Terapie con prodotti naturali nelle malattie renali croniche
Mar 29, 2022
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Yue Qiua, Yang Qiua, Guang Min Yao b, Changqing Luoa, **, Chun Zhanga,* et al
Astratto:
Cronicorenepatologiaè uno dei maggiori problemi di salute pubblica a livello mondiale. I farmaci tradizionali cinesi sono stati ampiamente utilizzati percronico renepatologiatrattamento. Con lo sviluppo della moderna tecnologia fitochimica, i prodotti naturali sono stati isolati dai farmaci tradizionali cinesi, che forniscono un metodo più preciso per l'indagine sui farmaci tradizionali cinesi. In questo articolo, abbiamo selezionato otto prodotti naturali dai farmaci tradizionali cinesi per la terapia delle malattie renali croniche per riassumere i recenti progressi nello sviluppo di nuovi farmaci.
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1. Introduzione
Cronicorenepatologia(CKD) è un problema di salute pubblica globale con prognosi sfavorevole e intervento limitato. Il 10% della popolazione mondiale è affetta da insufficienza renale cronica con elevata mortalità [1]. Nel 2012, l'1,5% dei decessi nel mondo è stato attribuito a CKD [2]. I principali farmaci per la CKD sono i bloccanti del sistema renina-angiotensina (RAS), gli steroidi eimmunesoppressori. Tuttavia, gli effetti positivi dei bloccanti RAS sono limitati [3]. Nel frattempo, gli effetti collaterali degli steroidi eimmunesono i soppressori, comprese le infezioni e il cancro [4]. Pertanto, sono urgentemente necessari farmaci efficaci per la CKD con meno effetti collaterali.
I farmaci tradizionali cinesi (MTC) sono stati utilizzati per il trattamento di una varietà di malattie per più di 2,{1}} anni. In Cina e in altri paesi asiatici, le MTC sono state scelte come terapie alternative per la CKD. Il principio fondamentale dell'applicazione delle MTC è di regolare l'equilibrio Yin e Yang nel sistema di tutto il corpo [5]. Le MTC si basano principalmente su esperienze empiriche registrate e sugli effetti combinati di diversi medicinali vegetali. L'introduzione della medicina tradizionale cinese in Francia potrebbe risalire agli anni '20, quando l'agopuntura fu portata ai medici francesi [6]. E una parte della botanica, che è stata utilizzata nella medicina tradizionale cinese, è stata applicata anche in Francia per una lunga storia, come Crataegus pinnatifid [7]. Fino al 2006 c'erano più di 18,{9}} cliniche di medicina cinese in Europa e gli effetti terapeutici della medicina tradizionale cinese sono stati realizzati sempre più [8,9].
La farmacologia moderna contribuisce ai progressi delle MTC in termini di isolamento e screening dei composti attivi. È stato riferito che la moderna farmacologia correlata alla MTC aiuta con successo a isolare l'agente antimalarico artemisinina (qinghaosu) dall'Artemisia annua, che è stata quindi insignita del Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2015. Inoltre, ha salvato milioni di vite in tutto il mondo fino al 2015 [10]. Per un altro esempio, il triptolide di Tripterygium Hook F è stato approvato per avere un effetto protettivo sui podociti in modelli animali di nefropatia membranosa [11]. Lo sviluppo di prodotti naturali dà origine a un modo più preciso per i MTC.
Questa recensione illustra i sei farmaci a base di erbe più frequentemente utilizzati per la terapia delle malattie renali in Cina, l'efficienza e i meccanismi di otto ingredienti principali isolati da essi, nonché i più recenti progressi nella terapia della CKD (Tabella 1).
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2. Composti e farmaci corrispondenti
2.1. Triptolide e celastrolo
Tripterygium Hook F (TwHF), noto come Lei Gong Teng (Thunder God Vine), è stato utilizzato per l'artrite reumatoide einsufficienza renale cronicatrattamento dagli anni '70 in Cina [12,13]. La maggior parte delle pubblicazioni sugli effetti clinici della TwHF nella terapia delle malattie renali erano su riviste regionali. Bin et al. ha effettuato una meta-analisi degli studi clinici riportati in cinese sull'applicazione dei preparati di Tripterygium (compresse di glicoside di Tripterygium, compresse di Tripterygium Hutch e granuli o estratti di Tripterygium) per la terapia dell'insufficienza renale [14]. Sono stati pubblicati anche studi clinici in inglese. Yongchun et al. riportato che l'estratto di TwHF potrebbe ridurre la proteinuria nei pazienti con nefropatia diabetica in uno studio clinico prospettico randomizzato [15].
TwHF contiene una varietà di prodotti naturali, gli ingredienti principali ed efficaci tra cui triptolide e celastrolo (CLT) con potentianti-infiammatorioeimmunosoppressorefunzioni[16]
2.1.1. Triptolide
Il triptolide è un epossido diterpenoide, con una potente funzione antinfiammatoria. Uno studio in vitro ha dimostrato che il triptolide inibisce significativamente tre geni chiave pro-infiammatori indotti dal lipopolisaccaride (LPS) nei macrofagi RAW 264.7 di topo: ciclossigenasi-2 (COX-2) (IC50=0.03 mM ), ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) (IC50=0.04 mM) e interleuchina-1b (IL-1b) (IC50=0.01 mM) [ 17]. Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base degli effetti del triptolide sui geni pro-infiammatori non sono completamente compresi. XPB/ERCC3, una subunità del fattore di trascrizione TFIIH, è identificato come il gene bersaglio della COX-2. Il triptolide ostacola la trascrizione mediata dall'RNA polimerasi II e la riparazione dell'escissione del nucleotide prendendo di mira XPB/ERCC3, mostrando così anti-proliferativo eanti-infiammazioneattività [18]. Inoltre, il triptolide promuove l'apoptosi delle cellule del cancro del pancreas attraverso l'inibizione della proteina da shock termico 70 (HSP 70) [19]. Inoltre, è stato riportato che la somministrazione cronica di triptolide (0,2 mg/kg/die per 60 giorni) nei topi inibisce la crescita e la metastasi del cancro del pancreas [19].
Per le cellule residenti renali, il triptolide protegge i podociti dalla puromicina aminonucleoside (PAN) [20] e dal danno indotto da C5b-9 [21] inattivando la via della protein chinasi (MAPK) mediata da specie reattive dell'ossigeno (ROS) p38 mitogeno-attivata. Cellule epiteliali tubulari prossimali umane inattivate, il triptolide sopprime le espressioni di C3, CD40 e B7h tramite l'antinfiammatorio e la modulazione immunitaria. Il triptolide è più efficace della ciclosporina A e del tacrolimus nell'inibizione dell'espressione di C3 [22].
Triptolide è efficace in diversi modelli di proteinuria, come la sclerosi glomerulare segmentale focale indotta da PAN [20], la nefrite di Heymann passiva [21] e la nefropatia diabetica [23]. Nella malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD), il triptolide riduce efficacemente la cistogenesi e protegge la funzione renale [24].
Progressi recenti: nei trapianti renali di topo, il triptolide inibisce la produzione di anticorpi specifici del donatore e l'infiltrazione delle cellule immunitarie, attenuando il danno renale mediato da anticorpi sia dalle risposte immunitarie innate che adattative [25].
2.1.2. Celastrolo
Il CLT, un triterpene, è stato identificato per la prima volta come un inibitore della proteina da shock termico 90 (HSP 90) nelle cellule del cancro alla prostata, inducendo la degradazione dell'HSP 90 [26]. Il CLT promuove anche la defosforilazione e la degradazione delle protein chinasi client HSP90/CDC37, che sopprimono la proliferazione cellulare ma fanno avanzare l'apoptosi cellulare [27].
Il CLT è efficace nei ratti con danno renale acuto (AKI) indotto da ischemia-riperfusione mediante l'inibizione della traduzione nucleare del fattore nucleare-kappaB (NF-kB) p65 [28]. Il CLT è anche conosciuto come un potente ingrediente antifibrotico. Allevia la fibrosi renale nel modello murino di ostruzione ureterale unilaterale (UUO) sovraregolando l'espressione del recettore 2 dei cannabinoidi, che è uno specifico recettore metabotropico del sistema endocannabinoide che gioca un ruolo importante nei processi di infiammazione e fibrosi [29].
Il CLT è altamente efficace nel trattamento dell'insufficienza renale cronica, ma la sua tossicità, che ha origine da TwHF, non può essere ignorata. Recentemente, è stato scoperto che le nanoparticelle di albumina caricate con CLT riducono efficacemente la tossicità del CLT nel modello murino di glomerulonefrite proliferativa mesangiale Thy1.1 prendendo di mira le cellule mesangiali [30].
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2.2. Astragaloside IV
L'astragalo, chiamato anche Huangqi, è derivato dalla radice della membrana Astragalus della pianta Leguminosae o Astragalus mongo. Negli ultimi anni, l'astragalo è coinvolto in effetti antinfiammatori, immunostimolanti, antiossidanti, antitumorali e antivirali [31]. È stato anche utilizzato per il trattamento delle malattie renali per oltre 2,000 anni, che è stato registrato nella Materia Medica di Shen Nong [31].
L'astragaloside IV (AS-IV) è uno dei composti più abbondanti e attivi isolati dall'astragalo, con potenti effetti immunoregolatori [32]. In breve, inattiva i macrofagi stimolati dal prodotto finale della glicazione attraverso le vie MAPK fosfato-p38 e NF-kB [33]. AS-IV potrebbe anche aumentare la proliferazione dei linfociti T e B in vitro [34]. L'AS-IV allevia la soppressione dei linfociti T regolatori da parte della proteina box 1 del gruppo ad alta mobilità delle citochine proinfiammatorie in vitro [35].
Per le cellule del parenchima renale, l'AS-IV attenua la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) indotta dall'albumina glicata nella linea cellulare NRK-52E attraverso il bilanciamento del redox [34]. AS-IV potrebbe inibire l'apoptosi cellulare indotta da glucosio elevato (HG) sopprimendo la via p38 MAPK nelle cellule epiteliali tubulari umane [36]. AS-IV migliora la disfunzione dei podociti indotta da HG attraverso la sovraregolazione dell'integrina a3b e l'inibizione della chinasi legata all'integrina [37].
Per i modelli animali, AS-IV previene l'AKI nell'ischemia-riperfusione e nel ratto AKI indotto dal contrasto e nei topi AKI mediati da cisplatino (CP) inibendo lo stress ossidativo e l'apoptosi [38,39]. AS-IV migliora anche il danno renale nei ratti diabetici indotti da streptozotocina attraverso l'inibizione dell'infiammazione indotta dalla via NF-kB [40].
Recenti progressi: è stato scoperto che AS-IV inibisce la dedifferenziazione dei podociti indotta da miR-21- e l'attivazione delle cellule mesangiali, migliorando così la funzione renale e attenuando la fibrosi nei topi diabetici [41].
2.3. Emodin e Reno
Rheum Officinale (Da Huang), una pianta erbacea, è stata ampiamente utilizzata in Cina per il suo forte effetto catartico. Recentemente, è stato utilizzato per rallentare la progressione della CKD. I meccanismi coinvolti nella terapia della CKD includono l'inibizione della squalene eposdasi [42] e l'effetto antifibrotico [43]. Emodin e Rhein sono due dei componenti più importanti isolati dal Rheum Officinale [44].
2.3.1. Emodin
L'emodin presenta diverse proprietà farmacologiche, come attività antiapoptosi, antiossidante, anti-EMT, antifibrosi e antinfiammatoria. In dettaglio, l'emodina migliora l'apoptosi indotta da CP delle cellule tubulari renali di ratto in vitro modulando la via di segnalazione AMPK/mTOR [45]. Inoltre, protegge dallo stress ossidativo e dall'apoptosi indotta da ipossia/riossigenazione delle cellule HK-2 [46]. L'emodina migliora l'EMT dei podociti indotta da HG [47]. L'emodina attenua l'espressione del fattore di crescita trasformante-beta 1 (TGF-b1) e della fibronectina indotta da HG nelle cellule mesangiali attraverso l'inibizione della via NF-kB [48]. L'emodina sopprime la proliferazione indotta da HG e l'espressione della fibronectina nelle cellule mesangiali di ratto attraverso la via p38 MAPK [49].
L'emodina è efficace nell'AKI indotto da LPS attraverso l'inibizione dell'infiammazione e la via del recettore Toll-like 2 [50]. Protegge dalla nefropatia diabetica nei modelli di ratto mediata dalle vie di segnalazione PI3K/Akt/GSK-3b e Bax/caspase-3 [51]. Inoltre, è efficace nella nefrotossicità indotta da CP nei ratti [52].
2.3.2. Reno
Rhein esibisce varie funzioni protettive renali; tuttavia, i meccanismi sottostanti non sono completamente determinati. In vitro, inibisce l'autofagia nelle cellule tubulari renali di ratto regolando la via di segnalazione AMPK/mTOR [53]. Rhein promuove la proteolisi del recettore toll-like 4 e attenua l'AKI indotto dai lipopolisaccaridi attraverso la conservazione di Klotho [54]. Rhein ripristina l'abbondanza di Klotho nei topi con insufficienza renale cronica indotta da adenina, che è principalmente mediata dai promotori della demetilazione [55]. Rhein inverte la soppressione di Klotho, che è associata all'ipermetilazione del DNA, migliorando così la fibrosi renale nei topi [56]. Gli effetti preventivi della reina sono dimostrati sui topi con nefropatia UUO [57].
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2.4. H1-A
Cordyceps Sinensis (CS), noto anche come fungo del bruco cinese, è efficace nel modulare le risposte immunitarie [58]. CS è stato ampiamente utilizzato come capsula formulata per i pazienti con insufficienza renale cronica.
H1-A, uno dei principali metaboliti secondari del CS [58], svolge un ruolo importante nell'inibizione della proliferazione delle cellule mesangiali umane. Promuove l'apoptosi cellulare sopprimendo la fosforilazione della tirosina di Bcl-2 e Bcl-XL [59,60]. H1-A può essere utilizzato anche per la nefropatia da IgA con miglioramento clinico e istologico [60].
2.5. Saikosaponina d
Radix bupleuri (Chai hu) è la radice secca di Bupleurum chinense DC. e Bupleurum scorzonerifolium Willd [61]. Le saponine triterpenoidi sono i principali componenti bioattivi estratte dal Radix bleu [62], tra cui Daikin d (SSD) è una delle saponine Saiko più importanti, con attività antinfiammatoria, antitumorale e immunoregolatrice [63].
SSD, noto come inibitore della pompa Ca2 del reticolo sarcoplasmatico/endoplasmatico più ATPasi, induce la morte cellulare autofagica nelle cellule difettose per apoptosi [64]. Inibisce la proliferazione sovraregolando l'autofagia attraverso la via CaMKKb-AMPK-mTOR nelle cellule ADPKD [65].
L'SSD riduce la nefrotossicità indotta da CP reprimendo l'attivazione mediata da ROS delle vie di segnalazione MAPK e NF-kB [66]. Provoca anche l'inibizione della proliferazione delle cellule mesangiali, ma non la morte cellulare, che è mediata dalla downregulation di CDK4, c-Jun e c-Fos [67]. L'SSD è efficace nella glomerulonefrite della letteratura metropolitana Thy1.1-indotta attraverso la riduzione dell'abbondanza di TGF-b1 e delle cellule infiammatorie [68].
2.6. acido poricoico ZA
La sclerozia essiccata di Poria cocos Wolf (WPC) è stata utilizzata per il trattamento dell'edema cronico e della nefrosi. Il WPC migliora la nefrosi indotta dalla PAN inibendo i canali dell'acqua e del sodio, migliorando così l'edema e la nefrosi [69]. Il WPC inibisce la proliferazione indotta da HG delle cellule mesangiali di ratto [70]. L'acido Portico ZA, un nuovo inibitore di RAS, viene estratto dal WPC. Attenua la fibrosi interstiziale e il danno podocitario inibendo la via di segnalazione TGF-b/Smad [71].
3. Prospettiva
La MTC, da un lato, ha effetti terapeutici nella terapia della CKD, dall'altro, la tossicità dei farmaci a base di erbe non può essere trascurata [5]. Le misure disintossicanti delle erbe nel modo antico, chiamato "PaoZhi" in cinese, potrebbero ridurre la tossicità delle erbe per diventare MTC prescritte [72]. Inoltre, la tradizionale compatibilità dei MTC è il principio della Guida-Assistente Monarca-Ministro, che in cinese è anche chiamata "Jun-Chen-Zuo-Shi". Gli assistenti sono le erbe, che hanno un effetto antagonista sulla tossicità delle prescrizioni di MTC [73].
Per il mirino della farmacologia moderna, l'isolamento di composti efficaci e componenti tossici potrebbe qualificare i MTC. Tuttavia, alcuni composti efficaci, come il triptolide e il celastrolo, hanno anche effetti collaterali tossici. Ulteriori indagini per il dosaggio e la durata richiedono una sperimentazione clinica. E il vettore, che potrebbe ridurre l'effetto tossico dei farmaci, è una delle future direzioni di ricerca [30].
4. Conclusione
Le MTC hanno una lunga storia nel trattamento dell'insufficienza renale cronica. Sebbene i MTC siano ampiamente applicati in una clinica in Cina, i loro meccanismi esatti non sono completamente compresi. Inoltre, l'applicazione della MTC si basa principalmente sull'esperienza personale, che manca di standard di valutazione. La tecnologia di isolamento fornisce nuove informazioni sull'applicazione precisa dei TCM. È stato dimostrato che molti composti altamente efficaci hanno effetti antinfiammatori, antiossidanti o immunomodulatori. Alcuni di essi non solo presentano effetti protettivi direttamente sulle cellule parenchimali renali, ma sono anche efficaci nei modelli animali. Questi efficaci prodotti naturali hanno un grande potenziale traslazionale per l'uso di precisione dei MTC. Inoltre, sono necessari ampi studi clinici per le MTC e le loro estrazioni nella terapia della CKD.
Divulgazione degli interessi
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Ringraziamenti
Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dalla National NaturalScience Foundation of China (n. 81974096, n. 81961138007, n. 81770711), dal National Key R&D Program of China (2018YFC1314000) e dal Program for HUST Academic FrontierYouth Team (2017QYTD20).
Benefici del cistanche del deserto: migliora la funzionalità renale
Da: 'Terapie con prodotti naturali nelle malattie renali croniche' di Yue Qiu a, Yang Qiu a, Guang-Min Yao b, Changqing Luo a, **, Chun Zhang a,* et al
---Ne´phrologie & The´ rapeutique