Senescenza neurogliale, sinucleinopatia e potenziale terapeutico dei senolitici nella malattia di Parkinson Parte 1

INTRODUZIONE

La malattia di Parkinson (PD) è la malattia neurodegenerativa più comune associata principalmente alla perdita della funzione motoria. È anche la seconda malattia neurodegenerativa più diffusa, dopo il morbo di Alzheimer.

Negli ultimi anni, la ricerca ha dimostrato una relazione inestricabile tra esercizio fisico e memoria. Man mano che il ritmo della vita quotidiana delle persone accelera e si trovano in ambienti di lavoro e di studio ad alta intensità, molte persone gradualmente ignorano l’importanza dello sport. Inoltre, la mancanza di sport non influisce solo sulla salute fisica, ma danneggia anche la memoria.

Innanzitutto, diamo un'occhiata alla relazione tra esercizio fisico e salute del cervello e della memoria. Normalmente, il cervello umano produce neuroni, che sono cellule che trasportano segnali in tutto il corpo. Le connessioni tra i neuroni costituiscono il nostro sistema di memoria. Poiché i ricordi sono immagazzinati nelle connessioni e nelle comunicazioni tra molti neuroni, il cervello è complesso e qualsiasi fattore che influenza i neuroni, inclusi lo stile di vita, la dieta, il sonno e l’esercizio fisico, ha il potenziale per influenzare la nostra funzione cerebrale.

In secondo luogo, da un punto di vista fisiologico, l’esercizio fisico aiuta a mantenere la salute del corpo umano e a favorire la circolazione sanguigna. Durante l’esercizio, una grande quantità di ossigeno e sostanze nutritive vengono trasportate al cervello attraverso il sangue, il che è molto benefico per la salute del cervello. Allo stesso tempo, l'esercizio può rilasciare endorfine nel corpo, che sono un neurotrasmettitore che può migliorare l'umore e ridurre l'ansia, il che è molto utile per migliorare la memoria, la concentrazione e la creatività delle persone.

Infine, uno studio su larga scala ha scoperto che se ti alleni per almeno 150 minuti a settimana, puoi migliorare efficacemente la memoria e l’efficienza dell’apprendimento. Inoltre, una varietà di sport come il nuoto, la corsa, l'alpinismo, il ciclismo, la danza, ecc. possono stimolare il cervello umano e sono molto utili per migliorare la memoria.

Pertanto, dobbiamo credere fermamente nella meravigliosa relazione tra esercizio fisico e memoria, prestare attenzione all'impatto positivo dell'esercizio fisico sul cervello e sostenere e praticare attivamente uno stile di vita sano per ottenere la doppia salute del corpo e del cervello. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Sebbene la malattia di Parkinson sia considerata principalmente un disturbo del movimento, può presentarsi con gravi sintomi non motori come controllo compromesso della vescica, disturbi del sonno, disturbi emotivi e stitichezza.

Il rischio di PD aumenta con l’età, il sesso maschile, l’esposizione ai pesticidi e il melanoma (Chen et al., 2017; Delamarre e Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Al contrario, il rischio di PD ha una relazione inversa con l’uso di nicotina, caffeina assunzione e livelli di urati (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre e Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Diverse mutazioni genetiche sono state associate ad un aumento del rischio. Il PD familiare è collegato a geni come SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 e altri (Blauwendraat et al., 2020). Casi sporadici di PD sono stati associati a mutazioni genetiche in geni come GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 e altri (Chai e Lim, 2013).

La fisiopatologia alla base della malattia di Parkinson è legata allo stress ossidativo e all’infiammazione (Hald and Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Discussioni recenti e avvincenti hanno anche evidenziato il ruolo della lipidopatia nella patologia del Parkinson (Fanning et al., 2020). Tuttavia, la proteinapatia è il segno patologico caratteristico della malattia, come in molte malattie neurodegenerative.

L'obiettivo principale della fisiopatologia neurodegenerativa è stato storicamente incentrato sul ruolo delle proteine ​​patogenetiche mal ripiegate. Ad esempio, i peptidi beta-amiloide sono implicati nella malattia di Alzheimer, la proteina 43 legante il DNA TAR è implicata nella sclerosi laterale amiotrofica e nella degenerazione frontotemporallobare, la proteina Huntingtina è implicata nella malattia di Huntington e la -sinucleina è implicata nella malattia di Parkinson (Arrasate e Finkbeiner, 2012; Halliday et al., 2012; Blokhuis et al., 2013;

Inoltre, molte malattie neurodegenerative coinvolgono l'aggregazione della proteina thetau, tra cui il morbo di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica, la degenerazione lobare frontotemporale e la malattia di Parkinson (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

L’invecchiamento è il principale fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Parkinson (Reeveet al., 2014). I nove classici segni distintivi dell'invecchiamento cellulare includono l'instabilità genomica, l'attrito dei telomeri, le alterazioni epigenetiche, la perdita di proteostasi, la percezione deregolamentata dei nutrienti, la disfunzione mitocondriale, la senescenza cellulare, l'esaurimento delle cellule staminali e, infine, l'alterata comunicazione intercellulare, che è collegata all'infiammazione cronica (López-Otín et al. ., 2013).

L’ipotesi della Geroscienza identifica i seguenti sette “pilastri dell’invecchiamento”: danno macromolecolare, epigenetica, infiammazione, adattamento allo stress, proteostasi, cellule staminali e rigenerazione e metabolismo (Kennedy et al., 2014).

Le cellule senescenti sono intrinsecamente legate al processo di invecchiamento. Il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) delle cellule senescenti rilascia citochine e chemochine proinfiammatorie e promuove l'infiammazione (Coppé et al., 2008). La teoria unitaria dei meccanismi fondamentali dell'invecchiamento sviluppata di recente descrive gli aspetti cellulari dell'invecchiamento come così strettamente correlati che il targeting terapeutico di un aspetto, come la senescenza cellulare, potrebbe mitigare molti, o tutti, gli altri (Tchkonia et al., 2021).

Inoltre, la Teoria Unitaria dei Meccanismi Fondamentali di Invecchiamento identifica molti altri ulteriori segni distintivi legati all'invecchiamento, come l'aumento della fibrosi, l'aumento di CD38, la diminuzione del NAD+ e l'accumulo di proteine ​​mal ripiegate e aggregate (Tchkonia et al., 2021). Meccanismi di invecchiamento, dovrebbe esistere una relazione diretta tra cellule senescenti e proteinapatia.

Poiché la maggior parte della ricerca condotta sulle cellule senescenti si è concentrata sui tessuti periferici, è particolarmente interessante esplorare la relazione tra cellule senescenti e proteinapatia nel sistema nervoso centrale (SNC) (Baker e Petersen, 2018). Qui, esploriamo la relazione tra sinucleinopatia, astrociti senescenti e microglia senescente nel PD. Inoltre, verrà discusso il potenziale dell'analisi per la terapia del disturbo di Parkinson.

-LA SINUCLEINOPATIA NELLA MORBO DI PARKINSON

La proteina -sinucleina è piccola (14 kDa), solubile, intrinsecamente non strutturata e codificata dal gene SNCA (Uversky,2003). La natura intrinsecamente disordinata della sinucleina monomerica è stabile e conservata in tutti i tipi di cellule dei mammiferi (Theillet et al., 2016). La -sinucleina si trova ubiquitariamente nei terminali presinaptici del sistema nervoso centrale (Jakes et al., 1994).

Sebbene la normale funzione dell'α-sinucleina non sia ben compresa, è noto che è coinvolta in alcuni ruoli regolatori come il rilascio dei neurotrasmettitori e la plasticità sinaptica, il metabolismo della dopamina, il rimodellamento della membrana e la riparazione del DNA (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser et al., 2019). La -sinucleinisoforma più comune riscontrata negli esseri umani è lunga 140 aminoacidi (Jakes et al.,1994; Goedert et al., 2017).

In condizioni fisiologiche normali, la struttura dell'α-sinucleina resiste all'aggregazione. La regione N-terminale è anfipatica, ha un pH basico, si lega alle membrane e cambia da una struttura disordinata a una struttura elicoidale quando è legata ai lipidi (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). La regione N-terminale si estende sui primi 60 residui di sinucleina ed è la sede di tre mutazioni familiari del PD: A30P, E46K e A53T (Ono, 2017).

La regione N-terminale comprende anche l'inizio di un tratto di sette ripetizioni imperfette di "KTEKEGV" (Dettmer et al., 2015). L'N-terminalacetilazione destabilizza la -sinucleina, aumenta i livelli di -sinucleina e migliora la tossicità della -sinucleina (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Il nucleo centrale si estende dai residui da 61 a 95 ed è costituito da amminoacidi idrofobici.

La regione centrale è chiamata anche componente non amiloide (NAC) ed è il sito essenziale per il misfolding e l'aggregazione (Ono, 2017). Nella -sinucleina di tipo selvaggio, la NAC è protetta dall'esposizione citoplasmatica a causa delle interazioni a lungo raggio tra il terminale N e il terminale C, che agisce per prevenire l'aggregazione (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Inoltre, è noto che gli accompagnatori si legano al terminale N attorno a Tyr39, il che aiuta ulteriormente a prevenire l'aggregazione (Burmannet al., 2020). È stato dimostrato che le mutazioni nel terminale N interrompono l'interazione tra il terminale N e il terminale C per promuovere l'aggregazione patologica della sinucleina con guadagno di funzione (Bertoncini et al., 2005).

Il resto dei motivi ripetuti imperfetti "KTEKEGV" si trovano nella regione NAD. Il terminale C è intrinsecamente disordinato ed è altamente acido (Suzuki et al., 2018). La struttura di -synucleini è rappresentata nella Figura 1.

Il gene SNCA negli esseri umani ha una posizione cromosomica 4q22.1, una lunghezza di 114.226 paia di basi e contiene seiesoni (Touchman et al., 2001). La trascrizione della SNCA è regolata dal recettore beta-2-adrenergico (B2AR), che può essere antagonizzato per aumentare il rischio di PD o attivato per ridurre il rischio di PD (Mittal et al., 2017).

I modelli di distribuzione cellulare delle varie quantità di trascritto SNCA negli esseri umani e nei topi sono mostrati nella Figura 2. La prima mutazione genetica identificata come associata alla PD è la transizione da G ad A al 209° nucleotide, che risulta nella mutazione A53T del gene SNCA situato tra il 4a e 5a ripetizione di KTEKEGV(Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

La mutazione A53T familiare e altamente penetrante è ereditata con modalità autosomica dominante ed è associata alla malattia di Parkinson a esordio tardivo (Puschmann et al., 2009).

Nelle cellule PC12 dopaminergiche di ratto, è stato dimostrato che la mutazione A53T induce la morte delle cellule correlate alla sinucleina a causa della ridotta attività del proteasoma, dell'aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), dell'aumento della permeabilità e della disfunzione mitocondriale, del rilascio di citocromo C, dell'aumento dell'attività della caspasi3, della caspasi{{4 }} e caspasi-12 e, infine, stress del reticolo endoplasmatico (ER) dovuto all'accumulo di -sinucleina nel RE (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Mutazioni di sequenza in è noto che il gene SNCA, come A53T, aumenta la velocità e l'entità dell'aggregazione della sinucleina. Dopo l'aggregazione intracellulare della sinucleina, la dopamina si accumula nel citoplasma, sm, e la tossicità dopaminergica aumenta di gravità (Tabrizi et al., 2000).

Duplicazioni o triplicazioni di SNCA wild-type sono implicate anche nella patologia della malattia di Parkinson, nella malattia di Parkinson con demenza, nella demenza con corpi di Lewy e nell'atrofia multisistemica (Book et al., 2018).

La triplicazione della SNCA è collegata alla malattia di Parkinson familiare autosomica dominante a esordio precoce e alla demenza correlata alla malattia di Parkinson, come dimostrato in Spellman-Muenterkindred, una famiglia svedese-americana, una famiglia italiana e molti altri (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004 Olgiati et al., 2015; Zafar et al., 2018). I portatori umani della triplicata mutazione della SNCA avevano il doppio dei livelli di controllo di -synucleinmRNA nel sangue e nel tessuto cerebrale (Miller et al., 2004).

I livelli di proteina -sinucleina solubile erano raddoppiati anche nel sangue dei portatori triplicati di SNCA, mentre la triplicazione genomica della SNCA ha portato a livelli maggiori di aggregati di -sinucleina insolubile nel cervello (Miller et al., 2004).

I neuroni DA differenziati dalle cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) da un paziente PARK4 che aveva anche triplicazione SNCA hanno mostrato livelli aumentati di -sinucleina rispetto ai neuroni DA di controllo derivati ​​da hiPSC (Fukusumi et al., 2021).

La duplicazione genomica della SNCA aumenta anche i livelli di -sinucleina ed è causale della PD familiare (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Esiste una relazione diretta ben consolidata tra numero di copie SNCA, abbondanza di -sinucleina e gravità del fenotipo PD (Singleton e Gwinn-Hardy, 2004). Contrariamente alla triplicazione, i casi di duplicazione della SNCA assomigliano al PD idiopatico con un esordio tardivo e una progressione lenta e sono risparmiati dalla demenza (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Tuttavia, è stato recentemente descritto un singolo caso di un maschio con duplicazione SNCA che ha sviluppato una malattia di Parkinson ad esordio precoce con progressione aggressiva e rapido declino cognitivo (Kielb et al., 2021). L'accumulo anormale di -sinucleina fosforilata nell'aggregato insolubile è caratteristico dei corpi di Lewy e dei neuriti di Lewy. ed è il segno istopatologico che definisce le sinucleinopatie.

Le tre principali malattie della sinucleinopatia includono la malattia di Parkinson, la demenza a corpi di Lewy (LBD) e la sistematrofia multipla (MSA) (McCann et al., 2014). La malattia sinucleinopatica più comune è la PD (Grazia e Goedert, 2000).

Le lewyneuriti hanno per lo più un aspetto corso, sottile e allungato (Braak et al., 1999). Si trovano nel citoplasma e sono in numero maggiore rispetto ai corpi di Lewy, soprattutto nello striato e nell'amigdala (Volpicelli-Daley et al., 2014). Sono anche fortemente distribuiti nel nucleo vagale dorsale, nella regione dell'ippocampo CA2/3 e nel nucleo basale di Meynert (Kon et al., 2020).

È stato dimostrato che i neuriti di Lewy compromettono il trasporto assonale degli autofagosomi e degli endosomi che contengono i recettori Rab7 e Trk (Volpicelli-Daley et al., 2014). I corpi di Lewy sono conglomerati proteici sferici ben definiti composti da sinucleina mal ripiegata e altri componenti. Sono presenti nei pazienti con malattia di Parkinson, ad eccezione di una manciata di casi familiari unici (Johansen et al., 2018).

I corpi di Lewy sono localizzati nel citoplasma neuronale e si trovano distribuiti nel tronco cerebrale, nelle aree limbiche e nelle regioni neocorticali del cervello (Rezaie et al., 1996; Spillantini e Goedert, 2000). L'accumulo di corpi di Lewy è correlato all'invecchiamento e alla gravità della demenza (Saito et al., 2004). Allo stesso modo, la -sinucleina nei corpi di Lewy è fosforilata e nitrata, indicando che lo stress ossidativo è intrinseco alla loro formazione (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellieet al., 2014).

Sebbene ampiamente riconosciuti come contributori alla neurodegenerazione, si discute se i corpi di Lewy svolgano un ruolo protettivo nella cellula, se il processo di formazione del corpo di Lewy promuova la neurodegenerazione o se il corpo di Lewy stesso promuova la neurodegenerazione (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020). ; Mahul-Mellier et al., 2020). Tutte e tre queste ipotesi sono probabilmente parzialmente vere.

Inoltre, la composizione del corpo di Lewy ha ricevuto recentemente rinnovata attenzione, dove il ruolo di entrambi i componenti -sinucleina e -sinucleina è stato rivalutato. Alcuni componenti dell'α-sinucleina di interesse includono l'ubiquitina, gli organelli danneggiati come i mitocondri frammentati e i lipidi (Nakamura et al.,2011; Lashuel, 2020).

È importante notare che esistono prove che suggeriscono che l'α-sinucleina non è il costituente più abbondante dei corpi di Lewy, contrariamente al dogma filamento-centrico (Lashuel, 2020). È stato dimostrato che le proteine ​​mal ripiegate nelle malattie neurodegenerative esistono sia a livello intracellulare che extracellulare (Peng et al.,2020). Nel morbo di Parkinson, le aggregazioni di β-sinucleina si osservano precocemente nella progressione della malattia e si localizzano nel bulbo olfattivo e nel nucleo motore dorsale del decimo nervo cranico (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

La sinucleina patologica si diffonde quindi rostralmente attraverso il tronco encefalico, il mesencefalo, il prosencefalo e infine alla corteccia (Braak e Del Tredici, 2017). È stato dimostrato che la sinucleina passa tra i neuroni, dai neuroni alla microglia, dai neuroni agli astrociti, tra gli astrociti e attraverso la barriera ematoencefalica (BBB) ​​(Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017 ; Bogale et al., 2021).

Sinucleinopatia microgliale nella malattia di Parkinson

Le microglia sono i macrofagi immunitari residenti nel sistema nervoso centrale che monitorano le minacce omeostatiche e intervengono quando necessario. Insieme ad altre popolazioni gliali, le microglia sono molto diverse in base alla loro posizione neuroanatomica e plasticità funzionale, suggerendo che sono influenzate da segnali ambientali locali (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Ad esempio, le regioni dei gangli basali di topo sano con microglia avevano morfologia, densità e conteggio cellulare, contenuto e distribuzione di lisosomi, potenziali di riposo della membrana e trascrittomi specifici della regione (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Inoltre, l'esperienza della microglia ha alterato i livelli intracellulari di -sinucleina in base al loro ambiente, come in risposta alle citochine o al liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con PD (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

La microglia della substantia nigra pars compacta (SNpc) differisce dalla microglia nell'area tegmentale ventrale (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Forse le differenze microgliali regionali potrebbero in parte spiegare la perdita di neuroni dopaminergici correlata alla PD nella SNpc, piuttosto che nella VTA. Le ragioni di questa selettività regionale della perdita neuronale dopaminergica non sono ancora completamente comprese (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Tuttavia, sembra un’ipotesi ragionevole che l’attivazione microgliale abbia un ruolo da svolgere. Ad esempio, i topi che sovraesprimevano la sinucleina umana di tipo selvatico in tutto il sistema nervoso centrale avevano livelli aumentati di microglia attivata e di TNF-alfa negli striati già a 1 mese di età e poi nella substantia nigra già a 5 mesi di età, ma non in altre aree del cervello (Watsonet al. , 2012).

La risposta microgliale attivata specifica della regione all'aumento dei livelli di -sinucleina è persistita per tutta la durata del monitoraggio, per oltre 14 mesi (Watson et al., 2012). Nei pazienti umani con malattia di Parkinson, l'imaging PET e l'analisi cerebrale post-mortem hanno mostrato cellule microgliali attivate a livello regionale nel mesencefalo, nella corteccia frontale e nelle cortecce temporali (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Entrambi i modelli di sovraespressione di 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) e -sinucleina della malattia di Parkinson nelle scimmie hanno mostrato anche risultati regionali-specifici e a lungo termine attivazione microgliale nella SNpc (Kanaan et al.,2008; Barkholt et al., 2012).

Pertanto, livelli elevati di α-sinucleina causano un'attivazione rapida e persistente delle microglia, che porta ad un aumento delle secrezioni neuroinfiammatorie dalle microglia.

Tra i modelli in vitro e in vivo di PD, l'α-sinucleina provoca la rapida attivazione delle microglia, la migrazione verso la fonte dell'α-sinucleina e quindi l'aumento dell'attività fagocitica e proinfiammatoria (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015;

La sinucleina extracellulare viene eliminata attraverso il fagocimento microgliale attivato e l'autofagia, mediata dalla segnalazione TLR4-NF-kB in un processo recentemente scoperto e coniato come "sinucleinfagia" (Choi et al., 2020).

Tuttavia, l'attività fagocitaria microgliale si riduce con l'età (Bliederhaeuser et al., 2016). Il livello di attivazione microgliale è maggiore in presenza di mutanti dell'α-sinucleina rispetto alla proteina -sinucleina di tipo selvaggio, forse riflettendo la gravità delle rispettive patologie associate (Roodveldt et al.,2010; Hoenen et al., 2016).

In effetti, è stato dimostrato che la mutazione -sinucleina A53T correlata al PD aumenta la produzione di CXCL12 microgliale in colture cellulari e SNpc di topo (Li et al., 2019). Anche il tessuto cerebrale post-mortem dei pazienti con malattia di Parkinson ha mostrato una correlazione diretta tra i livelli di -sinucleina e CXCL12 (Li et al., 2019).

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