrebbe idealmente essere eseguita prima di iniziare la terapia immunosoppressiva quando possibile. Nei pazienti con una chiara controindicazione alla biopsia, deve essere presa in considerazione una sperimentazione empirica di corticosteroidi. Tuttavia, data l'elevata probabilità di malattia resistente ai corticosteroidi, i medici dovrebbero mantenere una soglia bassa per iniziare ulteriori agenti immunosoppressivi. Beyar-Katz et al. [9] hanno proposto un trattamento empirico con corticosteroidi, un attento monitoraggio e una rivalutazione della proteinuria a 12-16 settimane per determinare la necessità di ulteriori immunosoppressori, sebbene non siano stati condotti studi sull'efficacia di questo approccio. Inoltre, nonostante il ruolo dell'immunosoppressione a lungo termine nel rigetto di organi solidi del rene, non ci sono informazioni sufficienti in letteratura che descrivono in dettaglio la profilassi più ottimale per la GVHD del rene o metodi efficaci per il trattamento a lungo termine della cGVHD del rene.

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Qui, abbiamo descritto 2 casi di MCD post-HCT favorito per essere causato da cGVHD del rene. In entrambi i casi, l'insorgenza di NS ha coinciso con la riduzione graduale degli inibitori della calcineurina, sollevando il sospetto di GVHD come causa sottostante. La biopsia è stata ottenuta poco dopo l'insorgenza dei sintomi, consentendo una diagnosi tempestiva di MCD. Entrambi i pazienti hanno iniziato la terapia con corticosteroidi e tacrolimus, sebbene il tacrolimus sia stato interrotto dopo una settimana nel paziente 2, ed entrambi i pazienti hanno avuto una risposta eccellente con remissione prolungata dopo il trattamento. Questi casi evidenziano l'importanza della connessione tra cGVHD e NS e le sue implicazioni per la cura del paziente. I medici devono essere consapevoli del fatto che cGVHD è presente nella maggior parte dei pazienti con NS post-HCT, la stragrande maggioranza dei quali richiederà un'ulteriore immunosoppressione oltre alla monoterapia con glucocorticoidi. Inoltre, la biopsia renale non deve essere ritardata a meno che non sia necessario, poiché è fondamentale per garantire una diagnosi accurata, un trattamento appropriato e un esito più favorevole.

Riferimenti 

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2 Kim JY, Lee MY, Kim B, Park CW, Chang YS, Chung S. Glomerulonefrite membranoproliferativa in seguito a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Clin Exp Nephrol. 2010 dic;14(6):630–2.

3 Hu SL, Colvin GA, Rifai A, SuzukiH, Novak J, Esparza A, et al. Glomerulonefrite dopo trapianto di cellule ematopoietiche: nefropatia da IgA con aumentata escrezione di IgA1 carente di galattosio. Trapianto di Nephrol Dial. 2010 maggio;25(5):1708–13.

4 Hingorani S. Complicanze renali del trapianto di cellule ematopoietiche. N Inglese J Med. 9 giugno 2016; 374 (23): 2256–67.

5 Brukamp K, Doyle AM, Bloom RD, Bunin N, Tomaszewski JE, Cizman B. Sindrome nefrosica dopo trapianto di cellule ematopoietiche: le lesioni glomerulari rappresentano la malattia del trapianto contro l'ospite renale? Clin J Am Soc Nephrol. 2006 luglio; 1 (4): 685–94.

6 Srinivasan R, Balow JE, Sabnis S, Lundqvist A, Igarashi T, Takahashi Y, et al. Sindrome nefrosica: una complicanza immuno-mediata non riconosciuta del trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche non mieloablative. Br J Haematol. 2005 ottobre; 131 (1): 74–9.

7 Padhi P, Muchayi T, Teske E, Kuperman M, Barrantes F. Malattia da cambiamento minimo dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche: una manifestazione della malattia cronica del trapianto contro l'ospite. J Onco-Nephrol. 1 febbraio 2020; 4 (1–2): 37–40.

8 Chu YW, Gress RE. Modelli murini di malattia cronica del trapianto contro l'ospite: approfondimenti e problemi irrisolti. Biol Trapianto Di Midollo Sanguigno. 2008 aprile; 14 (4): 365–78.

9 Beyar-Katz O, Davila EK, Zuckerman T, Fineman R, Haddad N, Okasha D, et al. Sindrome nefrosica dell'adulto dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche: la patologia renale è il miglior predittore di risposta alla terapia. Biol Trapianto Di Midollo Sanguigno. 2016 giugno;22(6):975–81.

10 Colattur SN, Korbet SM. Esito a lungo termine della malattia a cambiamento minimo idiopatico ad esordio in età adulta. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2000 settembre; 11 (3): 334–44.

11 Mak SK, CD corto, Mallick NP. Esito a lungo termine della nefropatia a cambiamento minimo dell'età adulta. Trapianto di Nephrol Dial. 1996 novembre; 11(11):2192–201.

12 nero DA, rosa G, Brewer DB. Prova controllata di prednisone in pazienti adulti con sindrome nefrosica. Br Med J. 1970 Aug 22;3(5720):421–6.

13 Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, Hicks J, Ogg C, Williams DG. Sindrome nefrosica a cambiamento minimo ad esordio in età adulta: un follow-up a lungo termine. Rene Int. 1986 giugno; 29 (6): 1215–23.

14 Rao PS. Sindrome nefrosica in pazienti con trapianto di cellule staminali del sangue periferico. Am J Rene Dis. aprile 2005; 45(4):780–5.

15 Dhakal B, Singavi A, Cohen EP, Dangal M, Palmer J, Dall A, et al. GVHD cronica e concomitante sindrome nefrosica di nuova insorgenza in riceventi di trapianto allogenico. Incidenza, modello e risultati terapeutici. Trapianto di midollo osseo. 2015 marzo;50(3):449–51.

Omar Elghawy 1, John S. Wang 1, Alexander C. Hafey 1, Amand 1, D. Renaghan 2 Rachel M. Whitehair 3, Tamila L. Kindwall-Keller 4,

1 Facoltà di Medicina, Università della Virginia, Charlottesville, VA, USA;

2 Divisione di Nefrologia, Università della Virginia, Charlottesville, VA, USA;

3 Dipartimento di Patologia, Università della Virginia, Charlottesville, VA, USA;

4 Divisione di Ematologia e Oncologia, Università della Virginia, Charlottesville, VA, USA