Nefrotossicità degli inibitori dei checkpoint immunitari: un'analisi di sproporzionalità dal 2013 al 2020

Nefrotossicitàoccasionalmente si verifica durante il trattamento coninibitori del checkpoint immunitario(ICI). Pochi studi correlati confrontano le differenze tra questi farmaci. Questo studio mirava a caratterizzare sistematicamente la nefrotossicità dopo l'inizio dell'ICI. I dati sono stati estratti dal database FAERS (Adverse Event Reporting System) della FDA statunitense. Analisi di sproporzionalità, inclusacomponenti informativi(IC) e reporting odds ratio (ROR), è stato eseguito per determinare la potenziale tossicità renale degli ICI. Nel database FAERS sono state identificate un totale di 7.204 segnalazioni di eventi avversi renali (EA). Gli eventi avversi renali sono stati segnalati più comunemente per nivolumab (46,84%). Segnali forti sono stati rilevati nei pazienti di sesso maschile in combinazione con ICI. Nell’applicazione clinica degli ICI, si dovrebbe prestare attenzione ai pazienti, soprattutto di sesso maschile, con danno renale acuto, nefrite, nefrite autoimmune e altri eventi avversi nefrotossici. L’uso dell’ICI rischia di aggravare la loro condizione.

Parole chiave:eventi avversi; Sistema di segnalazione degli eventi avversi; analisi di sproporzionalità; inibitori del checkpoint immunitario; nefrotossicità

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introduzione

Inibitori del checkpoint immunitario(ICI) sono una nuova classe di farmaci nel trattamento del cancro. Hanno rapidamente guadagnato popolarità grazie al loro successo nel migliorare i risultati clinici in moltissimi tipi di cancro (Wrangle et al. 2018). Il percorso della proteina 1 della morte cellulare programmata dei checkpoint immunitari (PD-1/PD-L1) e la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) ​​hanno agito come un ruolo di "freno" nella funzione immunitaria e hanno suggerito che l’inibizione del checkpoint immunitario può riattivare le cellule T ed eliminare efficacemente le cellule tumorali (Ljunggren et al. 2018). Prove sempre più numerose indicano che l'inibizione della PD-1 promuove un'efficace risposta immunitaria contro le cellule tumorali (Messenheimer et al. 2017). Inoltre, lo sviluppo degli inibitori del checkpoint PD-L1 ha cambiato il panorama della terapia del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC), con 2 approvazioni da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense di inibitori PD-1 per terapia di seconda linea (Sacher e Gandhi 2016). Per quanto riguarda le manifestazioni cliniche del CTLA-4, il trattamento di prima linea con nivolumab più ipilimumab ha portato a una durata di sopravvivenza globale più lunga rispetto alla chemioterapia nei pazienti con NSCLC, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1 (Hellmann et al. 2019 ).

comunque, ilrischio di eventi avversi(AE) degli ICI ha attirato l'attenzione nella pratica clinica.Nefrotossicitàè un evento avverso molto comune. Può provocare eventi gravi e fatali se i medici non la riconoscono e non la trattano tempestivamente. Gli eventi avversi correlati al sistema immunitario renale sono rari, con un'incidenza stimata del 2% con anti-PD-1/PD-L1 e del 5% con la terapia di combinazione in una revisione degli studi di fase 2 e 3 pubblicati, ma studi più recenti hanno suggerito che l’incidenza del danno renale acuto è superiore a quella inizialmente riportata (Li et al. 2021).

In questo studio è stata condotta un'analisi di sproporzionalità per caratterizzare e valutare la nefrotossicità associata ai regimi ICI utilizzando i dati sugli eventi avversi della FDA AdverseSistema di segnalazione degli eventi(FAERS) banca dati. Sebbene i dati nel database FAERS possano mancare di informazioni cliniche dettagliate, questo approccio può aiutare a scoprire potenziali associazioni farmaco-tossicità.

Materiali e metodi

Progettazione dello studio e fonti dei dati

Questo studio retrospettivo di farmacovigilanza è un’analisi di sproporzionalità basata sul database FAERS, una raccolta di segnalazioni di eventi avversi da parte di consumatori, operatori sanitari, produttori di farmaci e altri. Consente il rilevamento del segnale e la quantificazione dell'associazione tra farmaci e le segnalazioni di eventi avversi (Min et al. 2018). I dati di input per questo studio sono stati presi dalla pubblicazione pubblica del database FAERS, coprendo il periodo dal primo trimestre del 2013 al secondo trimestre del 2020.

Procedura

I farmaci studiati includevano anticorpi diretti contro PD{{0}} (nivolumab e pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab e durvalumab) e CTLA-4 (ipilimumab e tremelimumab). Per identificare i record associati agli ICI sono stati utilizzati nomi generici e marchi perché non esiste un sistema di codifica uniforme per i farmaci. Questo studio ha incluso tutti i disturbi renali (escluse le nefropatie) (Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA) codice 10038430) e tutte le nefropatie (codice MedDRA 10029149) secondo MedDRA versione 23.0. Nel database FAERS, ogni segnalazione è codificata utilizzando i termini preferiti (PT) di MedDRA, la terminologia medica internazionale sviluppata dal Consiglio internazionale per l'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano.

analisi statistica

La sproporzionalità appare quando un farmaco è associato a uno specifico evento avverso negli studi di farmacovigilanza. Sono state utilizzate tabelle di contingenza due per due per contare le segnalazioni di eventi avversi dei farmaci sospetti e di altri farmaci (Tabella 1). Per calcolare la sproporzionalità sono stati utilizzati due metodi di data mining, reporting odds ratio (ROR) e reti neurali di propagazione della confidenza bayesiana (BCPNN) di componenti di informazione (IC).

e ij {{0}}, i=1,=2, j=1 e=2; C è il numero totale di segnalazioni nel database, Cij è il numero di combinazioni tra i farmaci ICI (i) e la reazione di nefrotossicità (j), Ci è il numero totale di segnalazioni sui farmaci ICI (i) nel database e Cj è il numero totale di segnalazioni sulla reazione di nefrotossicità (j) nel database. Il segnale è stato considerato significativo se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% (ROR025) era maggiore di 1, o se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della componente informativa (IC025) era maggiore di 0. Sono state eseguite tutte le analisi con versione SAS 9.4 e versione R 3.6.3. L'approvazione etica e il consenso alla partecipazione non sono applicabili.

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