Anticorpi monoclonali come terapia neurologica Parte 3

Inebilizumab è un mAb umanizzato che ha come bersaglio il CD19 che è espresso su una linea più ampia di cellule B, comprese le prime cellule pro-B, e persiste attraverso la maturazione in alcuni plasmablasti di breve durata e plasmacellule risparmiate dagli agenti anti-CD20 [49,188,189].

La memoria è un fattore importante per garantire che la nostra vita funzioni correttamente. Ci aiuta a trarre saggezza dalle esperienze passate e a prendere decisioni corrette, proteggendoci anche dal pericolo. Tuttavia, le persone spesso hanno la sensazione di non riuscire a ricordare o dimenticare eventi, informazioni o dati importanti che potrebbero influenzare la loro vita e il loro lavoro.

Il targeting è un modo di fare le cose che si concentra sull’efficienza e sull’eleganza. Concentra l’energia sulle cose più importanti, migliorando così l’efficienza del lavoro. L’essenza di questo metodo è lavorare con concentrazione e non lasciarsi influenzare dalle distrazioni, in modo che le persone possano concentrarsi più facilmente e completare meglio le attività lavorative. Se combiniamo mira e memoria, possiamo affrontare le varie sfide della vita e raggiungere meglio i nostri obiettivi.

Esistono due modi per migliorare la memoria e raggiungere il targeting. Il primo modo è esercitare il cervello. Proprio come il corpo ha bisogno di esercizio, anche il cervello ha bisogno di esercizio e allenamento costanti. Ad esempio, possiamo migliorare la nostra memoria leggendo, apprendendo nuove abilità, giocando a giochi intellettuali, ecc. Queste attività possono aiutarci a migliorare la flessibilità e la velocità di reazione del cervello e migliorare la nostra capacità di ricordare e comprendere varie informazioni.

Il secondo modo è liberarsi delle distrazioni. Se vogliamo concentrarci su una cosa importante, dovremmo cercare di evitare le distrazioni. Ad esempio, spegnere i telefoni cellulari e i social media, evitare di guardare la TV o parlare con gli altri al lavoro, ecc., può aiutarci a concentrarci sul lavoro attuale, migliorando così l’efficienza lavorativa e la memoria.

In sintesi, il targeting e la memoria sono correlati e possono crescere insieme. Esercitando il cervello ed eliminando le distrazioni, possiamo migliorare la nostra memoria e la capacità di mira. Questo non solo può aiutarci a completare meglio le attività lavorative, ma anche a migliorare la nostra qualità di vita, a renderci più energici e pieni di eccellenti prestazioni di vita e lavorative. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché Cistanche ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antietà, che possono aiutare a ridurre l'ossidazione e l'infiammazione nel cervello, proteggendo così la salute del sistema nervoso. sistema. Inoltre, Cistanche può promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, la capacità di apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire il verificarsi di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Inebilizumab è in una fase iniziale di sviluppo per la SM recidivante, ma in uno studio di fase I ha mostrato una tendenza verso una diminuzione delle lesioni nuove/recentemente ingrandite e captanti il ​​gadolinio alla risonanza magnetica cerebrale [49]. Daclizumab, un anticorpo umanizzato diretto contro IL2R- (CD25), è stato originariamente approvato per la prevenzione del rigetto del trapianto renale. Daclizumab blocca i recettori IL-2 ad alta affinità, che contengono la subunità (CD25).

I recettori a media affinità, invece, sono costituiti da due subunità (CD122) e non sono influenzati da daclizumab. Si ritiene che il suo effetto netto sia la soppressione delle risposte delle cellule T e l'espansione delle cellule killer naturali CD56 luminose [18].

È stato testato in iniezioni sottocutanee contro placebo e interferone- -1 e ha dimostrato la sua efficacia nella SMRR [19–21]. Tuttavia, il recettore IL-2 ad alta affinità è presente anche sulle cellule T regolatorie naturali (CD4CD25Foxp3 Treg), che diminuiscono del 60% durante il trattamento con daclizumab [22].

Questo effetto può spiegare lo sviluppo di reazioni avverse gravi, inclusa l'epatite autoimmune fulminante, che ha portato a restrizioni sul suo utilizzo solo per i pazienti che non avevano risposto ad altre due terapie modificanti la malattia. In seguito a segnalazioni di reazioni autoimmuni secondarie, inclusi casi di encefalite, è stato ritirato volontariamente. dal mercato (comunicato stampa EMA) [23].

Infine, opicinumab è un anticorpo monoclonale umano che prende di mira LINGO-1, una proteina nota per sopprimere la rimielinizzazione e la ricrescita degli assoni recisi. Bloccando LINGO1, è stato dimostrato che opicinumab promuove la rimielinizzazione in vivo [133].

In uno studio clinico di fase II, in pazienti con neurite ottica non è riuscito a raggiungere un significato nel recupero della latenza nei potenziali evocati visivi, utilizzando l'occhio controlaterale come base di riferimento, rispetto al placebo [134].

Uno studio randomizzato di fase II su ipilimumab come terapia aggiuntiva all'IFN intramuscolare- 1a ha mostrato una dose-risposta a forma di U invertita per quanto riguarda l'endpoint primario (percentuale di partecipanti con miglioramento confermato nell'arco di 72 settimane di trattamento), ma l'effetto del trattamento non era statisticamente significativo [135]. Tuttavia, alcune sottopopolazioni oggetto dello studio sembravano trarre beneficio dal trattamento. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per valutare meglio i potenziali benefici di opicinumab [135].

6.2. Emicrania

Quattro mAbs sono stati recentemente approvati dalla FDA come trattamenti profilattici per l'emicrania. Tutti mirano al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), un mediatore chiave nella patogenesi della malattia.

I mab sono l’unica profilassi specifica per la malattia e basata sul meccanismo per l’emicrania episodica e cronica. Erenumab è l’unica banda mA completamente umana che prende di mira il recettore CGRP mentre eptinezumab, fremanezumab e galcanezumab prendono di mira il ligando CGRP [34,35,40,42–45].

La percentuale aggregata di pazienti che ha mostrato una riduzione di almeno il 50% dei giorni medi di emicrania al mese in una meta-analisi di studi di fase III sugli anticorpi monoclonali anti-CGRP nell'emicrania episodica era del 50,8% (IC 95% 44,9%-56,6%) e del 41,8% (IC 95% 24,6%–60,1%) negli studi di fase III sull’emicrania cronica [190]. Galcanezumab si è dimostrato efficace anche nella cefalea a grappolo. [46].

Il loro favorevole profilo rischio-beneficio e l’elevata tollerabilità, riflessi nei bassi tassi di abbandono osservati negli studi clinici, hanno aperto la strada a una nuova era nel trattamento preventivo dell’emicrania [190,191].

Studi in aperto a lungo termine, superiori a 1 anno per fremanezumab e galcanezumab e 5 anni per erenumab, hanno indicato una buona tolleranza e hanno dimostrato miglioramenti sostenuti in molte misure di efficacia, suggerendo che lo svantaggio principale di questi mAb è il loro costo elevato [36,41,47].

6.3. Disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)

Il disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), o malattia di Devic, è una condizione autoimmune cronica in cui una risposta umorale prende di mira gli astrociti portando a lesioni demielinizzate infiammatorie che colpiscono principalmente i nervi ottici, il midollo spinale e il tronco cerebrale.

Nella maggior parte dei casi, NMOSD è associato alla presenza di anticorpi patogeni anti-AQP4 [192]. I trattamenti modificanti la malattia più comunemente usati per NMOSD sono azatioprina e rituximab [193].

Rituximab, un mAb anti-CD20 che impoverisce le cellule B, ha dimostrato efficacia nel prevenire le ricadute in diverse serie di casi e analisi retrospettive [78-83]. Inebilizumab, un mAb umanizzato mirato a CD19, ha ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento del disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) in pazienti adulti sieropositivi per gli autoanticorpi dell'immunoglobulina G contro l'acquaporina-4 (AQP4-IgG) nel giugno 2020 [50 ].

Tocilizumab è un anticorpo anti-recettore dell'interleuchina 6 (IL-6R) che blocca la segnalazione di IL-6R [194]. È stato segnalato che la produzione di interleuchina 6 (IL-6) aumenta nell'NMOSD e migliora la secrezione di AQP4-IgG.

Gli studi hanno dimostrato un effetto favorevole della tocilizumabina nei pazienti NMOSD che non hanno risposto ad altre terapie [109,110,195]. Similmente a tocilizumab, natalizumab è un altro mAb umanizzato anti-recettore IgG2 dell'IL-6 autorizzato come trattamento modificante la malattia per NMOSD sieropositivo anti-AQP4 sulla base di due studi di fase III di successo [107,108].

Un altro mAb dimostratosi efficace nel trattamento del NMOSD è eculizumab, un anticorpo umanizzato che ha ridotto i tassi di recidiva dal 43% al 3% nel gruppo trattato di pazienti con NMOSD sieropositivo AQP4-IgG [28]. È noto che gli autoanticorpi contro AQP4 esercitano la loro azione citotossica attraverso l'attivazione del complemento [51,52].

Eculizumabin inibisce l'attivazione della via della proteina del complemento terminale (C5) legandosi in modo specifico e con elevata affinità a C5 [29].

Ravulizumab, un nuovo mAb umanizzato contro C5 con un regime di infusione meno frequente rispetto a eculizumab, è in fase di valutazione per l'efficacia e la sicurezza in uno studio multicentrico di Fase 3, controllato con placebo, in aperto, in pazienti adulti con anti-AQP-4 ( +) disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) [136].

Una recente meta-analisi di studi clinici su eculizumab, ibalizumab, rituximab e natalizumab ha rivelato che questi mAb hanno ridotto significativamente il tasso annualizzato di recidiva (riduzione media: −0.27, IC al 95%: da −0 a .36) −0.18, p < 0.{{10}}001) e disabilità (riduzione media del punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) −0,51, IC al 95%: da -0,92 a -0,11, p=0,01).

In un'analisi di sottogruppi, eculizumab è risultato più efficace nel ridurre il rischio di recidiva durante lo studio nei pazienti anti-AQP-4+ [30].

Infine, aquaporumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante ad alta affinità non patogeno con lento washout in competizione con l’autoanticorpo patogeno AQP4.

Aquaporumab, che non è ancora entrato negli studi clinici, è un prodotto di plasmablasti espansi clonalmente dal liquido cerebrospinale di pazienti NMOSD con regione Fc mutata per eliminare le funzioni effettrici della citotossicità mediata dal complemento e della citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente [117,118].

6.4. Miopatie Infiammatorie Idiopatiche (IIM)

Le miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM) sono un gruppo eterogeneo di miopatie immunomediate comprendente: dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), miosite a corpi inclusi, miopatia necrotizzante immunomediata, sindrome da antisintetasi [196].

Esistono prove dell’efficacia dei mAb nelle miopatie infiammatorie. Rituximab è stato utilizzato in uno studio in aperto su 6 pazienti con dermatomiosite refrattaria a trattamenti precedenti e ha prodotto un miglioramento clinico della forza muscolare, dell'eruzione cutanea, dell'alopecia e delle misurazioni della capacità vitale forzata, in correlazione con il tempo di deplezione delle cellule B da parte del rituximab. [84]. Risultati simili sono stati trovati in piccoli studi clinici in aperto riguardanti la polimiosite [85].

Lo studio Rituximab in Myositis (RIM) era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti giovani e adulti refrattari con DM e PM. Sebbene non abbia raggiunto gli endpoint primari o secondari di efficacia, l'83% dei pazienti affetti da miosite ha soddisfatto la definizione di miglioramento del gruppo di studi clinici [86].

Inoltre, rituximab ha avuto un effetto di risparmio degli asteroidi, ha ridotto l’incidenza di eruzioni cutanee ed è stato più vantaggioso nei pazienti con autoanticorpi contro la miosite [87,88]. La segnalazione di aumentati livelli di fattore di necrosi tumorale (TNF) nella dermatomiosite e nella polimiosite ha portato alla sperimentazione degli agenti bloccanti il ​​TNF etanercept e infliximab in entrambe le condizioni [197].

Un piccolo studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in pazienti con DM e PM attivi refrattari, ha supportato l’efficacia di infliximab [198]. A breve sono attesi anche i risultati di tocilizumab, un mAb che lega e inibisce i recettori IL-6 sia solubili che legati alla membrana in uno studio di fase 3 nel DM e nel PM [111].

La miosite a corpi inclusi (IBM) è una miopatia infiammatoria idiopatica che colpisce gli anziani. Bimagrumab, un anticorpo monoclonale completamente umano che blocca il recettore dell'attivina di tipo II (ActRII-A e ActRII-B) e previene il legame con i loro ligandi naturali (miostatina, attivina e fattore di crescita e sviluppo 11), è stato provato in individui con miosite all'interno di corpi inclusi in uno studio randomizzato , studio di fase 2b in doppio cieco, controllato con placebo (RESILIENT), ma non è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario (aumento di 6-min di distanza percorsa a piedi) o a migliorare la forza muscolare [199].

Alemtuzumab è stato studiato come potenziale terapia nel trattamento della miosite da corpi inclusi in un piccolo studio in aperto con risultati promettenti [200].

6.5. Miastenia grave (MG)

Rituximab è comunemente usato nei casi refrattari di miastenia grave (MG) in cui le terapie immunomodulatorie convenzionali hanno fallito, anche se l’evidenza suggerisce che rituximab funziona meglio nella MG generalizzata di nuova insorgenza rispetto ai casi che sono diventati refrattari agli immunosoppressori convenzionali [89].

Studi non controllati hanno fornito prove di efficacia in diverse misure di efficacia come il miglioramento clinico, il tempo alla recidiva, la riduzione dell’uso di steroidi [90], la diminuzione dei titoli anticorpali [91] e la riduzione dei costi ospedalieri in una percentuale di pazienti con MG [92– 97].

L’efficacia di rituximab può essere più pronunciata nella MG anti-Musk Ab, in cui il miglioramento clinico è associato a una riduzione significativa dei titoli anti-Musk Ab, anche a livelli inferiori al rilevamento [94,95,97,98].

Sono stati utilizzati diversi regimi di dosaggio empirici di rituximab; infusioni fisse ripetute ogni 3 o 6 mesi, ripetere le infusioni in caso di esacerbazione clinica e altri suggeriscono di utilizzare cellule B di memoria CD27+ del sangue periferico come biomarcatore di imminente riattivazione della MG [99]. Altri mAb anti-CD20 già autorizzati per la SM come poiché ocrelizumab o ofatumumab potrebbero rivelarsi ancora più utili nella MG data la loro composizione umana al 100%.

Tuttavia, non sono stati testati per la MG e comunque non supererebbero il limite di tutti gli anticorpi CD20m, ovvero non prendono di mira i plasmablasti e le plasmacellule che non esprimono CD20.

La sopravvivenza dei plasmablasti a vita lunga può spiegare perché diversi pazienti con MG non rispondono al rituximab. Gli anticorpi monoclonali che prendono di mira CD19 (ad esempio, ibalizumab) o CD38 (TAK079), espressi anche su alcune plasmacellule, potrebbero teoricamente sovraperformare rituximab, ma non esistono ancora dati sugli effetti di questa strategia [201].

D'altra parte, eculizumab, che è un mAb umanizzato contro la proteina del complemento C5, originariamente utilizzato per trattare l'emoglobinuria parossistica notturna (EPN), è un'opzione terapeutica approvata per la MG generalizzata positiva agli anticorpi AChR. Eculizumab inibisce la convertasi C5 e quindi limita la formazione del complesso litico del complemento terminale [29,31]. È sicuro ed efficace per la MG refrattaria.

REGAIN, uno studio di fase 3 in doppio cieco, controllato con placebo, su eculizumab ha arruolato 125 pazienti AChR+ refrattari al trattamento con MG generalizzata di gravità da moderata a grave in 72 centri in Asia, Europa, America Latina e Nord America.

L'endpoint primario, la differenza media classificata nella variazione del punteggio MG-ADL (attività della miastenia grave nella vita quotidiana) tra il basale e la settimana 26 del placebo, non è stato raggiunto nonostante un cambiamento significativo in 18 delle 21 misure di efficacia secondarie.

Il miglioramento dell'MG-ADL è stato notato a partire dalla prima settimana dopo l'infusione, è stato massimo intorno alle 12 settimane ed è stato mantenuto per tutta la durata della 130- settimana di osservazione [32].

Tuttavia, questo è rilevante solo per l’anticorpo AchR + MG poiché nella maggior parte dei casi MuSK+ il danno non è mediato dall’attivazione della via del complemento e la sua efficacia nella MG doppia sieronegativa è sconosciuta [91].

Inoltre, è stato dimostrato che le varianti genetiche di C5 compromettono la risposta a eculizumab [33]. L’infezione meningococcica potenzialmente letale è l’effetto avverso più significativo di eculizumab, che richiede la vaccinazione contro Neisseriameningitidis prima dell’inizio del trattamento [32].

Ravulizumab, un nuovo mAb umanizzato contro C5, è in fase di test nella MG generalizzata [138], con il vantaggio di un regime di infusione meno frequente (ogni 8 settimane invece di ogni 2 settimane nel caso di eculizumab). Un altro obiettivo promettente per MG è l'interazione CD40-CD40L. Iscalimab, un mAb completamente umano non depletore di cellule contro CD40, blocca le risposte anticorpali dipendenti dalle cellule T sia agli antigeni neo che a quelli di richiamo [202].

Tuttavia, uno studio di fase II in doppio cieco, controllato con placebo, sulla MG generalizzata non ha mostrato una differenza statisticamente significativa nei punteggi QMG tra il gruppo iscalimab e il placebo [203].

Il blocco del recettore FcRn neonatale è un’altra nuova strategia per il trattamento della MG. L'FcRn si lega alle IgG, compresi gli anticorpi anti-AchR e anti-Musk, impedendone così la degradazione e portando ad un aumento dei loro titoli. Rozanolixizumab, nipocalimab e batoclimab sono tutti mAb umani che legano l'FcRn, portando a una riduzione dei titoli di autoanticorpi.

Nella fase 2a, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, le infusioni SC una volta settimanali di rozanolixizumab non sono riuscite a dimostrare un cambiamento significativo nel QMG dal basale al giorno 29, nonostante una riduzione dei livelli di anti-AchR.

Tuttavia, considerando una serie di misure di efficacia clinica pre-specificate (QMG, MG-ADL e MGC), i dati suggeriscono che rozanolixizumab ha il potenziale per fornire un beneficio clinico in pazienti con MG generalizzata da moderata a grave ed è stato ben tollerato [140] .

Nipocalimab (M281) ha inoltre completato uno studio di fase II sulla MG generalizzata con risultati positivi e lo studio di fase II con thebatoclimab (HBM9161) sta attualmente reclutando [119,132,204].

Efgartigimo è un frammento anticorpale sperimentale mirato al recettore Fc neonatale (FcRn) con risultati positivi negli studi completati di fase II e III sulla MG generalizzata [125,126].

Nello studio di fase II tutti i pazienti trattati con efgartigimod hanno mostrato una rapida diminuzione dei livelli di autoanticorpi anti-AChR e 9 dei 12 pazienti trattati con efgartigimod hanno mostrato un miglioramento rapido e duraturo in tutte e 4 le misure di efficacia (Myasthenia Gravis Activity of Daily Living, Quantitative Myasthenia Gravis e Miastenia Gravis Punteggi compositi di gravità della malattia e 15-item Myasthenia Gravis Quality of Life rivisto) [125].

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