Disturbi neurodegenerativi associati ai geni dei mitocondri
Jun 28, 2024
Astratto
Background: Nell'ultimo decennio, prove aggregate hanno suggerito che esiste un legame causale tra i geni mutazionali associati alla disfunzione mitocondriale e lo sviluppo di diversi disturbi neurodegenerativi.
La relazione tra mitocondri e memoria ha ricevuto molta attenzione. I mitocondri sono fabbriche di energia all'interno delle cellule responsabili della sintesi dell'energia necessaria alle cellule. Ogni cellula del corpo umano contiene mitocondri, comprese le cellule nervose e le cellule cerebrali. La relazione tra mitocondri e memoria cerebrale è stata ampiamente studiata e gli studi hanno dimostrato che esiste una relazione stretta e importante tra i due.
Gli studi hanno dimostrato che i cambiamenti nella funzione mitocondriale possono influenzare l’approvvigionamento energetico delle cellule cerebrali e delle cellule neuronali. Pertanto, quando la funzione mitocondriale diminuisce, diminuirà anche la capacità delle cellule cerebrali e nervose di elaborare le informazioni. Ciò porterà alla perdita di memoria e ad altri disturbi neurologici.
Tuttavia, data l’importanza dei mitocondri per il corpo umano, molti ricercatori hanno iniziato a sviluppare metodi per migliorare la funzione mitocondriale. Questi metodi si basano su miglioramenti dello stile di vita come una dieta sana e l’esercizio fisico, che hanno dimostrato di svolgere un ruolo importante nel prevenire o invertire il danno alla funzione mitocondriale in una fase iniziale.
Inoltre, alcune citochine e antiossidanti possono anche migliorare la funzione mitocondriale. Ad esempio, le citochine come la vitamina C, la vitamina E, i carotenoidi, ecc. possono svolgere un certo ruolo protettivo sui mitocondri e aumentare il livello di antiossidanti nei mitocondri. Questi aiutano a prevenire il danno mitocondriale, aumentano il fabbisogno energetico delle cellule cerebrali e migliorano la memoria delle persone.
In sintesi, esiste infatti una stretta relazione tra mitocondri e memoria umana. Pertanto, dovremmo adottare attivamente misure per migliorare la funzione mitocondriale e mantenere un buon stile di vita per migliorare l’approvvigionamento energetico e la memoria delle nostre cellule cerebrali. Si vede che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e Cistanche può migliorare significativamente la memoria perché può anche regolare l'equilibrio dei neurotrasmettitori, come ad esempio aumentando i livelli di acetilcolina e di fattori di crescita, che sono molto importanti per la memoria e l'apprendimento. Inoltre, Cistanche può anche migliorare il flusso sanguigno e promuovere l'apporto di ossigeno, il che può garantire che il cervello ottenga nutrimento ed energia sufficienti, migliorando così la vitalità e la resistenza del cervello.
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Testo principale: Recenti studi strutturali e funzionali associati ai geni mitocondriali hanno dimostrato che le anomalie mitocondriali possono portare a disfunzione mitocondriale. Diversi studi su modelli animali di malattie neurodegenerative e di geni mitocondriali hanno fornito prove convincenti del fatto che i mitocondri sono coinvolti nell'inizio e nella progressione di malattie come il morbo di Parkinson (PD), il morbo di Alzheimer (AD), la malattia di Huntington (HD) e l'atassia di Friedreich ( FA).
Conclusione: in questa mini-recensione, abbiamo discusso la diversa eziologia e patogenesi connessa alla disfunzione mitocondriale e alle rilevanti malattie neurodegenerative che sono alla base della parte dominante dei geni mitocondriali nello sviluppo della malattia e nel suo progresso.
Parole chiave: Geni mitocondriali, Malattia di Parkinson, Malattia di Alzheimer, Malattia di Huntington, Mutazione, Atassia di Friedreich.
Sfondo
I mitocondri sono coinvolti nella formazione di adenosina trifosfato (ATP) attraverso il processo di fosforilazione ossidativa. Tuttavia, i mitocondri prendono parte anche a molte funzioni cellulari necessarie come l’omeostasi del ferro e del calcio, gli steroidi, le pirimidine e la biosintesi dell’eme [1, 2]. I mitocondri hanno sia una membrana interna che una esterna, che sono impermeabili agli ioni carichi, comprese tutte le altre molecole.
Il processo di generazione di ATP avviene nella membrana interna dei mitocondri attraverso la donazione di elettroni da parte di equivalenti di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) o flavina adenina dinucleotide (FAD) formati dal ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA). Questo processo è chiamato sistema di trasporto degli elettroni [3, 4]. Il DNA mitocondriale (mtDNA) coinvolge la struttura circolare di 569,16 paia di basi che sono attive nella sintesi delle proteine e degli acidi ribonucleici mitocondriali (RNS). Questo mtDNA codifica 13 polipeptidi, 22 RNA ribosomiali e 22 RNA di trasferimento, tutti importanti per la formazione di ATP e il trasporto di elettroni, di conseguenza per la normale fisiologia cellulare.
Esistono molte malattie umane che sono fortemente correlate ai geni mitocondriali mutati [5–8]. Il danno ossidativo e la conseguente disfunzione si stanno verificando nei mitocondri, che sono noti per essere un importante sito di generazione di radicali liberi nelle cellule [9]. Il genoma mitocondriale (mtDNA) è più suscettibile al danno ossidativo rispetto al DNA nucleare [10]. A causa del declino dei meccanismi di difesa della cellula, si verifica uno stress ossidativo che danneggia gli acidi nucleici. Se il DNA danneggiato non viene riparato, è considerato altamente mutageno sulla replicazione del DNA [11].
Genetica mitocondriale di base
È noto che i mitocondri contribuiscono all'invecchiamento e alla neurodegenerazione attraverso l'accumulo di mutazioni del mtDNA e la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS)[12]. Una produzione eccessiva di ROS stimola diverse molecole di segnalazione che governano la via apoptotica mitocondriale endogena. Allo stesso modo, la disfunzione del mtDNA può essere indotta da molte molecole di segnalazione regolate da geni nucleari e da fattori intrinseci coinvolti nel metabolismo mitocondriale. Pertanto, si ipotizza che l'mtDNA sia direttamente collegato alla via di segnalazione nucleare e quindi possa influenzare il processo di invecchiamento e la neurodegenerazione associata [13, 14]. Considerato questo contesto, questa recensione riassume alcune possibili fisiopatologia della disfunzione mitocondriale associata a una mutazione genetica, come causa della malattia di Parkinson (PD), della malattia di Alzheimer (AD), dell'atassia di Friedreich (FRDA) e della malattia di Huntington (HD).
Testo principale
Geni mitocondriali nelle principali malattie neurodegenerative
Morbo di Parkinson (PD)
La malattia di Parkinson è una delle malattie neurodegenerative progressive e più comuni, caratterizzata da alcune caratteristiche cliniche comuni come bradicinesia, rigidità, tremore e alcuni sintomi non motori come depressione, apatia e disturbi del sonno [15]. Recentemente, diversi studi hanno dimostrato il coinvolgimento dei geni mitocondriali nella patogenesi della malattia di Parkinson.
Sinucleina alfa (SNCA)
La SNCA codifica per -sinucleina ( -Syn), un piccolo polipeptide costituito da 140 aminoacidi. Anche se il suo ruolo non è stato scoperto, è stato osservato che media il rilascio di neurotrasmettitori ai terminali presinaptici e interagisce con le membrane degli organelli, compresi i mitocondri. È interessante notare che -Syn ha mostrato un'influenza sulla struttura dei mitocondri e sulla sua funzione[16]. Inizialmente, -Syn era associato al PD come componente importante dei corpi di Lewy [17].
Livelli elevati di wildtype (WT) -Syn in misura maggiore portano a mutazioni associate alla PD come E46K, H50Q e A53T che inducono frammentazione mitocondriale in vivo e in vitro e formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Inoltre, -Syn è confinato nelle membrane associate ai mitocondri (MAM), una struttura speciale che forma un'interfaccia tra i mitocondri e il reticolo endoplasmatico (ER) ed è importante per la regolazione dell'apoptosi e della segnalazione del Ca2+. È stato scoperto che il mutante -Syn diminuisce il legame con MAM e l'aumento della frammentazione mitocondriale, suggerendo un ruolo di -Syn nella regolazione della morfologia mitocondriale [18, 19]. Il mutante -Syn è stato segnalato come motivo della separazione dei mitocondri e ER al MAM, che compromette lo scambio di Ca2+ e riduce la formazione di ATP nei mitocondri [20].
Inoltre, uno studio recente ha riportato che -Syn influenza anche la biogenesi mitocondriale attraverso il coattivatore gamma del recettore attivato dal perossisomaproliferatore 1- (PGC1) [21]. Di conseguenza, il trattamento dei neuroni dopaminergici contenenti A53T con tossine mitocondriali come la S-nitrosilazione del fattore di potenziamento specifico dei miociti del fattore di trascrizione 2C (MEF2C), porta a una ridotta biogenesi mitocondriale attraverso la downregulation di PGC1 [22]. L'aggregazione della sinucleina è una caratteristica patologica comune alla malattia di Parkinson, così come ad altre malattie neurodegenerative, come la demenza con corpi di Lewy (DLB) e l'atrofia multisistemica (MSA), che sono collettivamente chiamate "sinucleinopatie" [22].
Chinasi ripetuta ricca di leucina 2 (LRRK2)
Negli esseri umani, il gene LRRK2 codifica per la chinasi ripetuta ricca di leucina 2 (LRRK2), chiamata anche mandarino, e PARK8 è un enzima chinasi [23, 24]. La mutazione in LRRK2 provoca la forma penetrante autosomica dominante della malattia di Parkinson ed è la causa più comune della malattia di Parkinson familiare. LRRK2 è un tipo di proteina chinasi multifunzionale e i mutanti LRRK2 esercitano la loro azione patogena aumentando l'attività della chinasi. Il mutante LRRK2 può contribuire ad aumentare le tossine mitocondriali, la produzione di ROS e i difetti nella dinamica mitocondriale come mostrato in Fig. 1 [22, 25]. Oltre a ciò, una mutazione eterozigote comune, 2877510G→A, porta alla malattia di Parkinson idiopatica. Questa mutazione eterozigote porta alla formazione della sostituzione dell'amminoacido glicina con serina nel codone 2019 (Gly2019Ser) [22].
Proteina 35 associata allo smistamento delle proteine vacuolari (VPS35)
La relazione tra VPS35 e PD è stata osservata per prima nelle coorti europee di PD con una storia di eredità autosomaldominante [26-28]. Il ruolo chiave di VPS35 nei mitocondri è la regolazione della dinamica mitocondriale attraverso l'interazione con le proteine di fusione/fissione mitocondriale. Numerosi studi hanno riportato che la mutazione nel gene VPS35 può innescare la frammentazione mitocondriale, che porta alla neurodegenerazione [29, 30]. Oltre a questo, è stato riferito che una maggiore interazione della proteina dinamin-simile (DLP) 1 con il mutante VPS35, supporta il cambiamento dei complessi DLP1 mitocondriali attraverso il traffico vescicolare-dipendente derivato dai mitocondri di vari complessi verso i lisosomi per la degradazione. È interessante notare che lo stress ossidativo aumenta l'interazione VPS35-DLP1, che si osserva essere aumentata anche nei pazienti con PD sporadici [30].
Dominio 2 (CHCHD2)
Recentemente, è stato riportato che la mutazione CHCHD2 causa la malattia di Parkinson autosomica dominante a esordio tardivo in tre famiglie giapponesi [31]. La proteina dello spazio intermembrana mitocondriale CHCHD2 mostra funzioni nel nucleo e nei mitocondri. In condizioni normali, CHCHD2 è legato al complesso mitocondriale IV e la mutazione di CHCHD2 ha mostrato una diminuzione dell'attività del complesso mitocondriale IV, che si traduce in frammentazione mitocondriale e aumento della produzione di ROS [32, 33]. È interessante notare che è stato scoperto che CHCHD2 trasloca nel nucleo e agisce come fattore di trascrizione in condizioni di stress. Inoltre, diversi modelli che esprimono mutanti associati alla malattia di Parkinson hanno mostrato anche anomalie mitocondriali biochimiche e strutturali che portano a disfunzione motoria e neurodegenerazione dopaminergica. Il mutante CHCHD2 porta alla compromissione della funzione mitocondriale che si traduce nella progressione della PD [34].
Gene della proteina parkina (PARK2)
La proteina parkina negli esseri umani è codificata dal gene PARK2. Le mutazioni nel gene PARK2 causano la malattia di Parkinson, in particolare la malattia di Parkinson giovanile autosomica recessiva. Parkin è un'ubiquitina ligasi citosolica E3. Le proteine bersaglio per la degradazione del proteasoma sono ubiquitinate da Parkin [35, 36]. La parkina svolge un ruolo chiave nel mantenimento dei mitocondri sani regolandone la biogenesi e la degradazione attraverso la mitofagia [36]. La rimozione dei mitocondri danneggiati dal pool mitocondriale sano consente la loro degradazione attraverso la via lisosomiale dell'autofagia mediante il processo di mitofagia. È noto anche che Parkin regola la regolazione della biogenesi mitocondriale della popolazione mitocondriale funzionale [37]. In condizioni normali, interpone la degradazione del substrato di interazione della parkina (PARIS), portando all'attivazione trascrizionale della traslocazione nucleare di PGC1 e dei geni associati ai mitocondri [38]. Di conseguenza, la perdita della funzione di Parkin facilita PARIS ad accumulare e sopprimere la biogenesi mitocondriale, che si traduce in difetti funzionali mitocondriali.
Chinasi 1 indotta da PTEN (PINK1)
Le mutazioni di PINK1 sono cause comuni molto note della malattia di Parkinson autosomica recessiva a esordio precoce. PINK1, che svolge un ruolo importante nel bilanciamento dell'omeostasi mitocondriale, compromette diversi aspetti della biologia mitocondriale, tra cui la morfologia, il degrado e il traffico [39–41]. Il ruolo più ampiamente riportato di PINK1 è nella mitofagia dei mitocondri, promuovendo la rimozione dei mitocondri danneggiati attivando e reclutando Parkin [42]. PINK1 attiva Parkin mediante due meccanismi: (1) trans-attivazione mediante fosforilazione dell'ubiquitina in S65 e ulteriore legame con Parkin e (2) diretta fosforilazione della Parkin in S65. La perdita di PINK1 porta ad un'ampia gamma di disfunzioni mitocondriali nei topi, nei modelli cellulari e nella Drosophila [41]. Questi comportano principalmente la perdita della mitofagia PINK1. La proteina PINK1 mutante porta allo sviluppo di proteine ripiegate in modo improprio nei mitocondri. Mutazioni nel dominio treonina/serina chinasi di PINK1 sono state riscontrate nei pazienti affetti da Parkinson[39, 43]. Diversi studi hanno riportato che PINK1 è un sito mitocondriale e questo potrebbe mostrare un effetto protettivo sulle cellule colpite dalle mutazioni, che porta ad una maggiore suscettibilità allo stress cellulare. Ciò suggerisce una relazione diretta tra la patogenesi della PD e i mitocondri [39].
Catione ATPasi che trasporta 13A2 (ATP13A2)
Un enzima presente nell’uomo, il probabile trasportatore di cationi ATPasi 13A2, è principalmente coinvolto nel trasporto di cationi di metalli di transizione bivalenti [44]. Il mutante ATP13A2 provoca la sindrome di Kufor-Rakeb (KRS). Si tratta di una malattia di Parkinson autosomica recessiva a esordio giovanile [45]. La funzione mitocondriale ATP13A2 è stata riconosciuta per la prima volta nella disfunzione mitocondriale nei fibroblasti cutanei derivati da pazienti KRS [46]. Diversi studi hanno anche riportato che i modelli carenti di ATP13A2- dimostrano disfunzione mitocondriale, diminuzione della produzione di ATP, elevata produzione di ROS e aumento della frammentazione mitocondriale come mostrato in Fig. 1. Inoltre, la deregolamentazione del metabolismo di Zn2+ porta a una disfunzione lisosomiale, che porta ulteriormente alla mitofagia difettosa. Ciò dimostra che i percorsi associati sono coinvolti nella patogenesi del PD [47, 48].
Morbo di Alzheimer (AD)
La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia neurodegenerativa molto comune e invalidante che è una forma di demenza degli anziani [49]. La sua incidenza aumenta con l’età e quindi costituisce un problema significativo per la salute pubblica. Negli stadi avanzati dell'AD si osserva una grave perdita di memoria ed è evidente una grave neurodegenerazione [50].
Precursore della proteina amiloide (APP)
Una proteina antica e altamente conservata, l'APP è un precursore che produce beta amiloide (A), un polipeptide che contiene da 37 a 49 residui di aminoacidi. Nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer è stata osservata la forma fibrillare amiloide delle placche amiloidi A [51]. Le mutazioni nel gene APP causano una suscettibilità familiare alla malattia di Alzheimer. È stato riportato che le duplicazioni o le mutazioni di APP localizzate attorno al sito di scissione portano all'aumento complessivo della produzione di specie A che causa la malattia di Alzheimer ad esordio precoce (EOAD) [51].
Presenilina
La presenilina, un sottocomponente della -secretasi, è responsabile del taglio dell'APP. L'A-secretasi può intercettare l'APP in più punti all'interno della proteina, il che porta alla formazione di A-di diversa lunghezza nella malattia di Alzheimer; Lunghi 40 e 42 aminoacidi[52, 53]. È stato riportato che l'A 42 ha maggiori possibilità di formare placche nel cervello rispetto all'A 40. La presenilina mutata porta ad un aumento del rapporto di produzione di A 42 rispetto all'A 40. Questa mutazione comporta anche una diminuzione dell'amiloide derivata dalla proteina precursore dell'amiloide. -generazione di peptidi [54]. La perdita della funzione della presenilina provoca una degradazione incompleta del peptide amiloide che contribuisce ad un aumento della vulnerabilità del cervello e quindi diventa causa di EOAD [55].
AvaII16390
Il genoma mitocondriale umano contiene AvaII in una regione non codificante. È stata studiata la frequenza di AvaII16390 nel cervello dell'Alzheimer [50]. L'analisi della sequenza del DNA di AvaII16390 ha dimostrato che il cambiamento principale nella sequenza era una mutazione di transizione da C a T nella posizione 5 del sito AvaII [56]. L'aumento della frequenza di AvaII16390 nel cervello del morbo di Alzheimer può contribuire alla formazione di radicali ossidativi. Alcuni studi non hanno trovato alcuna relazione degna di nota tra l'età della persona e la frequenza di AvaII16390 [57].
Citocromo c ossidasi CO1 e CO2
La citocromo c ossidasi (CO) è codificata esclusivamente da due geni mitocondriali, CO1 (subunità I) e CO2 (subunità II). È stato riscontrato che l’attività della citocromo c ossidasi diminuisce nel tessuto periferico e nel cervello, soprattutto nei pazienti con AD ad esordio tardivo [58]. Una frequenza più elevata di mutazioni missenso specifiche nei geni mitocondriali CO1 e CO2 dove l'AD ha mostrato una forte associazione tra i geni e l'AD. Una molecola di DNA mitocondriale mutante ha rivelato una diminuzione dell’attività della CO e un’elevata produzione di ROS [59]. È stato riportato che un difetto di monossido di carbonio può partecipare direttamente a una cascata di eventi che provocano l'AD. Hanno nuovamente identificato che i figli asintomatici di madri AD avevano un numero maggiore di queste mutazioni rispetto ai figli di padri AD. Queste mutazioni sono ereditate per via materna [60].
rRNA 16S
L'alterazione dell'rRNA mitocondriale 16S nella maggior parte dei pazienti con AD sta prendendo in considerazione la possibile ragione del suo coinvolgimento nell'AD, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire il possibile ruolo delle mutazioni dell'rRNA nella patogenesi. Uno dei possibili ruoli della mutazione genetica è quello di interferire con la normale attività di protezione del tRNA [61].
Apolipoproteina E (APO E)
L'APO E è costituito da tre diverse isoforme come apoe2, e3 ed e4 che sono diverse in 299 catene di aminoacidi [62]. La presenza dell'allele APO E e4 conferisce un rischio considerevole di AD a esordio tardivo, che può essere sporadico o familiare [63]. L’APO E cerebrale è il principale trasportatore di colesterolo coinvolto nella malattia della disomeostasi del colesterolo [64]. Gli studi esistenti suggeriscono che un aumento del contenuto di colesterolo aumenta il rischio di sviluppare l’AD [65].
Malattia di Huntington (HD)
La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa incurabile, a esordio tardivo e lentamente progressiva, causata da una mutazione genetica che porta alla produzione di una poliglutammina espansa (polyQ) per la quale non è attualmente disponibile alcuna terapia adeguata [66, 67]. La MH è identificata da atassia, corea e demenza [68]. Un altro tipo di peptide con 23 aa noto come P42 mostra un'azione protettiva prevenendo l'aggregazione di poliQ-hHtt [69]. La classificazione neuropatologica della malattia HD prevede 5 classi (0–IV). Tra tutte le classi, la classe IV è considerata la più grave e mostra una maggiore perdita di neuroni [70].
Gene Huntington (Htt).
Htt è una proteina contenente 3144 aminoacidi con un peso molecolare di circa 350 kDa, sempre presente nel cervello e nei tessuti periferici [71]. L'Htt si trova principalmente negli organelli cellulari come il citoplasma, insieme ai mitocondri [72]. Il ruolo della proteina Htt non è ben definito, ma vari studi dimostrano che potrebbe svolgere un ruolo vitale nello sviluppo dei neuroni [66, 73]. La proteina di Huntington è essenziale per regolare il trasporto assonale delle vescicole, compreso il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) [74].
Geni strutturali mitocondriali (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 e Opa1)
Forze diverse come la fissione e la fusione sono responsabili del cambiamento della morfologia dei mitocondri [75]. Vari geni strutturali mitocondriali sono anche conosciuti come proteine modellanti perché sono responsabili del mantenimento della corretta morfologia dei mitocondri [76]. I radicali liberi nei mitocondri attivano la proteina 1 correlata alla dinamina (Drp1) e la proteina di fissione mitocondriale 1 (Fis1) che sono responsabili della fissione mitocondriale.
Le proteine di fusione mitocondriale sono Mfn1 (mitofusina 1), Mfn2 (mitofusina 2) e Opa1 (atrofia ottica 1), che sono le proteine GTPasi [77]. L'aumento dell'espressione delle proteine di fissione così come la diminuzione dell'espressione delle proteine di fusione potrebbero essere la ragione del cambiamento nella dinamica mitocondriale che porta al danno neuronale nel cervello MH[78].
Atassia di Friedreich (FA)
La malattia neurodegenerativa dell'atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia autosomica recessiva dell'adolescente causata da mutazioni nella fratassina, una proteina mitocondriale la cui funzione rimane controversa [79]. Ha una prevalenza di circa 1 su 50,000. Disartria, atassia progressiva, deformità scheletriche, caratteristiche piramidali, cardiomiopatia ipertrofica e iporeflessia sono i principali segni clinici dell’AF [80]. Alcuni rapporti consolidati mostrano che le attività degli enzimi mitocondriali come la piruvato glutammato deidrogenasi, la -chetoglutarato deidrogenasi e la deidrogenasi sono diminuite nelle cellule FA [81-83].
Fratassina
L'atassia di Friedreich è causata dalla mutazione di una proteina di 210 aminoacidi chiamata fratassina [84]. Sebbene il ruolo esatto non sia completamente compreso, potrebbe essere vitale per il corretto funzionamento dei mitocondri. La causa principale coinvolge l’espansione della ripetizione GAA del tri-nucleotide all’interno dell’introne del gene della fratassina [85]. L'aumento del contenuto di ferro è stato segnalato nei mitocondri suggerendo che la fratassina svolge un ruolo importante nel trasporto del loroone [86]. La fratassina mutata determina un deficit dell'enzima respiratorio aconitasi e Fe-S (ferro-zolfo) mitocondriale nell'AF [87].
Conclusione
Sono stati segnalati diversi fattori che causano disturbi neurodegenerativi come PD, AD, HD e FRDA. Tra tutti questi, la disfunzione mitocondriale gioca un ruolo importante nell'eziologia e nella patogenesi di questi disturbi. Pertanto, questo articolo si concentra principalmente sulla relazione di causalità tra la disfunzione mitocondriale associata al gene che porta allo sviluppo di disturbi neurodegenerativi, come mostrato nella Tabella 1. Sono necessari ulteriori studi per chiarire il possibile ruolo patogeno delle mutazioni del mtDNA. I rapidi progressi in questo tipo di conoscenze hanno creato una grande opportunità senza pari per lo studio della disfunzione mitocondriale nelle malattie neurodegenerative. Ciò crea anche un’opportunità per la ricerca e lo sviluppo di farmaci o terapie che prendono di mira i geni mitocondriali, la cui mutazione porta alla generazione di disturbi neurodegenerativi.
Abbreviazioni
ATP: adenosina trifosfato; NAD: nicotinammide adenina dinucleotide; FAD: flavina adenina dinucleotide; TCA: acido tricarbossilico; RNA: Ribonucleicacidi; Malattia di Parkinson: malattia di Parkinson; AD: morbo di Alzheimer; HD: malattia di Huntington; FRDA: atassia di Friedreich; -Sin: -sinucleina; WT: tipo selvatico; ROS: specie reattive dell'ossigeno; MAM: membrane associate ai mitocondri; ER: reticolo endoplasmatico; MSA: atrofia multisistemica; DLB: Demenza a corpi di Lewy; DLP: proteina simile alla dinamina; PGC1: coattivatore gamma del recettore attivato dal proliferatore 1-; MEF2C: fattore potenziatore specifico dei miociti2C; LRRK2: chinasi ripetuta ricca di leucina 2; VPS35: proteina 35 associata allo smistamento delle proteine vacuolari; CHCHD2: dominio bobina-elica-bobina-elica 2; PARK2: Parkina 2; PARIGI: substrato di interazione Parkin; ROSA1: chinasi 1 indotta da PTEN; ATP13A2: ATPasi 13A2; APP: precursore della proteina amiloide; A: beta amiloide; CO: citocromo c ossidasi; rRNA: acido ribonucleico ribosomiale; APOE: apolipoproteina E; PoliO: poliglutammina; Htt: Huntington; Drp1: proteina 1 correlata alla dinamina; Fis1: Fissione 1; Mfn1: Mitofusina 1; Opa1: Atrofia ottica 1; Tomm40: Traslocasi della membrana esterna 40; CypD: Ciclofilina D; GAA: Guanina-adenina-adenina.
AAringraziamentiNon applicabile
Contributi degli autori
VM ha contribuito alla preparazione dei contenuti primari. Ha eseguito un'ampia indagine letteraria e ha compilato il contenuto. NW ha contribuito alla preparazione di dati e tabelle. PT ha contribuito al controllo del manoscritto e alla correzione degli errori grammaticali. MU ha contribuito alla preparazione della figura. AU ha contribuito alla finalizzazione del manoscritto e alla sua correzione. MK ha contribuito alla finalizzazione dei contenuti, alla preparazione del manoscritto concreto e alla presentazione schematica dei contenuti. BT ha contribuito al controllo del manoscritto e alla correzione degli errori grammaticali. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.
Finanziamento
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Disponibilità di dati e materiali
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Dichiarazioni
Approvazione etica e consenso alla partecipazione
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Consenso alla pubblicazione
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Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.
Dettagli dell'autore
Istituto nazionale di formazione e ricerca farmaceutica, Hyderabad, Telangana 500037, India. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, India. 3 mq. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, India. Shriman SureshdadaJain College of Pharmacy di 4SNJB, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, India.
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