Meccanismi molecolari dell'astaxantina come potenziale agente neuroterapeutico Parte 1

Astratto

I disturbi neurologici sono malattie del sistema nervoso centrale e periferico che colpiscono milioni di persone e i numeri stanno aumentando gradualmente. Nella patogenesi delle malattie neurodegenerative, sono stati chiariti i ruoli di molte vie di segnalazione; tuttavia, l'esatta fisiopatologia dei disturbi neurologici e le possibili terapie efficaci non sono state ancora identificate con precisione. Ciò richiede lo sviluppo di trattamenti multi-target, che modulino simultaneamente la neuroinfiammazione, l'apoptosi e lo stress ossidativo. La presente revisione si propone di esplorare il potenziale uso terapeutico dell'astaxantina (ASX) nelle malattie neurologiche e neuroinfiammatorie. L'ASX, un membro del gruppo delle xantofille, è risultato essere un promettente agente antinfiammatorio terapeutico per molti disturbi neurologici, tra cui l'ischemia cerebrale, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, l'autismo e il dolore neuropatico. Un efficace sistema di somministrazione del farmaco di ASX dovrebbe essere sviluppato e ulteriormente testato da studi clinici appropriati.

parole chiave

astaxantina; agente neuroprotettivo; lo stress ossidativo; neuroinfiammazione; malattie neurologiche;Gli effetti di Cistanche.

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introduzione

I carotenoidi marini sono altamente antiossidanti, riparatori, antiproliferativi e antinfiammatori e possono essere applicati come pelle fotoprotettiva per inibire gli effetti nocivi delle radiazioni ultraviolette [1,2]. Le specie marine non fotosintetiche non sono in grado di produrre carotenoidi de novo, ad eccezione degli organismi marini autotrofi [3]. Diversi studi hanno già riportato che gli animali marini possono accumulare carotenoidi direttamente dal cibo o modificarli parzialmente attraverso vie metaboliche [4,5]. Di conseguenza, i carotenoidi ottenuti da diverse specie marine agiscono su vari percorsi, tra cui la conversione di derivati ​​metallici in molecole innocue, convertendo gli idroperossidi in composti più stabili, agendo come quencher dell'ossigeno molecolare singoletto e prevenendo la formazione di radicali liberi attraverso il blocco di reazioni di ossidazione radicalica e inibizione della reazione a catena di autossidazione [3,6,7].

L'astaxantina (ASX) è uno dei carotenoidi marini, originariamente isolato da Kuhn e Sorensen da un'aragosta [8]. ASX esiste ovunque in natura; tuttavia, si presenta in particolare come pigmento rosso-arancio in diversi animali marini, inclusi salmonidi, gamberi e gamberi [9,10]. Mentre piante, microbi e microalghe possono anche produrre ASX, è noto che le alghe clorofitiche Haematococcus pluvialis hanno il più alto potenziale di accumulare ASX [11-14]. Al giorno d'oggi, ci sono molti sintetici ASX; tuttavia, sono sorti problemi di salute riguardo all'uso di ASX sintetico per scopi medici. L'ASX è strettamente correlato ad altri carotenoidi, tra cui zeaxantina, luteina e -carotene; pertanto, condivide molte funzioni biologiche simili [3,15,16]. In precedenza, è stato riportato che l'ASX è biologicamente più attivo dei summenzionati carotenoidi [17-19]. È stato precedentemente riportato che l'ASX ha attività terapeutiche antitumorali, antidiabetiche, antinfiammatorie e antiossidanti ed effetti neuro-, cardiovascolari, oculari e protettivi della pelle [20].

In termini di effetti protettivi neurologici, molti studi hanno menzionato il ruolo dell'ASX nei disturbi neurologici, tra cui l'ischemia cerebrale, il morbo di Parkinson (PD), il morbo di Alzheimer (AD), l'autismo e il dolore neuropatico, di cui parleremo nelle sezioni seguenti. 21-23]. In questa recensione, abbiamo mirato a esplorare il potenziale uso terapeutico dell'ASX nelle malattie neurologiche e neuroinfiammatorie.

Pillole di cistanche

Biodisponibilità e farmacocinetica dell'astaxantina

La somministrazione di ASX con oli alimentari, in particolare olio di pesce, può promuovere l'assorbimento di ASX e migliorare l'attività fagocitaria dei neutrofili [19,24]. Gli studi hanno mostrato una maggiore biodisponibilità e effetti antiossidanti dell'ASX quando somministrato insieme all'olio d'oliva nei ratti [25,26]. Inoltre, Otton e i suoi colleghi [27] hanno riferito che la somministrazione di ASX con olio di pesce ha ridotto la produzione di ossido nitrico (NO) e aumentato il rilascio di calcio, superossido dismutasi (SOD), catalasi e glutatione perossidasi (GPx). A causa della natura lipofila dell'ASX, si pensava che l'ASX si trasformasse metabolicamente nei tessuti dei ratti prima di essere estratto [28].

È stato osservato che una dieta ricca di colesterolo potrebbe migliorare l'assorbimento di ASX nell'uomo, che viene trasportato nel fegato attraverso il sistema linfatico. La dissoluzione della matrice e l'integrazione delle micelle miste sono due passaggi essenziali che portano all'assorbimento della membrana [24]. Dovrebbe essere incorporato con i chilomicroni dopo averlo assorbito dalle cellule della mucosa intestinale per essere trasportato al fegato. Successivamente, l'ASX viene integrato e trasferito ai tessuti dalle lipoproteine ​​[29]. Okada et al. [30] hanno riferito che il fumo potrebbe ridurre significativamente l'emivita dell'ASX, indicando che il fumo migliora il metabolismo e l'eliminazione dell'ASX. Questa scoperta è stata confermata da molti ricercatori che hanno dimostrato che l'emivita dei carotenoidi è significativamente influenzata dal fumo [31,32]. L'emivita riportata dell'ASX plasmatico variava tra 16 e 21 ore [28,33]. In termini di tollerabilità, Odeberg et al. [34] hanno riferito che una singola dose di 40 mg per volontari sani è stata ben tollerata.

Astaxantina per i disturbi neurologici

1. Morbo di Alzheimer

L'AD è una malattia neurodegenerativa cronica e grave caratterizzata da compromissione della memoria e delle funzioni cognitive. Negli ultimi decenni, la prevalenza di AD è aumentata in modo significativo [35,36]. Può avere un enorme effetto e ostacoli sul benessere e sulla capacità di condurre una vita sana dei pazienti colpiti [37,38]. L'eccessivo accumulo di proteina -amiloide (A) nella corteccia cerebrale e nell'ippocampo è una delle principali caratteristiche dell'AD [39]. A contribuisce alla produzione di stress ossidativo formando specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto [40]. Molti effetti avversi sono correlati alla produzione di stress ossidativo, inclusa la formazione di grovigli neurofibrillari, infiammazione, apoptosi, ossidazione proteica e perossidazione lipidica [41,42]. Come risultato di questi disturbi, si può sviluppare una riduzione delle funzioni cognitive in risposta al danno significativo alle connessioni neurali tra la corteccia cerebrale e l'ippocampo [43]. Molti ricercatori hanno proposto l'integrazione di antiossidanti per prevenire gli effetti avversi dello stress ossidativo migliorando la difesa ossidativa endogena [44-46]. Precedenti studi hanno dimostrato il potenziale ruolo effettivo che l'ASX potrebbe avere nella gestione dell'AD. Uno studio precedente di Taksima et al. [47], in cui gli autori hanno utilizzato polvere di ASX ottenuta da gusci di gamberetti (Litopenaeus vannamei), hanno dimostrato che i ratti Wistar con AD avevano livelli significativamente migliorati delle loro capacità cognitive. L'ASX ha migliorato significativamente la memoria spaziale e non spaziale e ha ridotto la neurodegenerazione, valutata dal test di riconoscimento degli oggetti e dal livello della placca A [47]. Si pensava che l'ASX potesse migliorare l'attività GPx, che è stata osservata essere soppressa a causa della disfunzione mitocondriale e dell'accumulo di A [47,48].

Integratori di cistanche

Inoltre, l'ASX partecipa alla riduzione dei livelli di carbonile proteico e malondialdeide (MDA), che risultano dalla distruzione degli acidi grassi polinsaturi da parte delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e agiscono sull'induzione del deterioramento neuronale [49,50]. Allo stesso modo, è stato riportato il ruolo dell'ASX nell'eliminazione dell'anione superossido [51]. Nell'AD, molti rapporti hanno collegato la produzione di ROS e la morte neuronale dovuta alla formazione di placche senili [52,53]. Rispetto al gruppo veicolo-AD, ha dimostrato una significativa riduzione della perdita neuronale ippocampale e corticale nel gruppo ASX orale [47,54]. Nello stesso contesto, Che et al. [55] hanno riferito che dopo l'applicazione dell'ASX sintetizzato, i loro topi transgenici doppi (APP/PS1) hanno mostrato capacità cognitive migliorate riducendo la neuroinfiammazione e il relativo disagio ossidativo, che è una delle cause principali che può inaugurare il meccanismo e influire sulla prognosi dell'AD [56,57]. Uno studio ha dimostrato che il numero di riferimenti e di errori di memoria di lavoro si è notevolmente ridotto in APP/PS1 trattate con ASX. Inoltre, l'ASX ha migliorato il comportamento APP/PS1, ridotto i numeri A ippocampali e corticali e diminuito i livelli solubili e insolubili di A 40 e A 42 [55]. Questi cambiamenti sono stati accompagnati da un aumento significativo del livello di superossido dismutasi (SOD) e da un calo significativo dei livelli di ossido nitrico (NO) e ossido nitrico sintasi (NOS). È interessante notare che è stato riferito che ASX potrebbe indurre una significativa soppressione dell'espressione di p-Tau; tuttavia, non ha influenzato la regolazione dell'espressione p-GSK-3 [58]. L'ASX possiede una potente attività antinfiammatoria che abolisce l'espressione dei mediatori dell'infiammazione, tra cui TNF-, PGE2 e IL-1, e inibisce lo sviluppo di ossido nitrico (NO) così come la segnalazione dipendente da NF-κB percorso [36,59].

Altri studi hanno descritto effetti antinfiammatori simili dell'astaxantina utilizzando diversi modelli di laboratorio. L'ASX, alla dose di 50 µM, ha rifiutato il rilascio di mediatori dell'infiammazione nelle cellule microgliali attivate (linea cellulare BV-2) attraverso la regolazione dei fattori a cascata NF-κB (ad es. p-IKK , p-IκB e p-NF-κB p65, IL-6 e MAPK) [60].

In termini di citochine, l'ASX ha ridotto a livello subretinico il livello di TNF- ma non di IL- 1 [55,61]. Inoltre, è stato riportato che ASX è efficace in termini di soppressione dell'apoptosi nei topi APP/PS1, in quanto sopprime l'espressione delle proteine ​​caspasi-9 e caspasi-3 [55]. Gli effetti favorevoli dell'ASX nel ridurre qualsiasi stress ossidativo potenzialmente presente sono dovuti alla capacità di superare la barriera antipioggia emato-encefalica, consentendole di svolgere i suoi effetti favorevoli. L'esatto meccanismo che spiega le azioni antinfiammatorie dell'ASX non è ben compreso. Tuttavia, molti studi hanno riportato alcune osservazioni che potrebbero aiutare a capirlo. Una precedente indagine di Wang et al. [62] hanno riferito che l'ASX ha ridotto significativamente lo stress ossidativo e ha ridotto l'attuale ischemia, che si è verificata in seguito a danno cerebrale. Attraverso la via ERK1/2, l'ASX ha anche indotto l'espressione dell'enzima Ho-1 (che ha proprietà antiossidanti), riducendo la morte cellulare e proteggendo le cellule di neuroblastoma che erano suscettibili al danno [62]. Gli effetti favorevoli dell'ASX sono stati dimostrati anche da Wen et al. [63], che hanno mostrato il ruolo neuroprotettivo che questo composto svolge nelle cellule HT22 dell'ippocampo dei loro topi anche aumentando l'espressione delle attività antiossidanti Ho-1. Un altro meccanismo per migliorare l'abilità cognitiva nei ratti con AD è l'inibizione della morte cellulare indotta dal glutatione, che è stato precedentemente segnalato per prendere parte alla prognosi e alla gravità dell'AD [64,65]. Inoltre, l'ASX ha dimostrato gli effetti protettivi sul sistema a doppia membrana dei mitocondri aumentando la produzione di energia efficiente [9,66]. In particolare, l'ASX proteggeva i mitocondri delle cellule nervose in coltura da attacchi tossici e aumentava l'attività mitocondriale attraverso un maggiore consumo di ossigeno senza una maggiore produzione di specie reattive dell'ossigeno [66-68], indicando la sua potenziale efficacia nella gestione e nella possibile prevenzione delle malattie neurodegenerative e della neuroinfiammazione [9 ,69].

Cistanche secche

Hongo et al. [58] hanno utilizzato un nuovo modello di AD, il modello murino AppNL-GF, che è associato a un lieve declino della memoria, alla formazione della microglia, all'aumento del livello di p-Tau e all'accumulo di A 42 nell'ippocampo. I loro risultati hanno indicato che l'ASX ha ridotto significativamente la deposizione di A 42, la frazione p-Tau e Iba1. D'altra parte, ha aumentato la biosintesi del glutatione, portando ad un aumento della densità neuronale ippocampale parvalbumina-positivo-positivo, che svolge un ruolo significativo nella produzione di oscillazione gamma [70]. Secondo uno studio recente, l'attivazione optogenetica o sensoriale delle oscillazioni gamma ha portato al declino dei peptidi A nell'ippocampo del modello di topo AD (topo 5XFAD) a causa dell'attivazione microgliale e del conseguente aumento dell'assorbimento microgliale [71]. Una riduzione della frazione Iba1 può essere attribuita alla riduzione della precipitazione di A 42 nei topi AppNL-GF alimentati con ASX mentre la microglia si accumula intorno alla deposizione di A [72]. Per quanto riguarda l'effetto dell'ASX sulla p-Tau, sono stati suggeriti due percorsi: la teoria della cascata amiloide e la degradazione mediata dall'autofagia [73]. La frazione p-Tau è stata positivamente correlata con la frazione A 42, che supporta la teoria della cascata amiloide [58]. La promozione del fattore nucleare eritroide 2-correlato al fattore 2 (Nrf2)/elemento di risposta antiossidante (ARE) da parte dell'ASX, con conseguente riduzione della p-Tau, ha suggerito l'effetto dell'ASX sull'autofagia [74]. Nei ratti modello AD, che sono stati indotti utilizzando una soluzione di cloruro di alluminio idrato (AlCl3.6H2O), Hafez e i suoi colleghi hanno dimostrato che l'ASX ha ridotto significativamente la disposizione di A 1-42, il livello di MDA, l'attività dell'acetilcolinesterasi e monoaminossidasi e l'espressione dell'enzima di scissione della proteina precursore dell'amiloide -sito 1 (BACE1). Inoltre, l'ASX ha elevato significativamente l'espressione di miRNA-124, la sovraregolazione di Nrf2 e il contenuto di serotonina e acetilcolina [75]. La Figura 1 riassume i suddetti meccanismi di ASX in AD.

Riferimenti

1. Maoka, T. Carotenoidi negli animali marini. Mar. Droghe 2011, 9, 278–293.

2. Attal, N.; Cruccu, G.; Barone, R.; Haanpää, M.; Hansson, P.; Jensen, TS; Nurmikko, linee guida T. EFNS sul trattamento farmacologico del dolore neuropatico: revisione 2010. Euro. J. Neurol. 2010, 17, e1113–e1188.

3. Galasso, C.; Corinaldesi, C.; Sansone, C. Carotenoidi da organismi marini: funzioni biologiche e applicazioni industriali. Antiossidanti 2017, 6.

4. Chuyen, alta tensione; Eun, JB Carotenoidi marini: bioattività e potenziali benefici per la salute umana. Critico. Rev. Cibo Sci. Nutr. 2017, 57, 2600–2610.

5. Maoka, T.; Akimoto, N.; Tsushima, M.; Komemushi, S.; Mezaki, T.; Iwase, F.; Takahashi, Y.; Sameshima, N.; Mori, M.; Sakagami, Y. Carotenoidi negli invertebrati marini che vivono lungo la costa attuale di Kuroshio. Mar. Droghe 2011, 9, 1419–1427.

6. Brotosudarmo, THP; Limantara, L.; Setyono, E.; Heriyanto. Strutture dell'astaxantina e loro conseguenze per l'applicazione terapeutica. Int. J. Scienze alimentari. 2020, 2020, 2156582.

7. Faniendra, A.; Jestadi, DB; Periyasamy, L. Radicali liberi: proprietà, fonti, obiettivi e loro implicazione in varie malattie. Indiano J. Clin. Biochimica. IJCB 2015, 30, 11–26.

8. Davinelli, S.; Nielsen, ME; Scapagnini, G. Astaxanthin in Salute, riparazione e malattia della pelle: una revisione completa. Nutrienti 2018, 10, 522.

9. Kidd, P. Astaxanthin, nutriente della membrana cellulare con diversi benefici clinici e potenziale antietà. Alternativo. Med. Rev. A J. Clin. Là. 2011, 16, 355–364.

10. Mezzomo, N.; Ferreira, Funzionalità, fonti ed elaborazione dei carotenoidi SRS mediante tecnologia supercritica: una revisione. J. Chem. 2016, 2016, 3164312.

11. Zhang, C.; Chen, X.; Anche la biosintesi microbica dell'astaxantina HP: risultati recenti, sfide e prospettive di commercializzazione. Appl. Microbiolo. Biotecnol. 2020, 104, 5725–5737.

12.Mularczyk, M.; Michaelak, I.; Marycz, K. Astaxanthin e altri nutrienti da Haematococcus pluvialis-Applicazioni multifunzionali. Mar. Droghe 2020, 18.

13. Khoo, KS; Lee, SI; Ooi, CW; Fu, X.; Miao, X.; Ling, Texas; Show, PL Recenti progressi nella bioraffineria dell'astaxantina da Haematococcus Pluvialis. Biorisor. Tecnol. 2019, 288, 121606.

14. Scià, MM; Liang, Y.; Cheng, JJ; Daroch, M. Microalga verde produttrice di astaxantina Haematococcus pluvialis: dalla singola cellula ai prodotti commerciali di alto valore. Davanti. Pianta Sci. 2016, 7, 531.

15. Higuera-Ciapara, I.; Felix-Valenzuela, L.; Goycoolea, FM astaxantina: una revisione della sua chimica e applicazioni. Critico. Rev. Cibo Sci. Nutr. 2006, 46, 185-196.

16. Martin, JF; Gudina, E.; Barredo, JL Conversione del beta-carotene in astaxantina: due enzimi separati o una proteina bifunzionale idrossilasi-chetolasi? Microb. Cell Factory 2008, 7, 3.

17. Sztretye, M.; Dieni, B.; Gonczi, M.; Czirjak, T.; Csernoch, L.; Dux, L.; Szentesi, P.; Keller-Pintér, A. Astaxantina: un potenziale trattamento antiossidante mirato ai mitocondri nelle malattie e con l'invecchiamento. Ossido. Med. Cellula. Longev. 2019, 2019, 3849692.

18. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Dargahi, L.; Jorjani, M. Astaxanthin: Una revisione meccanicistica sulle sue attività biologiche e benefici per la salute. Pharmacol. Ris. 2018, 136, 1–20.

19. Ambati, RR; Phang, SM; Ravi, S.; Aswathanarayana, RG Astaxanthin: fonti, estrazione, stabilità, attività biologiche e sue applicazioni commerciali: una revisione. Mar. Droghe 2014, 12, 128–152.

20. Yuan, Giappone; Peng, J.; Yin, K.; Wang, JH Potenziali effetti di promozione della salute dell'astaxantina: un carotenoide di alto valore principalmente da microalghe. Mol. Nutr. ricerca alimentare 2011, 55, 150-165.

21. Wang, M.; Deng, X.; Xi, Y.; Chen, Y. L'astaxantina attenua la neuroinfiammazione nei ratti con stato epilettico regolando il segnale ATP-P2X7R. Droga Des. Dev. Là. 2020, 14, 1651–1662.

22. Xu, L.; Zhu, J.; Yin, W.; Ding, X. L'astaxantina migliora i deficit cognitivi da stress ossidativo, ossido nitrico sintasi e infiammazione attraverso la sovraregolazione di PI3K/Akt nel ratto diabetico. Int. J.Clin. Esp. Pathol. 2015, 8, 6083–6094.

23. Lu, Y.; Wang, X.; Feng, J.; Xi, T.; Si, P.; Wang, W. Effetto neuroprotettivo dell'astaxantina sui ratti neonati esposti a convulsioni materne prenatali. ricerca cerebrale Toro. 2019, 148, 63–69.

24. Barros, deputato; Marino, DP; Bolin, AP; de Cassia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; Polotow, TG; Vardaris, C.; Mattei, R.; et al. L'integrazione combinata di astaxantina e olio di pesce migliora l'equilibrio redox a base di glutatione nel plasma di ratto e nei neutrofili. Chim. Biol. Interagire. 2012, 197, 58–67.

25. Ranga Rao, A.; Raghunath Reddy, RL; Bascaran, V.; Sarada, R.; Ravishankar, GA Caratterizzazione dei carotenoidi microalgali mediante spettrometria di massa e loro biodisponibilità e proprietà antiossidanti chiarite in un modello di ratto. J. Agric. Chimica alimentare. 2010, 58, 8553–8559.

26.Rao, AR; Sindhuja, HN; Dharmesh, SM; Sankar, KU; Sarada, R.; Ravishankar, GA Efficace inibizione del cancro della pelle, della tirosinasi e delle proprietà antiossidanti da parte dell'astaxantina e degli esteri dell'astaxantina dell'alga verde Haematococcus pluvialis. J. Agric. Chimica alimentare. 2013, 61, 3842–3851.

27. Ottone, R.; Marino, DP; Bolin, AP; De Cassia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; Leite, JR; Barros, deputato; Mattei, R. L'integrazione combinata di olio di pesce e astaxantina modula la funzione dei linfociti di ratto. Euro. J. Nutr. 2012, 51, 707–718.

28. Pagina, GI; Davies, SJ L'astaxantina e la cantaxantina non inducono enzimi metabolizzanti xenobiotici epatici o renali nella trota iridea (Oncorhynchus mykiss Walbaum). comp. Biochimica. Fisiologia. tossico. Pharmacol. CBP 2002, 133, 443–451.

29. Olson, JA Assorbimento, trasporto e metabolismo dei carotenoidi nell'uomo. Pure Appl. Chim. 1994, 66, 1011-1016.

30. Okada, Y.; Ishikura, M.; Maoka, T. Biodisponibilità dell'astaxantina nell'estratto di alghe di Haematococcus: gli effetti dei tempi della dieta e delle abitudini del fumo. Biosci. Biotecnol. Biochimica. 2009, 73, 1928-1932.

31. Kelly, GS L'interazione tra fumo di sigaretta e antiossidanti. Parte I: Dieta e carotenoidi. Alternativo. Med. Rev. A J. Clin. Là. 2002, 7, 370–388.

32. Kvaavik, E.; Totland, TH; Bastani, N.; Kjollesdal, MK; Racconta, GS; Andersen, LF Il fumo e l'assunzione di frutta e verdura mediano l'associazione tra stato socio-economico e carotenoidi plasmatici? Euro. J. Salute pubblica 2014, 24, 685–690.

33. Østerlie, M.; Bjerkeng, B.; Liaaen-Jensen, S. Aspetto del plasma e distribuzione degli isomeri dell'astaxantina E/Z e R/S nelle lipoproteine ​​plasmatiche degli uomini dopo la somministrazione di una singola dose di astaxantina. J. Nutr. Biochimica. 2000, 11, 482–490.

34. Mercke Odeberg, J.; Lignell, A.; Pettersson, A.; Höglund, P. La biodisponibilità orale dell'astaxantina antiossidante negli esseri umani è migliorata dall'incorporazione di formulazioni a base di lipidi. Euro. J. Pharma. Sci. Spento. J.Eur. Alimentato. Farm. Sci. 2003, 19, 299–304.

35. Karlawish, J.; Jack, CR, Jr.; Rocca, Washington; Snyder, HM; Carrillo, MC Malattia di Alzheimer: la prossima frontiera-Special Report. Demenza di Alzheimer. 2017, 13, 374–380.

36. Uddin, MS; Kabir, MT; Rahman, MS; Behl, T.; Jeandet, P.; Ashraf, Direttore Generale; Najda, A.; Bin-Jumah, Minnesota; El-Seedi, HR; AbdelDaim, MM Rivisitazione dell'ipotesi della cascata dell'amiloide: dalla terapia anti-A ai nuovi modi di buon auspicio per il morbo di Alzheimer. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5858.

37. Detto, A.; Bahbah, EI; Kamel, S.; Barretto, GE; Ashraf, Direttore Generale; Elfil, M. Il rapporto neutrofili-linfociti nella malattia di Alzheimer: comprensione attuale e potenziali applicazioni. J. Neuroimmunolo. 2020, 349, 577398.

38. Bahbah, EI; Faty, S.; Negida, A. Il morbo di Alzheimer è collegato all'infezione da virus Herpes simplex di tipo 1? Una mini-revisione della correlazione molecolare e delle possibili connessioni con le malattie. Clino. Esp. Neuroimmunolo. 2019, 10, 192–196.

39. Uddin, SM; Kabir, MT; Tewari, D.; Mamun, AA; Matteo, B.; Aleya, L.; Barretto, GE; Bin-Jumah, Minnesota; Abdel-Daim, MM; Ashraf, GM Rivisitazione del ruolo del cervello e delle periferiche A nella patogenesi della malattia di Alzheimer. J. Neurol. Sci. 2020, 416, 116974.

40. Butterfield, DA; Swomley, AM; Sultana, R. Amyloid -peptide (1-42)-stress ossidativo indotto nella malattia di Alzheimer: importanza nella patogenesi e nella progressione della malattia. Antiossidante. Segnale redox. 2013, 19, 823–835.

41. Elhelaly, AE; AlBasher, G.; Alfarraj, S.; Almer, R.; Bahbah, EI; Fouda, MMA; Bungau, SG; Aleya, L.; Abdel-Daim, MM Effetti protettivi dell'esperidina e della diosmina contro i danni ossidativi al fegato, ai reni e al cervello indotti dall'acrilammide nei ratti. Dintorni. Sci. Inquinamento Res. Int. 2019, 26, 35151–35162.

42. Abdel-Daim, MM; Abushuk, AI; Bahbah, EI; Bungau, SG; Alyousif, MS; Aleya, L.; Alkahtani, S. Fucoidan protegge dal danno ossidativo indotto dal diazinon subacuto nei tessuti cardiaci, epatici e renali. Avv. Sci. Inquinare. Ris. Int. 2020, 27, 11554–11564.

43. Bui, TT; Nguyen, TH Prodotto naturale per il trattamento del morbo di Alzheimer. J. base Clin. Fisiolo. Pharmacol. 2017, 28, 413–423.

44. Nakajima, A.; Ohizumi, Y. Potenziali benefici della nobiletina, un flavonoide di agrumi, contro il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20.

45. Hatziagapiou, K.; Kakouri, E.; Lambrou, GI; Bethanis, K.; Tarantilis, PA Proprietà antiossidanti di Crocus Sativus L. e dei suoi costituenti e rilevanza per le malattie neurodegenerative; Focus su Alzheimer e morbo di Parkinson. Corr. Neurofarmaco. 2019, 17, 377–402.

46. ​​Wojsiat, J.; Zoltowska, KM; Laskowska-Kaszub, K.; Wojda, U. Squilibrio ossidante/antiossidante nella malattia di Alzheimer: prospettive terapeutiche e diagnostiche. Ossidativo Med. Cellula. Longev. 2018, 2018, 6435861.

47. Taksimà, T.; Chonpathompikunlert, P.; Sroyraya, M.; Hutamekalin, P.; Limpawattana, M.; Klaypradit, W. Effetti dell'astaxantina dal guscio di gambero sullo stress ossidativo e sul comportamento nel modello animale della malattia di Alzheimer. Mar. Droghe 2019, 17.

48. Shichiri, M. Il ruolo della perossidazione lipidica nei disturbi neurologici. J.Clin. Biochimica. Nutr. 2014, 54, 151-160.

49. Hritcu, L.; Noumedem, JA; Cianca, O.; Hancianu, M.; Kuete, V.; Mihasan, M. L'estratto metanolico dei frutti di Piper nigrum migliora il deterioramento della memoria diminuendo lo stress ossidativo cerebrale nel modello di ratto amiloide-beta (1-42) del morbo di Alzheimer. Cellula. Mol. Neurobiolo. 2014, 34, 437–449.

50. Dalle-Donne, I.; Rossi, R.; Giustarini, D.; Milzani, A.; Colombo, R. Gruppi carbonilici proteici come biomarcatori dello stress ossidativo. Clino. Chim. Acta Int. J.Clin. Chim. 2003, 329, 23–38.

51. Kuedo, Z.; Sangsuriyawong, A.; Klaypradit, W.; Tipmanee, V.; Chonpathompikunlert, P. Effetti dell'astaxantina di Litopenaeus Vannamei sull'edema indotto dalla carragenina e sul comportamento del dolore nei topi. Molecole 2016, 21, 382.

52. Zhang, AA; Ventilatore, YC; Wang, M.; Vanga, D.; Li, XH L'atorvastatina attenua la produzione di IL-1 , IL{-6 e TNF- nell'ippocampo di un modello di ratto 1-42-indotto dall'amiloide della malattia di Alzheimer. Clino. Interv. Invecchiamento 2013, 8, 103–110.

53. Asadbegi, M.; Yaghmai, P.; Salehi, I.; Komaki, A.; Ebrahim-Habibi, A. Indagine sull'effetto del timolo sull'apprendimento e sulla compromissione della memoria indotta dall'iniezione intraippocampale del peptide beta-amiloide nei ratti alimentati con una dieta ricca di grassi. Metab. Cervello Dis. 2017, 32, 827–839.

54. Rahman, COSÌ; Panda, PA; Parvez, S.; Kaundal, M.; Hussein, S.; Akhtar, M.; Najmi, AK Ruolo neuroprotettivo dell'astaxantina nella resistenza all'insulina dell'ippocampo indotta dai peptidi A in un modello animale della malattia di Alzheimer. Biomed. Farmacotere. Biomed. Farmacotere. 2019, 110, 47–58.

55. Che, H.; Li, Q.; Zhang, T.; Vanga, D.; Yang, L.; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, C.; Chang, Y.; Wang, Y. Effetti dell'astaxantina e dell'astaxantina acilata con acido docosaesaenoico sulla malattia di Alzheimer nei topi a doppio transgenico APP/PS1. J. Agric. Chimica alimentare. 2018, 66, 4948–4957.

56. Kim, HA; Mugnaio, AA; Drummond, Grecia; parsimonia, AG; Arumugam, TV; Fan, TG; Srikanth, VK; Sobey, CG Compromissione cognitiva vascolare e morbo di Alzheimer: ruolo dell'ipoperfusione cerebrale e dello stress ossidativo. Arco di Naunyn-Schmiedeberg. Pharmacol. 2012, 385, 953–959.

57. Padurariu, M.; Ciobica, A.; Sinistro, R.; Serban, IL; Stefanescu, C.; Chirita, R. L'ipotesi dello stress ossidativo nella malattia di Alzheimer. Psichiatra. Danubio. 2013, 25, 401–409.

58 Hongo, N.; Takamura, Y.; Nishimura, H.; Matsumoto, J.; Tobe, K.; Saito, T.; Saido, TC; Nishijo, H. Astaxanthin ha migliorato i deficit di neuroni positivi alla parvalbumina e la progressione patologica correlata alla malattia di Alzheimer nell'ippocampo dei topi App (NL-GF/NL-GF). Davanti. Pharmacol. 2020, 11, 307.

59. Solomonov, Y.; Hadad, N.; Levy, R. L'effetto antinfiammatorio combinato di astaxantina, Lyc-O-Mato e acido carnosico in vitro e in vivo in un modello murino di peritonite. J. Nutr. Scienze Alimentari. 2018, 8.

60. Kim, YH; Koh Hk Fau-Kim, DS-S.; Kim, DS Down-regulation della produzione di IL-6 da parte dell'astaxantina tramite segnali mediati da ERK-, MSK- e NF-κB nella microglia attivata. Int. Immunofarmaco. 2010, 10, 1560–1572.

61. Landon, R.; Guéguen, V.; Piccola, H.; Letourneur, D.; Pavon-Djavid, G.; Anagnostou, F. Impatto dell'astaxantina sulla patogenesi del diabete e complicanze croniche. Mar. Droghe 2020, 18, 357.

62. Wang, quartier generale; Sole, XB; Xu, YX; Zhao, H.; Zhu, QY; Zhu, CQ L'astaxantina sovraregola l'espressione dell'eme ossigenasi-1 attraverso la via ERK1/2 e il suo effetto protettivo contro la citotossicità indotta da beta-amiloide nelle cellule SH-SY5Y. ricerca cerebrale 2010, 1360, 159–167.

63. Wen, X.; Huang, A.; Hu, J.; Zhong, Z.; Liu, Y.; Li, Z.; Pan, X.; Liu, Z. Effetto neuroprotettivo dell'astaxantina contro la citotossicità indotta dal glutammato nelle cellule HT22: coinvolgimento della via Akt/GSK-3. Neuroscienze 2015, 303, 558–568.

64. Kim, GH; Kim, JE; Rhie, SJ; Yoon, S. Il ruolo dello stress ossidativo nelle malattie neurodegenerative. Esp. Neurobiolo. 2015, 24, 325–340.

65. Zhang Y.; Vanga, W.; Hao, C.; Mao, X.; Zhang, L. L'astaxantina protegge le cellule PC12 dalla neurotossicità indotta dal glutammato attraverso molteplici vie di segnalazione. J. Funzione. Alimenti 2015, 16, 137–151.

66. Lupo, AM; Asoh, S.; Hiranuma, H.; Ohsawa, I.; Iio, K.; Satou, A.; Ishikura, M.; Ohta, S. Astaxanthin protegge lo stato redox mitocondriale e l'integrità funzionale dallo stress ossidativo. J. Nutr. Biochimica. 2010, 21, 381–389.

67.Lu, YP; Liu, SI; Sole, H.; Wu, XM; Li, JJ; Zhu, L. Effetto neuroprotettivo dell'astaxantina sulla neurotossicità indotta da H(2)O(2) in vitro e sull'ischemia cerebrale focale in vivo. ricerca cerebrale 2010, 1360, 40–48.

68. Kim, JH; Choi, W.; Lee, JH; Jeon, SI; Choi, YH; Kim, BW; Chang, CIAO; Nam, SW L'astaxantina inibisce la morte cellulare apoptotica mediata da H2O2- nelle cellule progenitrici neurali del topo attraverso la modulazione delle vie di segnalazione P38 e MEK. J. microbiol. Biotecnol. 2009, 19, 1355–1363.

69. Barros, deputato; Poppe, Carolina del Sud; Bondan, EF Proprietà neuroprotettive del carotenoide marino astaxantina e acidi grassi omega-3 e prospettive per la combinazione naturale di entrambi nell'olio di krill. Nutrienti 2014, 6, 1293–1317.

70. Nakamura, T.; Matsumoto, J.; Takamura, Y.; Ishii, Y.; Sashahara, M.; Ono, T.; Nishijo, H. Relazioni tra la densità dei neuroni immunoreattivi della parvalbumina, le oscillazioni gamma bloccate in fase e i sintomi autistici / schizofrenici nei topi knock-out e di controllo del PDGFR. PLoS ONE 2015, 10, e0119258.

71. Iaccarino, HF; Cantante, AC; Martorell, AJ; Rudenko, A.; Gao, F.; Gillingham, Texas; Mathys, H.; Seo, J.; Kritsky, O.; Abdurrob, F.; et al. Il trascinamento della frequenza gamma attenua il carico di amiloide e modifica la microglia. Natura 2016, 540, 230–235.

72. Hellwig, S.; Masuch, A.; Nestel, S.; Katzmarski, N.; Meyer-Luehmann, M.; Biber, K. Forebrain microglia da topi 5xFAD wild-type ma non adulti prevengono la formazione di placche amiloidi nelle colture organotipiche di fette di ippocampo. Sci. Rep. 2015, 5, 14624.

73. Zhu, X.; Chen, Y.; Chen, D.; Yang, H.; Xie, X. L'astaxantina promuove la segnalazione Nrf2/ARE per alleviare l'accumulo di fibronectina renale e collagene IV nei ratti diabetici. J. diabete ricerca. 2018, 2018, 6730315.

74. Jo, C.; Gundemir, S.; Pritchard, S.; Jin, YN; Rahman, I.; Johnson, GV Nrf2 riduce i livelli di proteina tau fosforilata inducendo la proteina adattatrice autofagica NDP52. Nat. Comune. 2014, 5, 3496.

75. Hafez, HA; Kamel, MA; Osman, MIO; Osman, HM; Elblehi, SS; Mahmoud, SA Effetti migliorativi dell'astaxantina sui tessuti cerebrali del modello simile alla malattia di Alzheimer: dialogo incrociato tra microRNA neuronale specifico-124 e percorsi correlati. Mol. Cellula. Biochimica. 2021.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 , e Gesù Simal-Gandara 11,

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Facoltà di Medicina, Zagazig University, Zagazig 44519, Egitto; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Dipartimento di Farmacia, BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Dipartimento di Biologia, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Arabia Saudita; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina Veterinaria, Università del Canale di Suez, Ismailia 41522, Egitto; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Dipartimento di Farmacia, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesh

10 Rete di ricerca sulle neuroscienze Pharmakon, Dhaka 1207, Bangladesh

11 Gruppo di Nutrizione e Bromatologia, Dipartimento di Chimica Analitica e Alimentare, Facoltà di Scienze e Tecnologie Alimentari, Università di Vigo—Ourense Campus, E32004 Ourense, Spagna