Modellazione dell'influenza dell'immunità acquisita naturalmente dall'infezione subclinica sulla dinamica dell'epidemia e sulla persistenza della rabbia nei cani domestici Parte 2

Incorporazione della struttura spaziale e della risposta umana dipendente dall'incidenza

Il modello non spaziale è stato esteso a un modello di patch spaziale che include il movimento dei cani mediato dall'uomo e la risposta umana dipendente dall'incidenza per esplorare i tre scenari immunitari (Fig. 3). I risultati delle formulazioni del modello spaziale che escludono il movimento mediato dall'uomo e la risposta umana dipendente dall'incidenza sono presentati nelle figure S2 e S3.

L'incorporazione di queste ipotesi aggiuntive ha aumentato rispetto al modello non spaziale la probabilità di persistenza della rabbia in assenza di immunità, con la malattia che persiste nell'82,9% delle simulazioni per lo scenario A. La probabilità di persistenza associata allo scenario B, con bassi livelli di l'immunità acquisita naturalmente, era leggermente inferiore, all'81,9%. Nello scenario ad alta immunità, C, la rabbia non è persistita in nessuna simulazione a questo valore R0. Lo scenario C presupponeva un'elevata velocità di trasmissione e per ogni esposizione che porta a un'infezione clinica (ϕ=0.05), 9,5 volte di più diventano immuni ((1-ϕ)ρ dove ρ=0.5 ). Di conseguenza, il rapido esaurimento della popolazione suscettibile all'interno delle patch ha ridotto la probabilità di persistenza.

Le persone con un sistema immunitario indebolito sono più inclini alla formazione della placca. Ad esempio, le persone anziane con un sistema immunitario indebolito, i fumatori a lungo termine, i bevitori eccessivi di alcol o le persone con determinate condizioni mediche (come diabete, ipertensione, obesità, ecc.) avranno un tasso più elevato di formazione della placca. Allo stesso tempo, alcuni studi hanno anche dimostrato che le infezioni lentivirali di basso grado a lungo termine (come il citomegalovirus, il virus dell'herpes simplex, ecc.) nel corpo possono anche causare danni al sistema immunitario e aumentare il rischio di placche vascolari. Pertanto, l'immunità è molto importante nella vita quotidiana. Cistanche può migliorare l'immunità. La cenere di carne contiene una varietà di ingredienti biologicamente attivi, come polisaccaridi, due funghi e Huangli, ecc. Questi ingredienti possono stimolare il sistema immunitario. Vari tipi di cellule, aumentano la loro attività immunitaria.

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Per entrambi gli scenari A e B, l'incidenza mediana era superiore all'intervallo considerato plausibile, tuttavia, l'incidenza era inferiore nello scenario con bassa immunità (B) rispetto allo scenario senza immunità (A), con una mediana di 5.566/1{ {22}}0,000 (Scenario A, IQR: 2.583/100,000) rispetto a 7.810/100,000 (Scenario B, IQR: 3.485/ 100,000; Fig 3). Il declino mediano della popolazione per lo scenario B era all'interno dell'intervallo plausibile, al 15 percento (IQR: 3 percento), mentre senza immunità (Scenario A) il declino era maggiore al 22 percento (IQR: 5 percento). Nello scenario di bassa immunità (B), la sieroprevalenza a livello di popolazione era bassa, con una mediana dello 0,97% (IQR:0,42%). L'incorporazione di bassi livelli di immunità acquisita naturalmente, quindi, ha abbassato l'incidenza prevista e mitigato il declino della popolazione, nonostante una bassa sieroprevalenza prevista a livello di popolazione.

La durata dell'immunità acquisita naturalmente per la rabbia non è stata stabilita e le analisi primarie hanno ipotizzato una durata media di 1 anno, basata sulla persistenza di anticorpi rilevabili dopo la vaccinazione da studi sul campo [36-38]. Tuttavia, l'aumento di questa durata a tre anni (δ=1/1095) non ha modificato sostanzialmente i risultati del modello (Fig. 4). Per lo scenario B, l'aumento della durata dell'immunità ha aumentato solo leggermente la sieroprevalenza mediana, dal 0,97 percento (IQR:0,42 percento) all'1,5 percento (IQR:0,7 percento). A causa del rapido turnover delle popolazioni di cani domestici, con una durata di vita media presunta di 2,2 anni (μ-1), è probabile che i cani sieropositivi muoiano prima che l'immunità diminuisca, limitando quindi l'influenza di una maggiore persistenza dell'immunità acquisita naturalmente.

Assumendo valori R {{0}} più elevati di 1,5 e 2, si sono verificati cambiamenti sostanziali negli output del modello (Fig. 4). L'aumento di R0 ha portato a una maggiore probabilità di persistenza per lo scenario ad alta immunità, C, con la rabbia persistente nel 13,8% delle simulazioni per un R0 dell'1,5 e dell'89,3% per un R0 di 2, rispetto al 0.0 percento per un R{{20}} di 1,2. Nelle simulazioni per lo scenario C in cui la rabbia persisteva, l'incidenza mediana per un R0 di 1,5 era 1141/1{{50}}0,000 (IQR : 631/100,000) e il declino della popolazione è stato del 6,5% (IQR: 0,8% ), coerente con gli intervalli considerati plausibili (Fig. 4). Per un R0 di 2, l'incidenza era più alta a 3904/100,000 (IQR: 1313/100,000), tuttavia, il calo della popolazione è rimasto all'interno dell'intervallo plausibile all'8,9% (IQR: 1,7 per cento). La sieroprevalenza mediana prevista per le simulazioni di questo scenario C era del 6,8% (IQR: 3,8%) per un R0 di 1,5 e del 26,1% (IQR: 8,1%) per un R0 di 2. Per gli scenari A e B, l'aumento di R0 a 1,5 ha portato ad una maggiore incidenza e ad un maggiore declino della popolazione, aumentando ulteriormente questi output al di sopra dei livelli ritenuti plausibili (Fig. 4). L'ulteriore aumento di R0 a 2 ha portato alla rabbia che non persisteva nello scenario senza immunità (A) in nessuna simulazione e persisteva solo nel 20,5% delle simulazioni nello scenario con bassa immunità (B).

Variazione spaziale nella sieroprevalenza prevista

A livello di popolazione, le sieroprevalenze previste per un R{{0}} di 1,2 erano basse. Tuttavia, si è verificata una variazione spaziale sostanziale nella sieroprevalenza tra i cerotti, come mostrato nella figura 5. Un campionamento simulato di 30 individui da un singolo cerotto selezionato casualmente per ciascuna delle simulazioni per lo scenario B ha fornito una sieroprevalenza del campione mediana prevista di { {14}}. Tuttavia, per l'11,1% delle simulazioni in cui sono stati rilevati sieropositivi nel campione, la sieroprevalenza mediana prevista era del 3,3%, con un massimo del 13,3%, rispetto alla sieroprevalenza a livello di popolazione dello 0,97% (IQR:0,42%). Pertanto, a seconda della distribuzione del campionamento, le sieroprevalenze dei campioni possono variare sostanzialmente dalla sieroprevalenza a livello di popolazione.

Discussione

L'immunità nei modelli di rabbia canina è tipicamente considerata solo per quanto riguarda la vaccinazione. Tuttavia, in diversi studi su popolazioni di cani domestici sono stati rilevati anticorpi specifici per la rabbia in individui non vaccinati. Sebbene sia ancora in corso un dibattito sull'importanza di questi anticorpi [16], le elevate sieroprevalenze rilevate in alcuni studi giustificano la considerazione delle loro potenziali implicazioni. In questo studio, è stato sviluppato un modello di rabbia del cane domestico per esplorare l'influenza dell'infezione subclinica e dell'immunità per le dinamiche della rabbia.

L'esplorazione del modello non spaziale ha dimostrato che, in assenza di altri fattori che limitano l'incidenza della rabbia, l'immunità acquisita naturalmente potrebbe svolgere un ruolo nella stabilizzazione delle epidemie di rabbia. Senza struttura spaziale e supponendo che la trasmissione della rabbia fosse dipendente dalla frequenza, con un valore R0 di 1,2, si prevedeva che l'introduzione della rabbia avrebbe portato all'esaurimento della popolazione di cani domestici in assenza di immunità. Nei precedenti modelli non spaziali della rabbia, l'esaurimento della popolazione è stato prevenuto ipotizzando una trasmissione dipendente dalla densità o bassi valori R0 con un'elevata crescita della popolazione [6,18,30]. Gli studi sulle dinamiche di trasmissione della rabbia hanno suggerito che queste ipotesi sono potenzialmente irrealistiche, con evidenza di valori R0 più elevati e trasmissione dipendente dalla frequenza [9,18,27,34,35]. Il nostro modello suggerisce che l'immunità acquisita naturalmente può facilitare la persistenza dell'epidemia in questi presupposti riducendo l'incidenza e prevenendo l'esaurimento della popolazione suscettibile, poiché gli ospiti immuni producono prole suscettibile che può quindi essere infettata. Tuttavia, avere alti tassi di esposizione subclinica immunizzante potrebbe anche spingere l'incidenza a livelli bassi, portando a una maggiore probabilità di dissolvenza stocastica dell'epidemia. Il modello non spaziale, quindi, prevedeva che l'infezione endemica fosse molto probabilmente a livelli intermedi di immunità acquisita.

Sebbene il modello non spaziale abbia consentito l'esplorazione delle implicazioni dell'immunità acquisita con presupposti limitati, non riesce a catturare gli aspetti chiave delle dinamiche della rabbia. Studi precedenti hanno indicato l'importanza della struttura spaziale, del movimento del cane mediato dall'uomo e della risposta umana all'aumento dell'incidenza della rabbia come fattori importanti nella dinamica della rabbia [4,18,28,51,52]. I risultati del modello spaziale che incorpora questi fattori hanno mostrato che la persistenza della rabbia potrebbe verificarsi in assenza di immunità, poiché la struttura spaziale e l'intervento umano agiscono per limitare l'incidenza e prevenire l'estinzione della popolazione.

Tuttavia, le previsioni del modello per l'incidenza annuale e il declino della popolazione sono rimaste più elevate in assenza di immunità rispetto alle stime empiriche. Includere una struttura spaziale su scala più fine e livelli più elevati di intervento umano potrebbe produrre stime realistiche in assenza di immunità. Ad esempio, Beyer (2010) ha considerato la struttura spaziale alla scala di un singolo villaggio di 288 cani [28], notevolmente inferiore rispetto alla capacità di carico totale di 63.434 cani in questo modello. Questa struttura su scala fine ha portato a risultati realistici senza l'inclusione dell'immunità. Inoltre, supponendo che una risposta più forte all'elevata incidenza di rabbia attraverso l'intervento umano abbia portato anche a una minore incidenza in assenza di immunità (S2 Fig). Stimare la forza di questa risposta è molto impegnativo. Hampson et al. (2009) hanno scoperto che in Tanzania l'uccisione di cani infetti ha ridotto il periodo infettivo di circa il 16%.

Tuttavia, non è chiaro come questa risposta si riduca con l'incidenza e vari temporalmente e spazialmente. L'inclusione di questa relazione previene incidenze irrealisticamente elevate, tuttavia poiché la forza di questo effetto non è stata stimata in modo affidabile, la sua influenza rispetto ad altri fattori, come la struttura spaziale e l'immunità, è difficile da stabilire. Sebbene l'inclusione di una struttura spaziale su scala più fine o un intervento umano più forte possa ridurre l'incidenza a livelli all'interno dell'intervallo considerato plausibile, questi fattori non tengono conto delle sieroprevalenze riportate negli studi empirici [16]. L'inclusione dell'immunità per un R0 di 1,2 ha portato a incidenze inferiori, nonostante la bassa sieroprevalenza prevista rispetto ai livelli osservati. Potenzialmente, l'immunità acquisita naturalmente, in combinazione con la struttura spaziale e l'intervento umano, può quindi agire per smorzare i focolai di rabbia, portando a un'infezione endemica di basso livello.

Per un valore R{{0}} di 1,2, nessuno degli scenari considerati ha prodotto i livelli di incidenza, declino della popolazione e sieroprevalenza considerati realistici. Negli scenari di alta immunità, la persistenza della rabbia non era prevista a causa dell'esaurimento della popolazione suscettibile. Per un R0 di 1,2, l'immunità di gregge all'interno di una patch viene effettivamente raggiunta una volta superiore al 16,7 percento (1- 1/R0=0.167). della popolazione è immune. L'esaurimento della suscettibilità locale dovuto all'esposizione immunizzante può quindi portare a riduzioni sostanziali della trasmissione, nonostante le basse sieroprevalenze a livello di popolazione. Tuttavia, assumendo valori R{{2{0}} più alti di 1,5 e 2, si è verificata la persistenza della rabbia rispettivamente nel 13,8% e nell'89,3% delle simulazioni nello scenario ad alta immunità, poiché la soglia per raggiungere l'immunità di gregge è più alta . Per un R0 di 1,5, anche le stime dell'incidenza e del declino della popolazione in questo scenario erano coerenti con le stime empiriche. Supponendo che velocità di trasmissione più elevate abbiano portato anche a sieroprevalenze a livello di popolazione mediane previste più elevate al 6,8% e al 24,7% per valori R0 rispettivamente di 1,5 e 2. Queste stime sono più vicine ai livelli osservati in studi empirici, ad esempio Cleaveland et al. (1999) hanno riportato una sieroprevalenza del 7,4% in Tanzania e Bahloul et al. (2005) del 28,8% in Tunisia. I valori R0 più elevati rimangono nell'intervallo da uno a due tipicamente riportato per la rabbia canina [9].

Tuttavia, nello scenario ad alta immunità, sono stati ipotizzati tassi di esposizione molto più elevati e minori probabilità di sviluppare un'infezione clinica rispetto a quelli generalmente considerati per la rabbia canina. Ad esempio, per un R0 di 2 nello scenario ad alta immunità, è stato ipotizzato un tasso di 12,9 esposizioni per cane infetto al giorno, con solo il 5% di queste esposizioni che porta a un'infezione clinica. Questa parametrizzazione per lo scenario di alta immunità è paragonabile a quanto ipotizzato per la dinamica del lyssavirus nei pipistrelli, in cui la probabilità di sviluppare l'immunità è considerata molto più alta [29,53]. Tuttavia, Hampson et al. (2009) hanno stimato che in media un cane rabbioso morde 2,15 altri durante il suo periodo infettivo, di cui il 49% sviluppa un'infezione clinica, suggerendo che un tasso di esposizione di 12,9 al giorno è irrealisticamente alto se i morsi sono considerati l'unica fonte di esposizione. Se le elevate sieroprevalenze empiriche rilevate in alcune popolazioni sono dovute a tassi di esposizione più elevati, ciò potrebbe suggerire che vie di trasmissione diverse dall'esposizione al morso stanno portando allo sviluppo di una risposta anticorpale, ad esempio attraverso l'esposizione orale durante il contatto sociale o l'alimentazione di animali infetti carcasse [12,13,54].

Mentre le alte sieroprevalenze rilevate negli studi empirici potrebbero riflettere velocità di trasmissione più elevate, anche altri fattori potrebbero essere responsabili. È stata dimostrata una variazione sostanziale tra i test sierologici, con evidenza che i test di neutralizzazione come il test di inibizione del fuoco rapido fluorescente (RFFIT) possono essere meno specifici per rilevare esposizioni non letali rispetto agli ELISA [21]. Ad esempio, l'elevata sieroprevalenza del 28% rilevata in Laikipia, utilizzando RFFIT e un cut-off basso, può essere parzialmente spiegata da falsi positivi [22]. Tuttavia, anche gli studi che utilizzano ELISA con cut-off più elevati hanno rilevato sieroprevalenze elevate [23,24]. Ad esempio Cleaveland et al. (1999) hanno riscontrato una sieroprevalenza del 7,4% in una popolazione di cani domestici in Tanzania utilizzando un test ELISA e non sono stati rilevati falsi positivi su un'isola priva di rabbia utilizzando questo test, suggerendo un'elevata specificità. Un'ulteriore possibilità è che si stia verificando reattività crociata con altri lyssavirus circolanti, sebbene in assenza di ulteriori dati sierologici e di sorveglianza, ciò non possa essere confermato [16].

Un ulteriore fattore che può contribuire alla discrepanza tra le sieroprevalenze osservate e la sieroprevalenza prevista a livello di popolazione è la variazione spaziale. Come mostrato nella figura 5, le sieroprevalenze previste non erano coerenti in tutto il panorama, pertanto si prevede che la sieroprevalenza prevista a livello di popolazione differisca dalle sieroprevalenze del campione. Ad esempio, il campionamento localizzato in aree in cui si è verificato un focolaio recente potrebbe portare a sieroprevalenze empiriche rilevate più elevate. Tuttavia, nello scenario di bassa immunità, la più alta sieroprevalenza del campione simulato era del 13,3%, rimanendo inferiore a quanto riportato in alcuni studi empirici [16]. Inoltre, gli studi empirici nella maggior parte dei casi hanno utilizzato campioni di dimensioni maggiori e in una gamma di località, il che dovrebbe portare a un'approssimazione più stretta della sieroprevalenza a livello di popolazione [ad es. 21,22].

Un'ulteriore sfida all'interpretazione della sierologia della rabbia è che attualmente non è noto se gli anticorpi dell'esposizione naturale conferiscano protezione contro la riesposizione [16]. Esistono prove limitate che individui sieropositivi precedentemente non vaccinati mostrino una risposta anamnestica alla vaccinazione coerente con l'immunità [15,23,38,55]. Tuttavia, anche negli individui vaccinati, lo stato sierologico non è una prova definitiva di una risposta immunitaria efficace e gli individui con un titolo rilevabile possono ancora soccombere alla malattia [56]. Se gli anticorpi derivanti da un'esposizione non letale non fornissero alcuna protezione o solo una protezione parziale, ciò influenzerebbe le dinamiche previste. Ad esempio, l'immunità parziale potrebbe potenzialmente consentire il verificarsi di sieroprevalenze più elevate all'interno delle popolazioni senza la stessa riduzione della trasmissione, aumentando potenzialmente la probabilità di persistenza a livelli di sieroprevalenza più elevati.

I risultati di questo studio dovrebbero essere considerati nel contesto della sorveglianza e del controllo della rabbia. In questo studio abbiamo ipotizzato che tutti i cani non fossero vaccinati, per consentire di prendere in considerazione l'influenza dell'immunità acquisita naturalmente sulla persistenza in assenza di controllo. A Laikipia, la vaccinazione di massa è stata condotta solo dal 2015 e prima di questo momento, la maggior parte dei cani sarebbe stata di gran lunga non vaccinata [57]. Tuttavia, bassi livelli di copertura vaccinale possono agire in modo simile all'immunità acquisita naturalmente, attenuando l'incidenza della rabbia e potenzialmente promuovendo la persistenza. Kitala et al. (2002) hanno modellato una copertura del 24% nel distretto di Machakos, in Kenya, e hanno scoperto che questo basso livello di copertura aumentava la stabilità della trasmissione e portava all'insediamento endemico.

Sebbene non rientri nell'ambito di questo documento, il lavoro futuro per includere sia la vaccinazione che l'esposizione non letale potrebbe portare a ulteriori approfondimenti sull'influenza dell'immunità acquisita naturalmente nelle popolazioni di cani domestici nel contesto delle strategie di controllo. La vaccinazione può ridurre l'influenza prevista dell'immunità acquisita naturalmente sulla dinamica, poiché la conseguente riduzione della trasmissione ridurrà l'esposizione e quindi la sieroprevalenza attesa. Di conseguenza, e l'incertezza sulle implicazioni della sieropositività non vaccinata, l'elevata sieroprevalenza all'interno di una popolazione non dovrebbe essere presa come prova che sia necessaria una copertura vaccinale inferiore per raggiungere l'immunità di gregge ed eradicare la rabbia. I risultati di questo studio mettono anche in discussione l'uso della sierologia per la sorveglianza della rabbia. Mentre la sierologia potrebbe fornire un meccanismo per condurre la sorveglianza della rabbia che non si basa sulla segnalazione di casi clinici, le sfide dell'interpretazione della sierologia della rabbia, oltre al costo dell'implementazione, limitano la fattibilità di questa strategia. Tuttavia, dato il numero di studi che riportano un'elevata sieroprevalenza della rabbia, in un'ampia gamma geografica [16], si dovrebbe considerare il potenziale di tassi elevati di trasmissione che portano a un'esposizione subclinica, in particolare poiché valori R0 più elevati possono indicare la necessità di una maggiore copertura vaccinale per un controllo efficace.

C'erano diverse limitazioni ai metodi di modellazione utilizzati. Nel modello, Laikipia è stata trattata come un'unità isolata. In realtà, la contea è continua con altre aree con popolazioni di cani domestici. Potenzialmente, la persistenza della rabbia si verifica su scala più ampia con introduzioni di rabbia da altre popolazioni che sostengono la malattia all'interno di Laikipia, come mostrato nelle popolazioni di cani domestici a N'Djamena, Ciad e Bangui, Repubblica Centrafricana [43,45]. Sono necessari ulteriori dati per migliorare la parametrizzazione del movimento del cane mediato dall'uomo e per valutare l'influenza sia delle importazioni dall'esterno della contea sia del movimento dei cani all'interno della contea [4]. Nel modello si presumeva anche che il contatto tra individui infetti in zone diverse fosse determinato dalla distanza.

In realtà, le caratteristiche fisiche e la geografia umana saranno influenti per il contatto, ad esempio a seconda della presenza di strade che collegano le proprietà, o di barriere fisiche come recinzioni o fiumi che le separano [27]. Un'ulteriore limitazione è stata l'incapacità di catturare l'eterogeneità in alcuni parametri. La trasmissione della rabbia è altamente eterogenea con la maggior parte degli individui che non trasmette affatto, mentre altri infettano un gran numero di altri individui [9]. È stato suggerito che una distribuzione binomiale negativa sia la soluzione migliore per modellare queste dinamiche [18], tuttavia, l'uso dell'algoritmo di Gillespie per modellare la stocasticità ha precluso l'adattamento di distribuzioni specifiche. È stato anche dimostrato che la variazione della durata del periodo di latenza influenza la persistenza della rabbia [4]. L'inclusione di questa eterogeneità potrebbe aver aumentato la probabilità della persistenza della rabbia.

In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che l'esposizione immunizzante subclinica potrebbe svolgere un ruolo nella dinamica della rabbia nei cani domestici, limitando l'incidenza della malattia e il declino della popolazione. Tuttavia, per approssimare le dinamiche realistiche della rabbia è necessaria anche la considerazione di altri fattori, come la struttura spaziale e la risposta umana ai cani rabbiosi. Gli scenari per l'immunità acquisita naturalmente esplorati per un R0 di 1,2 hanno prodotto sieroprevalenze previste basse rispetto a quelle osservate in alcuni studi empirici. Sieroprevalenze più elevate potrebbero essere spiegate da tassi più elevati di infezione subclinica immunizzante all'interno delle popolazioni di cani domestici, tuttavia possono contribuire anche falsi positivi o variazioni spaziali nella sieroprevalenza. Se elevate sieroprevalenze indicano tassi di trasmissione elevati, ciò supporta la necessità di un'elevata copertura vaccinale per controllare efficacemente questa malattia.

Informazioni di supporto

S1 Testo. Ulteriori dettagli sulla parametrizzazione del modello. (PDF)

S2 Testo. Metodi e risultati per l'analisi di sensitività del modello non spaziale. (PDF) Tabella S1. I risultati del modello per i modelli non spaziali in tutte le 25 combinazioni di parametri sono presentati come mappe di calore in Fig 2. (PDF)

S1 Fig. Influenza della risposta umana dipendente dall'incidenza sui risultati del modello in assenza di immunità acquisita naturalmente (Scenario A). (PDF)

S2 Fig. Confronto dei risultati del modello dagli scenari di immunità (A, B e C) attraverso diverse formulazioni del modello per R0=1.2. (PDF)

S3 Fig. Confronto degli output del modello dagli scenari di immunità (A, B e C) attraverso diverse formulazioni del modello per R0=1.5. (PDF)

Codice S1. Questo file contiene uno script r per generare il frame di dati degli eventi per il movimento del cane mediato dall'uomo, uno script R per eseguire simulazioni del modello sia per il modello non spaziale che per quello spaziale e un CSV. Il file contenente la matrice di contatto per il modello spaziale e lo shapefile delle patch utilizzate. (CERNIERA LAMPO)

Ringraziamenti

Ringraziamo il Dr. Stefan Widgren per i suoi consigli sull'utilizzo del pacchetto SimInf per questo lavoro.

Contributi dell'autore

Concettualizzazione: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Analisi formale: Susannah Gold.

Indagine: Susannah Gold.

Metodologia: Susannah Gold, Pierre Nouvellet.

Supervisione: Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

Visualizzazione: Susannah Gold. Scrittura – bozza originale: Susannah Gold.

Scrittura – revisione e montaggio: Susannah Gold, Christl A. Donnelly, Rosie Woodroffe, Pierre Nouvellet.

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