Anticorpi monoclonali come terapia neurologica Parte 5

7.2. Reazioni anafilattiche

Le vere reazioni anafilattiche richiedono lo sviluppo di anticorpi anti-mAb dell'isotipo IgE.

Sappiamo tutti che le reazioni allergiche possono causare sintomi fastidiosi, come mal di testa, congestione nasale e prurito. Ma sapevate che le reazioni allergiche possono influenzare anche la nostra memoria? Quando il corpo è colpito da una reazione allergica, le reazioni chimiche che produce si ripercuotono sul cervello, provocando una serie di effetti negativi, tra cui problemi di memoria.

Tuttavia, ci sono alcune misure che possiamo adottare per ridurre l’impatto delle reazioni allergiche sulla nostra memoria. Innanzitutto, possiamo ridurre l’impatto delle reazioni allergiche adottando alcuni stili di vita sani, come fare esercizio fisico regolare, seguire una dieta sana e dormire a sufficienza. Queste misure possono migliorare il nostro sistema immunitario, riducendo così l’entità delle reazioni allergiche e quindi il loro impatto sulla nostra memoria.

In secondo luogo, possiamo anche chiedere aiuto a un medico per alleviare i sintomi delle reazioni allergiche. Il medico può raccomandare alcuni farmaci per alleviare i sintomi, come antiprurito, antistaminici e steroidi. Questi farmaci possono ridurre la risposta del corpo agli allergeni, riducendo così la risposta del cervello alle reazioni chimiche, migliorando così la nostra memoria.

In sintesi, anche se le reazioni allergiche possono danneggiare la nostra memoria, ci sono alcuni passi positivi che possiamo intraprendere per ridurne gli effetti. Adottando uno stile di vita sano e chiedendo aiuto a un medico, possiamo migliorare la salute del nostro corpo e del nostro cervello, migliorando così la nostra memoria. Mettiamo da parte le nostre preoccupazioni, affrontiamole in modo positivo, manteniamo un umore felice e viviamo una vita sana e felice. Si può vedere che dobbiamo migliorare la nostra memoria e Cistanche può migliorare significativamente la nostra memoria perché Cistanche è una medicina tradizionale cinese con molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'effetto di Cistanche deriva dai vari principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello in molti modi.

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Secondo la Joint Task Force on Practice Parametri, l'anafilassi è definita come "una reazione sistemica immediata che si verifica quando un individuo precedentemente sensibilizzato viene riesposto a un allergene (2010) [232].

Dato che l’esposizione iniziale a un antigene è necessaria per la produzione di IgE, non sono previste reazioni anafilattiche durante la prima infusione di mAb, tranne nel raro caso di IgE preesistenti che reagiscono in modo crociato con i mAb infusi [233].

Le IgE anti-mAb tipicamente mediano dispnea, costrizione toracica, ipotensione, broncospasmo e orticaria. Anche i mAb completamente umani possono causare reazioni allergiche a causa della presenza di porzioni di carboidrati sulla loro catena pesante [233].

Le reazioni anafilattoidi o anafilassi non allergica sono definite come quelle reazioni che assomigliano al quadro clinico dell'anafilassi ma non sono mediate da IgE. Si verificano piuttosto attraverso una diretta mediatasi non imnonimmune di mediatori provenienti da mastociti e/o basofili o derivano dall'attivazione diretta del complemento [234,235].

La pseudoallergia correlata all'attivazione del complemento (CARPA) è una forma di reazione anafilattoide, risultante dall'attivazione del sistema del complemento e dal rilascio delle anafilatossine C3a, C5a e C5b-9, che innescano la degranulazione dei mastociti e dei basofili. Rituximab e infliximab sono tra i mAb che possono causare CARPA [236,237].

7.3. Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è una risposta infiammatoria sistemica associata ad alcune infezioni e farmaci. A differenza delle reazioni di ipersensibilità immunomediate, lo sviluppo della sindrome da rilascio di citochine (CRS) dipende in gran parte dal carico cellulare e dal tipo di cellula preso di mira dal mAb piuttosto che dalle sue proprietà allergeniche [238].

Gli MAb che attivano le cellule T hanno maggiori probabilità di causare CRS, che si verifica quando grandi quantità di citochine proinfiammatorie vengono rilasciate dai globuli bianchi attivati, comprese le cellule B, le cellule T, le cellule natural killer, i macrofagi, le cellule dendritiche e i monociti [239].

Può avere una presentazione molto varia, che va da sintomi lievi, simil-influenzali, a una risposta infiammatoria grave, pericolosa per la vita, con shock circolatorio, perdita vascolare, coagulazione intravascolare disseminata, sindrome da perdita capillare, sindrome emofagociticolinfoistiocitosi-simile e insufficienza sistemica multiorgano [239]. ].

La CRS grave può essere associata a citopenia, creatinina elevata ed enzimi epatici, disturbi della coagulazione e parametri infiammatori come elevata velocità di sedimentazione degli eritrociti (SRE) e proteina C-reattiva (CRP) [240].

Per molti aspetti, la CRS può essere considerata una forma estrema di reazione all'infusione, anche se la CRS può essere ritardata di giorni o addirittura settimane dopo l'infusione. CRS gravi potenzialmente letali sono state descritte per i mAb utilizzati per il trattamento di neoplasie maligne come rituximab e alemtuzumab, che sono anche indicati come DMT per la sclerosi multipla [241].

I protocolli di infusione profilattica come nel caso di rituximab, ocrelizumab e alemtuzumab includono corticosteroidi che mirano a prevenire o minimizzare la CRS.

7.4. Immunogenicità e neutralizzazione dei MAb

I mab vengono talvolta riconosciuti come anticorpi allogenici e contro di essi si formano anticorpi anti-farmaco (ADA). La formazione di ADA può portare alla neutralizzazione dei mAb, alla rapida eliminazione e alla perdita di efficacia, a reazioni allergiche e ad un aumento del costo del trattamento.

Quanto più immunogenici sono i mAb, tanto più probabile è la formazione di ADA, il che spiega perché è più probabile che gli ADA si formino contro i mAb chimerici rispetto a quelli umani, inclusi infliximab e adalimumab [242].

Nonostante la maggiore somiglianza dei mAb umanizzati con i mAb omologhi, queste proteine ​​mantengono una potenziale immunogenicità soprattutto se usate in monoterapia.

Nel caso del mAb anti-CD49d natalizumab, gli ADA sono stati identificati fino al 9% dei pazienti con SM, di cui nel 6% la presenza di ADA era permanente [58].

I pazienti con ADA spesso sperimentano ricadute significative, il natalizumab libero non è più rilevabile e il suo antigene bersaglio (CD49d) diventa sovraregolato [59,60].

L’evidenza suggerisce che titoli elevati di ADA contro natalizumab sono altamente indicativi di un’immunizzazione anti-natalizumabi permanente, mentre livelli bassi sono transitori [37,38,61,62].

D’altra parte, nel caso di alemtuzumab, il 29% dei pazienti nello studio CARE-MS I/II aveva sviluppato anticorpi anti-alemtuzumabsiero dopo 1 anno, senza evidenza di perdita di efficacia [11,12].

Allo stesso modo, negli studi clinici su erenumab, un mAb umano anti-recettore CGRP, il 2-8% dei pazienti aveva sviluppato ADA, ma solo una piccola percentuale di pazienti aveva anticorpi neutralizzanti anti-erenumab e la loro presenza non era associata a una ridotta efficacia o a un aumento dell’incidenza. di eventi avversi [35,37–39].

Allo stesso modo, negli studi clinici sugli mAb anti-CGRP, gli ADA galcanezumab sono stati rilevati nel 2,6-12,4% dei pazienti e il loro titolo non ha influenzato le concentrazioni di galcanezumab, le concentrazioni del peptide correlato al gene della calcitonina o l’efficacia di galcanezumab [48].

I neurologi dovrebbero essere consapevoli della possibilità dello sviluppo di ADA, che in alcuni casi possono spiegare il fallimento del trattamento o la comparsa della malattia.

7.5. Infezioni opportunistiche

I MAb che influenzano la funzione immunitaria riducendo le popolazioni cellulari (ad esempio, alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) o bloccando la migrazione delle cellule immunitarie attraverso le barriere endoteliali (ad esempio, natalizumab) sono stati associati al verificarsi di infezioni opportunistiche.

Lo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) dovuta a infezione da JCV in 3 pazienti con SM in uno studio di fase III su natalizumab ha portato al suo ritiro dal mercato, per essere rilanciato nel giugno 2006 con l'avvertenza che sarebbe stato utilizzato come monoterapia in pazienti ricoverati con forme recidivanti della SM [56.243].

Il rischio complessivo di sviluppare la leucemia promielocitica sembra aumentare con la presenza di anticorpi anti-JCV, la durata della terapia (soprattutto oltre i 2 anni) e l'uso precedente di immunosoppressori e varia da 0,07 su 1000 casi di JCV (-) pazienti a 10 su 1.000 nei pazienti JCV (+) esposti a natalizumab per più di 61 mesi [244].

Il dosaggio a intervalli prolungati di natalizumab a circa ogni 6 settimane, invece di quello approvato ogni 4 settimane, può rappresentare una strategia di riduzione del rischio che ha dimostrato di ridurre il rischio di PML, con evidenza di mantenimento dell’efficacia clinica [63].

La PML è stata segnalata anche con altri mAb, tra cui rituximab e ocrelizumab [70,245]. Il trattamento con natalizumab è stato anche associato a meningite criptococcica e alla riattivazione della tubercolosi latente [64,65].

Casi di riattivazione della tubercolosi latente sono stati segnalati anche con il trattamento con alemtuzumab in pazienti con SM e pertanto si raccomanda lo screening della tubercolosi prima del trattamento [48].

Inoltre, nei pazienti affetti da SM con alemtuzumabina sono state segnalate anche infezioni da Pasteurela, infezioni da spirochete, candidosi esofagea, nocardiosi cerebrale, meningite da Listeria, polmonite da Pneumocystis e riattivazione del virus varicella-zoster (VZV).

Sia alemtuzumab che ocrelizumab sono stati collegati a un aumento statisticamente significativo del rischio complessivo di infezione, per lo più di gravità lieve o moderata, mentre le infezioni non sono aumentate in misura statisticamente significativa negli studi clinici su natalizumab [56,66].

7.6. Neoplasie

Un ruolo chiave della risposta immunitaria adattativa è contrastare lo sviluppo del cancro. Tuttavia, l’effetto dei mAb con azione immunocompromettente o immunosoppressiva sulla probabilità di sviluppare tumori maligni è tutt’altro che chiaro.

Nel suo studio di fase III sulla SM primaria progressiva, ocrelizumab, un mAb anti-CD20 che depleta le cellule B, ha riportato 11 casi di tumore maligno nel braccio di trattamento attivo, di cui quattro erano adenocarcinomi mammari [69].

Sebbene i numeri non supportino un aumento statistico dell’incidenza del cancro al seno, il riassunto delle caratteristiche del prodotto (SPC) riconosce che questa possibilità non può essere trascurata e si consiglia alle donne che assumono ocrelizumab di seguire uno screening standard del cancro al seno secondo le linee guida locali [71]. È interessante notare che in uno studio osservazionale in aperto su rituximab, un altro mAbs anti-CD20, in pazienti con artrite reumatoide seguiti per 9,5 anni non è stato osservato un aumento dell’incidenza di cancro [106].

Nonostante le incertezze riguardanti il ​​potenziale rischio di cancerogenicità associato ai mAb immunocompromettenti utilizzati in neurologia, che meritano un'ulteriore valutazione, il rapporto rischi/benefici complessivo nell'indicazione approvata probabilmente non è influenzato in modo significativo.

7.7. Autoimmunità secondaria

I mabs che prendono di mira gli epitopi immuno-correlati sono stati collegati anche alla comparsa di vari disturbi autoimmuni. La seconda malattia immunitaria secondaria diretta principalmente contro il sistema nervoso centrale, il fegato e la pelle ha comportato il ritiro di daclizumab nel 2018.

Questi erano principalmente sotto forma di lesioni cutanee eczematose ma anche di eruzioni cutanee associate a eosinofilia e coinvolgimento di organi (sindrome DRESS), epatite fulminante, autoimmunesculite ed encefalite con autoanticorpi anti-NMDA e anti-GFAP [24-26].

Si sta tentando di associare il targeting del recettore CD25 presente anche sulle cellule T regolatorie CD4+CD25+FoxP3+ e la loro conseguente diminuzione con il verificarsi delle condizioni autoimmuni di cui sopra durante il trattamento con daclizumab [27,251 ].

Tuttavia, tra i mAb utilizzati in neurologia, l’autoimmunità secondaria è più comunemente riscontrata con alemtuzumab. Nel corso di un follow-up fino a 10 anni, quasi la metà dei pazienti con SM trattati con ofalemtuzumab aveva sviluppato qualche condizione autoimmune [252,253].

L’organo più frequentemente colpito è stata la tiroide, con una percentuale fino al 29% dei pazienti che ha sviluppato tiroidite [254], seguita dalla porpora trombopenica idiopatica (ITP) [255] e dalla sindrome di Goodpasture con autoanticorpi contro la membrana basale glomerulare [256].

Molte altre condizioni autoimmuni sono state segnalate con alemtuzumab, tra cui, ma non solo, neutropenia immunomediata e anemia emolitica autoimmune [257], diabete mellito di tipo 1 [258], malattia di Still [259], miosite [260] e alopecia areata universale [261].

Sebbene la maggior parte delle condizioni autoimmuni associate a alemtuzumab siano mediate da autoanticorpi, alcune altre, come la vitiligine correlata a alemtuzumab, sono mediate dalle cellule T [262]. Il modo in cui alemtuzumab innesca le malattie autoimmuni rimane poco chiaro.

Dopo l'esaurimento iniziale, i linfociti CD52+ T e B di diverse specificità clonali ricostituiscono gradualmente il sistema immunitario adattativo, con i linfociti B che mostrano una ricostituzione più rapida e una risposta eccessiva, il che può spiegare l'autoimmunità mediata da autoanticorpi.

Inoltre, vi sono prove del ruolo dell’interleuchina IL-21 nel guidare la proliferazione delle cellule T di memoria effettrici, oligoclonali, cronicamente attivate nell’autoimmunità dopo bevacizumab [263].

Inoltre, è stato scoperto che infliximab aggrava la sclerosi multipla in uno studio di fase II che ne ha interrotto lo sviluppo clinico per la SM [182] e la malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale è una potenziale complicanza riconosciuta dell'uso di agenti anti-TNF per il trattamento della malattia reumatica e infiammatoria dell'intestino. [264.265].

7.8. Riepilogo della sicurezza

Le reazioni avverse correlate ai MAb possono essere prevedibili in una certa misura in base alla specificità del bersaglio e al meccanismo d'azione, ma in molti casi le reazioni avverse correlate ai mAb rimangono imprevedibili (ad esempio, natalizumab associato a epatotossicità) [67].

Il verificarsi di eventi avversi associati temporalmente e/o meccanicamente alla somministrazione del trattamento e la loro evoluzione dopo la sospensione del trattamento dovrebbero far sorgere il sospetto di una possibile reazione avversa al farmaco.

Il programma di sviluppo clinico e il monitoraggio della farmacovigilanza post-marketing sono gli unici garanti della sicurezza. È giustificata l'esperienza dei neurologi nell'uso e nell'implementazione di strategie di mitigazione del rischio dei mAb e della vigilanza.

8. Commenti conclusivi

L’uso dei mAb nelle terapie neurologiche si sta espandendo rapidamente. Molti altri mAb si trovano in diverse fasi di sviluppo, suggerendo che il loro utilizzo probabilmente si diffonderà ancora di più nei prossimi anni. I progressi nella decifrazione dei meccanismi molecolari delle malattie neurologiche guidano l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici plausibili.

Gli MAb sono caratterizzati da una squisita specificità del bersaglio e da numerose opzioni di diversi meccanismi d'azione forniti dalle tecnologie contemporanee di ingegneria molecolare.

Queste caratteristiche rendono i mAb strumenti di precisione dal potenziale illimitato per agire su bersagli chiavepatogenetici identificati. Le indicazioni neurologiche dei mAb non sono più limitate ai bersagli immunologici.

I MAb hanno ora un ruolo primario nel trattamento profilattico dell'emicrania e vengono sviluppati come trattamenti modificanti la malattia per condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson.

Diventa fondamentale che i neurologi acquisiscano una conoscenza approfondita delle loro indicazioni, dei potenziali effetti collaterali e delle strategie per ridurre al minimo i rischi associati agli anticorpi monoclonali.

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