Meccanismi molecolari e biomarcatori associati all'AKI indotto dalla chemioterapia Ⅱ

NUOVA FORMULAZIONE A BASE DI ERBEDANNO RENALE ACUTO (AKI)

1. Introduzione

Danno renale acuto (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 mesi viene definita malattia renale cronica (CKD) [2]. Circa il 20%-50% di tutti i pazienti ricoverati nell’unità di terapia intensiva (ICU) sviluppano AKI [3]. Nel contesto del trattamento del cancro, i vecchi e i nuovi farmaci chemioterapici spesso causano nefrotossicità associata alla chemioterapia [4,5]; di conseguenza, fino al 17,5% dei pazienti affetti da cancro sviluppa AKI, che influisce negativamente sulla sopravvivenza del paziente [6]. Inoltre, a lungo termine, questi eventi AKI sono associati alla progressione della malattia renale cronica, alle complicanze cardiovascolari e alla mortalità [7].

Una caratteristica patologica comune dell’AKI è la lesione delle cellule epiteliali tubulari (TEC), il danno endoteliale e l’accumulo di cellule infiammatorie [1]. Tuttavia, la comprensione incompleta della fisiopatologia e dei meccanismi molecolari associati alla nefrotossicità correlata alla chemioterapia con conseguente AKI ha ostacolato l’identificazione di biomarcatori efficaci per la stratificazione dei pazienti. Poiché l’AKI correlato alla chemioterapia può influenzare la biodisponibilità di molti farmaci chemioterapici, portando potenzialmente a trattamenti non ottimali, l’identificazione di profili di biomarcatori predittivi della gravità e dell’esito dell’AKI è ora più urgente che mai. Mentre i marcatori diagnostici di routine, come la sCr e la produzione di urina, misurano la perdita di funzionalità renale a seguito di un AKI, non identificano i precedenti cambiamenti fisiopatologici, come la lesione tubulare. Numerosi biomarcatori urinari sono in uso o sono stati proposti come indicatori di danno renale [8]. L’identificazione dei pazienti ad alto rischio di sviluppare AKI, insieme alla consapevolezza della potenziale nefrotossicità del farmaco, al riconoscimento precoce e alla gestione dell’AKI incipiente, sono fondamentali per ridurre i casi di AKI accertato. In questa recensione, miriamo a (1) fornire una panoramica dei meccanismi coinvolti nell'AKI associato alla chemioterapia; (2) discutere i biomarcatori attualmente disponibili e proporre biomarcatori aggiuntivi per il rilevamento precoce dell’AKI, e (3) aumentare la consapevolezza dell’AKI indotto dalla chemioterapia e promuovere la collaborazione tra nefrologi, oncologi e specialisti di terapia intensiva per il riconoscimento precoce dell’AKI e un’efficace gestione del paziente oncologico.

2. Epidemiologia

Secondo le tendenze di incidenza, prevalenza e mortalità, l’epidemiologia del cancro in tutto il mondo sta cambiando radicalmente [9,10]. Nonostante l’impatto della sovradiagnosi del cancro nella stima corretta dell’impatto reale del cancro sulla sopravvivenza del paziente [11], il cancro sarà probabilmente la principale causa di morte nei decenni successivi [9,10]. Tuttavia, lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali continua a migliorare i tassi di sopravvivenza al cancro nei paesi ad alto reddito [11]. La nefrotossicità chemioterapica è associata a significative manifestazioni renali, tra cui AKI, progressione verso CKD, proteinuria, sindrome nefrosica e disturbi elettrolitici [9]. Pertanto, l’interazione tra il trattamento del cancro e la salute dei reni è complessa. Sebbene i pazienti affetti da cancro costituiscano una popolazione ad alto rischio di sviluppare AKI a causa dei regimi di trattamento antitumorali adottati, gli effetti fisici e psicosociali associati alla sopravvivenza al cancro possono rendere una successiva diagnosi di insufficienza renale cronica un problema di salute difficile da affrontare [12].

Negli ultimi anni, molte iniziative hanno fornito definizioni operative di AKI, tutte basate sulla misurazione della sCr e della diuresi (Tabella 1). L’AKI può complicare il decorso della malattia ed è associato ad un aumento della mortalità nei pazienti affetti da cancro [6]. In uno studio basato sulla popolazione di 163.071 pazienti sottoposti a trattamento sistemico per il cancro in Ontario, l’incidenza cumulativa complessiva di AKI è stata del 9,3% [13]. Uno studio simile condotto in Cina ha dimostrato un’incidenza del 7,5%, con una prevalenza maggiore tra i pazienti ospedalizzati [14]. Lo studio più ampio fino ad oggi, che ha coinvolto 1,2 milioni di pazienti in Danimarca seguiti dal 1999 al 2006, ha rivelato un rischio di AKI a 1- anni del 17,5% [15]. Pertanto, i fattori di rischio per AKI, AKD e progressione verso la CKD dovrebbero essere attentamente valutati [6].

Il numero di pazienti affetti da cancro ricoverati in terapia intensiva è gradualmente aumentato negli ultimi decenni [16,17]. Un recente studio osservazionale multicentrico ha dimostrato che il 15% dei pazienti ricoverati nelle unità di terapia intensiva europee ha un cancro, con i tumori solidi più comuni del cancro ematologico (85% contro 15%, rispettivamente) [18]. L’AKI è una complicanza grave e frequente durante la malattia critica che varia dal 54% [19] al 70% [20,21] ed è particolarmente comune nei pazienti con cancro ematologico o mieloma multiplo [18,22]. In particolare, nella maggior parte dei casi, l’AKI è già presente al momento del ricovero in terapia intensiva piuttosto che acquisito in terapia intensiva [21]. Tuttavia, le segnalazioni variano a seconda dei criteri utilizzati per definire l’AKI [23]. Inoltre, la diagnosi e la stadiazione dell’AKI nei pazienti critici dovrebbero considerare che le concentrazioni di sCr possono essere artificialmente basse a causa della cachessia e della perdita di massa muscolare, sebbene l’AKI sia già presente.

3. Fattori di rischio

Studi epidemiologici hanno evidenziato fattori di rischio comuni per l’AKI, rintracciabili anche nella popolazione generale, e fattori di rischio specifici correlati al tumore. Nel cancro avanzato, la sottostante insufficienza renale cronica e il diabete sono tutti associati ad un aumento del rischio di AKI [13], insieme all’ostruzione del tratto urinario [14]. Inoltre, la deplezione di volume, dovuta alla perdita di liquidi o al confinamento nel terzo spazio, una condizione comune nei pazienti anziani, può essere facilmente individuata come uno dei fattori di rischio più comuni per l’AKI [29]. Altri farmaci, se somministrati in concomitanza con alcuni farmaci antitumorali, come i diuretici, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) o gli inibitori della pompa protonica, sono associati ad un aumento della tossicità. I fattori di rischio tumore-specifici sono generalmente un segno distintivo di alcuni tumori [30,31]. L’AKI che complica le neoplasie ematologiche può essere dovuto alla nefropatia da catene leggere nel mieloma multiplo o alla sindrome da lisi tumorale dopo l’inizio della chemioterapia in pazienti con linfomi o leucemie ad alto grado [30,31]. Le metastasi al rene da tumori solidi non sono rare; il deterioramento funzionale dei reni generalmente richiede metastasi ad entrambi i reni. Questa condizione si verifica principalmente con neoplasie ematologiche in rapida crescita, come il linfoma o la leucemia acuta [32]. La microangiopatia trombotica può essere associata a cancro primario o, più probabilmente, a regimi terapeutici, come la gemcitabina o gli inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) (come bevacizumab) [33]. L’ostruzione delle vie urinarie dovrebbe essere considerata una causa di AKI nei pazienti affetti da cancro, in particolare in quelli affetti da tumori maligni della vescica, della prostata, dell’utero o della cervice [34]. L’ostruzione intratubulare può essere causata da cristalli composti da acido urico, xantina, ipoxantina o fosfato di calcio [35]. Da notare che lo stesso metabolismo del fosfato è disregolato durante l’AKI e l’iperfosfatemia può essere presente a causa della ridotta escrezione renale insieme all’aumento dei livelli del fattore di crescita dei fibroblasti 23 (FGF-23) [36,37]. FGF-23 è un modulatore cruciale del metabolismo del calcio e del fosfato. In vitro, FGF-23 è sovraespresso in cellule simili agli osteoblasti esposte a chemioterapici [38], mentre è stato stabilito che FGF-23 può essere sovraregolato in alcuni tumori [39]. Insieme, questi dati indicano un'interazione tra FGF-23, AKI e la somministrazione di chemioterapia che dovrebbe essere ulteriormente studiata. L’ostruzione extrarenale può essere causata da un’ampia gamma di tumori maligni e può indicare una malattia metastatica [40]. Una diagnosi viene solitamente stabilita mediante studi di imaging che tipicamente mostrano idronefrosi [41]. Quando si tratta di pazienti oncologici, i fattori di rischio tumore-specifici, insieme ai fattori di rischio comuni, aumentano significativamente il rischio di AKI. Infatti, questi pazienti dovrebbero ricevere ulteriore attenzione per ridurre il peso dell’AKI e della CKD.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 anni), sesso femminile e processi patologici coesistenti, tra cui insufficienza renale cronica, malattia renale diabetica, deplezione di volume (p. es., dovuta a vomito o diarrea) o ipoperfusione renale (p. es., dovuta a cardiomiopatia, cirrosi o sindrome nefrosica), predispongono questi pazienti al potenziale sviluppo di AKI [44]. L’associazione tra AKI e terapie antitumorali sembra particolarmente rilevante in ambito di terapia intensiva [45]. La chemioterapia ipertermica è una strategia preziosa per i pazienti con carcinomatosi [46]. La maggior parte dei pazienti chirurgici trattati con chirurgia citoriduttiva e chemioterapia intraperitoneale ipertermica vengono ricoverati in terapia intensiva e spesso sviluppano un AKI grave [46,47]. Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICPi), che sono uno dei trattamenti antitumorali più frequentemente prescritti al giorno d'oggi [48], sono associati a uno spettro unico di eventi avversi immuno-correlati che colpiscono diversi organi, compresi i reni [49]. La tossicità renale diretta di questi farmaci può avere gravi conseguenze e portare al ricovero in terapia intensiva. Nel complesso, una migliore comprensione dei meccanismi legati all’AKI correlato alla chemioterapia potrebbe potenzialmente aiutare l’identificazione di biomarcatori più specifici e sensibili.

4. Meccanismi e manifestazioni cliniche

L’AKI può colpire diverse porzioni del nefrone, vale a dire i tubuli e i glomeruli, nonché l’interstizio e il sistema vascolare [50]. La necrosi tubulare acuta (ATN) deriva da un danno diretto ai tubuli ed è una delle manifestazioni più comuni di AKI nefrotossico [50]. L'ATN è un processo dinamico che coinvolge diverse forme di necrosi regolata, determinando la sincronizzazione della morte delle cellule tubulari lungo l'intero tubulo [51,52]. La TEC necrotica rilascia molecole proinfiammatorie che attivano le cellule immunitarie residenti nell’interstizio, che, a loro volta, promuovono ulteriormente la necrosi tubulare in un circolo vizioso [53]. In seguito all'AKI, il recupero funzionale avviene attraverso due meccanismi principali: (1) espansione clonale di un sottoinsieme di TEC (chiamate cellule progenitrici) dotato di capacità rigenerativa di sostituire le TEC perdute [54] e (2) poliploidizzazione di TEC differenziate [54]. Da un punto di vista evolutivo, la poliploidizzazione sembra essere molto probabilmente sviluppata per sostenere un temporaneo recupero funzionale del rene che non è accompagnato da un recupero strutturale (che dovrebbe essere sostenuto dalle cellule progenitrici). Quando il danno strutturale è prolungato, l’AKI può progredire in AKD [1].

Poiché un’analisi completa di tutti i meccanismi AKI associati al cancro va oltre lo scopo di questa recensione, ci concentreremo specificamente sui farmaci che influenzano direttamente i tubuli. La chemioterapia citotossica, gli agenti mirati e l’ICPi sono responsabili di diversi casi di AKI nei pazienti trattati con tali trattamenti. La nefrotossicità è osservata più frequentemente con agenti citotossici, probabilmente a causa dei loro meccanismi d’azione non specifici [44]. Molti dei meccanismi di nefrotossicità legati ai farmaci non sono ben definiti, rendendo difficile lo sviluppo di strategie mirate per prevenirne o minimizzarne l’insorgenza. Inoltre, spesso manca una standardizzazione per l’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale preesistente [5]. I meccanismi di nefrotossicità sono riassunti nelle Figure 1 e 2 e nella Tabella 2 e descritti nelle sezioni seguenti. Agenti citotossici. Esistono molte classi diverse di agenti nefrotossici impiegati per il trattamento del cancro, comprendenti ma non limitati a agenti alchilanti, antimetaboliti, agenti microtubuli in qualsiasi momento, antibiotici, inibitori del proteasoma e agenti di platino. Tra questi, il più utilizzato (essendo prescritto in quasi il 50% di tutte le chemioterapie antitumorali [55]) è il cisplatino, un farmaco a base di platino. La nefrotossicità del cisplatino può essere associata a una manifestazione clinica proteiforme [56]. Una valutazione della funzionalità renale opportunamente programmata può aiutare a diagnosticare l’AKI associato al cisplatino, poiché l’esposizione tipicamente esercita un lento aumento della sCr da cinque a sette giorni dopo la somministrazione [56]. L’AKI grave che richiede terapia sostitutiva renale (KRT) è raro. L’ipomagnesemia, una caratteristica tipica della tossicità del cisplatino, è causata dalla perdita di magnesio nelle urine ed è dose-correlata [57,58].

Figura 1. Nefrotossicità indotta dalla chemioterapia. (A) La colorazione con ematossilina ed eosina mostra un danno tubulare in una biopsia renale di un paziente dopo il trattamento con un cocktail di cisplatino, carboplatino, etoposide, ciclofosfamide e vincristina. (B–D) Un ingrandimento maggiore della biopsia è mostrato in (A). I cerchi neri indicano i gessi tubulari distali. I cerchi bianchi indicano detriti cellulari luminali.*indica lesione del tubulo prossimale.◦indica atipia nucleare rigenerativa. Le frecce indicano la cariomegalia. Barre100μm.

La nefrotossicità indotta dal cisplatino è associata a stress ossidativo e infiammazione [59-61]; tuttavia, i precisi meccanismi d’azione del farmaco rimangono poco chiari [59,62. Tuttavia, il suo principale effetto citotossico riportato è mediato dalla sua interazione con il DNA, che porta al danno del DNA e all’induzione dell’apoptosi [63]. Cellule trattate terminali diverse, come le TEC, devono far fronte all'accumulo di danni nel corso della vita [64]. È importante sottolineare che il danno al DNA innescato dal cisplatino e la risposta al danno al DNA associata (DDR) rappresentano un importante meccanismo patogeno dell’AKI in seguito al trattamento con cisplatino [65]. L'attivazione della DDR può portare all'arresto del ciclo cellulare [66-68] o, in presenza di gravi lesioni, alla morte cellulare. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che non solo l’arresto del ciclo cellulare ma anche la poliploidia proteggono dalla morte cellulare indotta dal danno al DNA [64]. È stato riportato che il trattamento con cisplatino nell’uomo e nei roditori causa cariomegalia nei tubuli renali [69-71], il che potrebbe indicare la presenza di TEC poliploide. In effetti, la cariomegalia del tubulo renale non si sviluppa immediatamente, ma richiede invece cicli successivi di divisione nucleare per aumentare il contenuto di ploidia fino a raggiungere una dimensione riconoscibile [72,73], probabilmente spiegando perché questa caratteristica viene spesso mancata.

Un altro agente nefrotossico comunemente usato è l'ifosfamide, un agente alchilante. La sua nefrotossicità è particolarmente rilevante considerando che è osservata soprattutto nei pazienti pediatrici [74,75]. Il 30% dei bambini trattati con ifosfamide svilupperà di conseguenza la malattia renale cronica [76]. Tuttavia, la prevalenza riportata della nefrotossicità varia dal 15% al ​​60% [77,78]. Clinicamente, l’AKI associato a ifosfamide è caratterizzato da disfunzione tubulare [75]. L'ifosfamide colpisce principalmente il segmento S3 del tubulo prossimale e/o il nefrone distale, determinando la sindrome di Fanconi. Questa sindrome è caratterizzata da un riassorbimento inadeguato nei tubuli renali prossimali, con glicosuria tracciabile, aminoaciduria, proteinuria tubulare, ridotto riassorbimento di fosfato e acidosi tubulare renale di tipo 1 (distale) o di tipo 2 (prossimale), o anche diabete insipido nefrogenico [75] . Un fattore di rischio specifico per la nefrotossicità dell’ifosfamide è la dose cumulativa del farmaco [79,80]. Due farmaci con proprietà antiossidanti, mesna e N-acetilcisteina (NAC), sono attualmente utilizzati per limitare i loro effetti tossici, sebbene la loro efficacia non sia stata testata in studi clinici [74,77,79,81]. Considerando la lunga aspettativa di vita dei bambini e dei giovani adulti che sopravvivono al cancro, la nefrotossicità correlata ai farmaci e le sue conseguenze a lungo termine rappresentano un problema cruciale irrisolto in medicina. Tra i numerosi effetti collaterali associati ai suoi metaboliti [82-84], l’ifosfamide reagisce con le molecole di DNA per formare legami incrociati intra e interfilari, causando la rottura del filamento di DNA [85]. È interessante notare che l'ifosfamide è stata associata anche alla nefropatia cario-omegalica, suggerendo inoltre un'interessante associazione tra danno al DNA, AKI e aumento della ploidia [86–88]. Anche i farmaci antinfettivi, come vancomicina, gentamicina e amfotericina B, sono le principali cause di nefrotossicità indotta da farmaci [89-91]. I loro meccanismi d’azione non sono ben compresi, ma il loro bersaglio primario sono, in tutti i casi, le cellule tubulari prossimali dove causano stress ossidativo [89-91], un fattore scatenante ben noto del danno al DNA [92]. Infine, una manifestazione nefrotossica di molti agenti citotossici è la rabdomiolisi [93-95], nota per causare AKI nefrotossico [96]. È importante sottolineare che abbiamo recentemente dimostrato che la rabdomiolisi innesca la poliploidia TEC in risposta al danno [54].

Nel complesso, la presenza di cariomegalia tubulare e poliploidia in risposta all’AKI può svolgere un ruolo importante nella patogenesi della nefrotossicità, almeno per alcuni farmaci antitumorali.

Inibitori del checkpoint immunitario (ICPi). Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICPi) sono un’importante classe di farmaci antitumorali in grado di migliorare la prognosi in diversi tumori. Questi anticorpi monoclonali umanizzati prendono di mira i recettori inibitori (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) e i ligandi (PD-L1) espressi sui linfociti T, antigene- presentando cellule e cellule tumorali, suscitando una risposta antitumorale stimolando il sistema immunitario [97-99]. È stato dimostrato che mirare ai punti di controllo dell’attivazione delle cellule immunitarie è l’approccio più efficace per attivare le risposte immunitarie antitumorali. La combinazione di bloccanti CTLA-4 e PD-1 aumenta i tassi di risposta nei pazienti e ipilimumab (anti-CTLA-4) più nivolumab (anti-PD-1) in combinazione sono particolarmente efficaci in diversi tipi di cancro, come quelli che colpiscono il rene [100].

Tuttavia, i pazienti trattati con ICPi sono soggetti anche a “eventi avversi immuno-correlati (IRAE)”, che sono comuni e possono colpire qualsiasi organo, inclusi polmone, fegato, pelle e rene [101]. Dati recenti mostrano differenze nelle caratteristiche dell’IRAE causate da diversi ICPi e gli effetti organo-specifici rimangono inspiegabili [102]. L’AKI indotto da ICPi viene osservato con crescente frequenza nei pazienti. Nel più ampio studio retrospettivo disponibile, l’AKI si è verificato in un tempo mediano di 16 settimane (IQR 8-32) dopo l’inizio dell’ICPi [49]. Quando è stata eseguita una biopsia renale, la tipica lesione associata all’AKI era la nefrite tubulointerstiziale acuta (ATIN) [49]. Pertanto, è probabile che i nefrologi saranno sempre più incaricati di diagnosticare e gestire l’AKI dopo la somministrazione di ICPi [103]. Di conseguenza, un numero crescente di case report ha descritto complicanze renali e AKI associati all’uso di ipilimumab e/o nivolumab [103,104]. I primi casi segnalati di AKI legati a nivolumab sono stati descritti nel 2016 [105] ed erano associati ad ATIN. Questa associazione ha sollevato la possibilità che la terapia con nivolumab possa rilasciare la soppressione dell’immunità delle cellule T che normalmente consente la tolleranza renale ai farmaci noti per essere associati all’ATIN [105,106]. Inoltre, è stato dimostrato che topi knockout per la PD-1 sviluppano spontaneamente glomerulonefrite [107,108], suggerendo che la terapia con inibitori della PD-1 può provocare una variante autoimmune della nefrite interstiziale. Sebbene sia stato riportato molto poco sulla fisiopatologia dell’AKI legata a nivolumab e ipilimumab, l’AKI appare come un’insorgenza ritardata in seguito all’esposizione a ICPi [103]. Ciò è in netto contrasto con l’AKI indotto da citotossicità, che è piuttosto immediato. Inoltre, l’AKI indotto da ICPi presenta molte caratteristiche di malattie autoimmuni piuttosto che di nefrotossicità diretta correlata ai farmaci, probabilmente spiegando l’insorgenza ritardata dell’AKI in questi pazienti. Tuttavia, i meccanismi alla base del danno renale sono in gran parte sconosciuti (e ottimamente esaminati qui [98]) e richiedono ulteriori indagini. Tuttavia, un recente articolo ha riportato due casi di AKI in pazienti trattati con nivolumab, caratterizzati dalla presenza di TEC cariomegaliche, potenzialmente indicanti una poliploidia di TEC. Da notare che la maggior parte delle cellule epiteliali tubulari ingrossate erano positive per Ki-67, un marcatore di attivazione del ciclo cellulare [109]. Ki-67 non è in grado di distinguere le cellule sottoposte a cicli cellulari mitotici o alternativi, ma piuttosto indica l'ingresso nel ciclo cellulare [109]. Ciò potrebbe indicare che le TEC cariomegaliche sono cellule poliploidi sottoposte a cicli multipli di poliploidizzazione [109,110].

Agenti mirati. Gli agenti con bersaglio molecolare sono composti che prendono di mira specifiche molecole coinvolte nella crescita e nella diffusione delle cellule tumorali [111]. Per quanto riguarda gli agenti citotossici, si ritiene che gli agenti mirati abbiano minori effetti collaterali e causino meno danni alle cellule non tumorali. Gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (inibitori dell’EGFR) sono ampiamente utilizzati per trattare vari tumori, come il cancro del polmone non a piccole cellule, il cancro della mammella, della testa e del collo e il cancro del pancreas [112]. Il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) è una proteina transmembrana con attività tirosin chinasica intrinseca che può essere attivata da diversi ligandi, modulando la differenziazione, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare attraverso le vie di segnalazione EGFR-ERK e EGFR-PI3K-Akt [113,114]. Il blocco dell’EGFR può provocare AKI, sindrome nefrosica e glomerulonefrite proliferativa [115,116]. L’esatta patogenesi dei disturbi renali associati agli inibitori dell’EGFR non è chiara [112]. Tuttavia, va notato che l’EGFR è ampiamente espresso nei reni dei mammiferi [117]. A questo proposito, l’analisi funzionale eseguita in vivo ha mostrato che il trattamento con un inibitore della tirosina chinasi dell’EGFR (erlotinib, un agente antitumorale comunemente usato [118]) ha ritardato il recupero della funzione renale dopo AKI [114]. Al contrario, l’attivazione dell’EGFR ha accelerato la riparazione renale [114]. Infatti, i topi knock-out (KO) per l’EGFR del tubulo prossimale hanno mostrato un danno persistente alle cellule tubulari nelle settimane successive all’AKI rispetto ai topi wild-type [114]. È interessante notare che non è stata rilevata alcuna differenza nell’attivazione del sistema immunitario innato e nell’infiltrazione di cellule infiammatorie [114]. Ciò implica che il tasso di recupero ritardato dei topi EGFR-KO è correlato a un effetto diretto sulla TEC piuttosto che a un effetto sistemico. Recentemente, è stato dimostrato che l’attivazione della via EGFR-PI3K-Akt in risposta all’AKI attiva la proteina associata al Sì (YAP1), promuovendo la riparazione renale [119]. YAP1 è il principale effettore della via Hippo altamente conservata [120]. A differenza di altre vie di segnalazione, la via Hippo non ha recettori dedicati, ma è piuttosto regolata da una rete di componenti a monte [120]. Questo percorso sembra funzionare come un sensore per l’integrità dei tessuti, rispondendo e adattandosi di conseguenza [120]. È importante sottolineare che è stato segnalato che YAP1 controlla la poliploidizzazione nel fegato attraverso la segnalazione di Akt [121]. Nel fegato, l’attivazione di YAP1 attiva la segnalazione Akt, promuovendo l’acetilazione della proteina 2 associata alla fase S chinasi (SPK2), con conseguente ritenzione citoplasmatica, che porta alla poliploidia cellulare [121]. È interessante notare che la perdita della chinasi epatica B1 (LKB1) negli epatociti di topo aumenta l’attivazione dell’EGFR, che porta, a sua volta, allo slittamento mitotico e all’aumento della poliploidizzazione cellulare [122]. Nel complesso, l’importanza della poliploidizzazione [54,123] e dell’attivazione a valle dell’EGFR di YAP1 in risposta all’AKI [114] può indicare che i blocchi di EGFR potrebbero influenzare profondamente il potenziale di riparazione endogeno del rene, soprattutto se somministrati in combinazione con agenti citotossici notoriamente nefrotossici, esacerbandone i danni. Oltre agli inibitori dell'EGFR, gli agenti mirati che hanno dimostrato di innescare l'AKI sono i bloccanti di BRAF [124,125], gli inibitori del linfoma a cellule B-2 [126] e gli inibitori di BCR-ABL1 e del recettore tirosina chinasi [127–129] . Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l’associazione rimane vaga e richiede un’indagine approfondita.