Senescenza neurogliale, sinucleinopatia e potenziale terapeutico dei senolitici nella malattia di Parkinson Parte 2

Astrocitico-sinucleinopatia nella malattia di Parkinson

Gli astrociti sono il tipo di cellula più abbondante nel sistema nervoso centrale, costituiscono circa il 20-40% del cervello dei mammiferi e sono circa cinque volte più diffusi dei neuroni (Khakh e Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoni e Quintana, 2020). .

Gli astrociti sono cellule che svolgono un ruolo importante nel cervello. Sono strettamente collegati ai neuroni per formare la famosa "rete gliale" e partecipano a varie funzioni del cervello. Negli ultimi anni, molti studi hanno dimostrato che gli astrociti sono strettamente legati alla memoria, influenzando vari comportamenti e modi di pensare nella nostra vita.

Innanzitutto, gli astrociti facilitano la comunicazione tra i neuroni. I neuroni trasmettono informazioni attraverso le sinapsi e le strutture sinaptiche degli astrociti e dei neuroni sono molto vicine. Di conseguenza, migliorano la comunicazione tra i neuroni, aiutandoci a elaborare meglio le informazioni e la memoria.

In secondo luogo, gli astrociti possono rimuovere i prodotti di scarto metabolico prodotti durante l’attività neuronale. L'attività dei neuroni produce grandi quantità di prodotti di scarto come acido lattico e ammoniaca. Se questi rifiuti non possono essere rimossi in tempo, si accumuleranno nel cervello, influenzando la normale attività dei neuroni e portando al declino della memoria. Gli astrociti possono rimuovere i rifiuti e aiutarci a mantenere una buona memoria.

Inoltre, gli astrociti possono anche produrre fattori neurotrofici, come il BDNF. Questi fattori possono promuovere le connessioni tra i neuroni e migliorare la memoria. Gli studi hanno dimostrato che il BDNF secreto dagli astrociti è strettamente correlato alla memoria e all'apprendimento e può promuovere la proliferazione dei neuroni e la formazione di sinapsi.

In sintesi, gli astrociti sono indissolubilmente legati alla memoria. Possono promuovere la comunicazione tra i neuroni, rimuovere i rifiuti metabolici e produrre fattori neurotrofici, che ci aiutano a mantenere una buona memoria e capacità di apprendimento. Pertanto, dovremmo concentrarci sulla protezione della salute delle cellule cerebrali e sul mantenimento di uno stile di vita positivo in modo che il nostro cervello possa funzionare in modo sano e felice. Si può vedere che dobbiamo migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria, perché la Cistanche deserticola ha effetti antiossidanti, antinfiammatori e antinvecchiamento, che possono aiutare a ridurre l’ossidazione e le reazioni infiammatorie nel cervello, proteggendo così il cervello. salute del sistema nervoso. Inoltre, Cistanche deserticola può anche promuovere la crescita e la riparazione delle cellule nervose, migliorando così la connettività e la funzione delle reti neurali. Questi effetti possono aiutare a migliorare la memoria, l’apprendimento e la velocità di pensiero e possono anche prevenire lo sviluppo di disfunzioni cognitive e malattie neurodegenerative.

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Esistono oltre venti diverse sottopopolazioni strutturali e funzionali di astrociti nel sistema nervoso centrale umano adulto (Miller, 2018; Verkhratsky e Nedergaard, 2018). Nonostante la loro eterogeneità, la funzione generale degli astrociti è quella di fornire supporto ai neuroni e contribuire a garantire un ambiente omeostatico nel cervello. A tal fine, gli astrociti svolgono molte funzioni.

Ad esempio, contribuiscono al mantenimento della BBB, promuovono la normale funzione sinaptica, secernono molecole neurotrofiche, modulano il loro microambiente secondo necessità e sono coinvolti nella regolazione della neurogenesi, della secrezione di lipoproteine ​​e del flusso sanguigno cerebrale (Ding et al., 2021). Inoltre, in modelli murini sperimentali con microglia ablata o disfunzionale, gli astrociti si sono attivati ​​e fagociti per aiutare a compensare la perdita microgliale (Konishi et al., 2020). Anche nel loro stato reattivo, gli astrociti mostrano variabilità funzionale.

Dal riposo (A0), gli astrociti possono entrare in una delle due forme polarizzate di attivazione in base al loro profilo di espressione genica in risposta agli stimoli: A1 o A2. In termini generali, A1 è neurotossico e A2 è neuroprotettivo (Zamanian et al.,2012; Liddelow e Barres, 2017; Ding et al., 2021). Gli astrociti e la microglia condividono una stretta relazione per quanto riguarda la reattività e la fagocitosi. In parole povere, le microglia reattive danno origine alla reattività dei tostastrociti (Liddelow et al., 2017).

Infatti, le citochine Il-1, TNF- e C1q, che vengono rilasciate dalla microglia reattiva M1 durante condizioni neurodegenerative croniche, sono entrambe necessarie e sufficienti per produrre astrociti con fenotipo A1 (Liddelow et al., 2017). Il blocco della capacità della microglia di attivare gli astrociti A1 aiuta a preservare la vitalità dei neuroni dopaminergici in vivo (Hinkle et al., 2019).

Gli astrociti reattivi A1 contribuiscono alla patologia del Parkinson secernendo una serie di fattori neurotossici e proinfiammatori che inibiscono la sinaptogenesi e promuovono la morte neuronale dopaminergica (Liddelow e Barres, 2017).

Al contrario, in risposta a una lesione traumatica o ischemica del sistema nervoso centrale, la microglia M2 induce la sovraregolazione e la sottoregolazione genetica degli astrociti per esercitare un fenotipo A2 neuroprotettivo (Hernández et al., 2021). Gli astrociti A2 diventano reattivi in ​​risposta all'IL-1, IL-6 secreta dalla microglia e al fattore nucleare IA (NFIA) nonché al silenziamento di miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al ., 2019).

Il fenotipo degli astrociti A1 è stato osservato in colture di astrociti trattati con aggregati -sinucleina (Lee et al.,2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Inoltre, i dastrociti in coltura assorbono facilmente gli aggregati di -sinucleina secreti direttamente dai neuroni vicini in co-coltura per adottare un fenotipo A1 (Lee et al., 2010).

La -sinucleina secreta a livello neuronale si lega ai recettori toll-like (TLR) degli astrociti e promuove un'aumentata risposta neuroinfiammatoria attraverso la segnalazione TLR attivata (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. , 2017; Verkhratsky e Nedergaard, 2018).

La relazione diretta tra gli aggregati di sinucleina e gli astrociti A1 reattivi è stata osservata anche in vivo, attraverso un modello di topo transgenico che esprimeva la sinucleina umana (Lee et al., 2010). Inoltre, nel cervello di pazienti affetti da PD sono state trovate inclusioni di aggregati di sinucleina post-mortem. negli astrociti e negli neuroni (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017).

Quando la -sinucleina mutata viene espressa selettivamente negli astrociti di topo, gli astrociti sviluppano il fenotipo A1, la neuroinfiammazione aumenta, le microglia si attivano e i topi sviluppano la paralisi (Gu et al., 2010).

Nonostante gli effetti dannosi degli astrociti reattivi indotti dalla -sinucleina, gli astrociti contribuiscono anche alla degradazione e alla rimozione della -sinucleina mutata e sono più efficienti dei neuroni (Tsunemi et al., 2020).

SENESCENZA CELLULARE CERVELLO NELLA MORBO DI PARKINSON

Introduzione alla senescenza cellulare

Tre destini attendono infine le cellule molto invecchiate o danneggiate: senescenza, apoptosi o autofagia (Vicencio et al., 2008). L'autofagia (autoalimentazione) è in gran parte un meccanismo omeostatico attraverso la distruzione lisosomiale di componenti cellulari vecchi o danneggiati, consentendo il riciclaggio di cellule molto invecchiate o danneggiate. materiale.Tuttavia, prove recenti supportano anche l'ipotesi che l'autofagia svolga un ruolo importante nella morte delle cellule dei mammiferi (Jung et al.,2020).

L'apoptosi (auto-uccisione) è una morte cellulare morfologicamente unica e geneticamente programmata. Ha ruoli importanti nello sviluppo, nell'invecchiamento e nell'atrofia, per mantenere un livello adeguato di cellule (Elmore, 2007). Ha anche molti ruoli critici nella funzione del sistema immunitario (Nagata e Tanaka, 2017).

Le cellule possono anche entrare in uno stato di senescenza (arresto stabile del ciclo cellulare) come risposta omeostatica a vari fattori di stress per mitigare la proliferazione delle cellule danneggiate e prevenire la trasformazione neoplastica (Kritsilis et al., 2018).

Le cellule senescenti sono metabolicamente attive, stabili e vitali, a differenza delle cellule destinate alla morte e al riciclaggio. La comprensione classica è che solo le cellule mitoticamente attive nella periferia possono entrare nella senescenza arrestandosi nella fase G1, a differenza delle cellule quiescenti che si arrestano in G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

Tuttavia, è ora riconosciuto che le cellule post-mitotiche del sistema nervoso centrale sono in grado di andare incontro a senescenza (Baker e Petersen, 2018). Esistono alcune prove di diafonia e di percorsi regolati condivisi tra questi tre stati del destino cellulare, ma al momento c'è molto che non si capisce sulle loro relazioni reciproche (Abate et al., 2020).

Inoltre, attualmente è in corso un dibattito sullo stato post-mitotico dei neuroni della glia e del sistema nervoso centrale. Le cellule senescenti si accumulano durante l'invecchiamento, sia per un aumento del tasso di produzione che per un diminuzione del tasso di eliminazione (Karin e Alon, 2021).Sebbene l'accumulo di cellule senescenti sia associato all'aumento dell'età, non è dipendente dall'età. La senescenza è uno stato dinamico e specifico del contesto che coinvolge molti percorsi biochimici, come i percorsi di soppressione del tumore p53/p21WAF1/CIP1 e p16INK4A/pRB (McConnell et al. ,1998; Kumari e Jat, 2021).

Le cellule senescenti che si formano in risposta allo stress durante le prime fasi della vita, come l'attivazione di oncogeni, l'infiammazione o il danno al DNA, contribuiscono a funzioni protettive come la soppressione del tumore, la guarigione delle ferite, la prevenzione della propagazione del danno tissutale e l'embriogenesi (Storer e Keyes, 2014; Ovadya e Krizhanovsky, 2018).

Negli stati non patologici, le cellule senescenti attraggono il sistema immunitario e vengono eliminate (Langhi Prata et al., 2018). Esiste una soglia fisiologica in cui le cellule senescenti interferiscono con la loro eliminazione, descritta dalla "teoria della soglia immunitaria del carico di cellule senescenti" recentemente proposta (Tchkonia et al., 2021).

Secondo questa teoria, una volta che la saturazione delle cellule senescenti supera la soglia di abbondanza delle cellule senescenti, la diffusione della senescenza cellulare supera la capacità del sistema immunitario di eliminarle e la senescenza cellulare diventa "auto-amplificante" e contribuisce alle malattie associate all'età (Tchkonia et al., 2021). .

La natura associata all'età dell'accumulo di cellule senescenti e la teoria della soglia del carico di cellule senescenti ne fanno un chiaro esempio di pleiotropia antagonista evolutiva (Mitteldorf, 2019).

Le cellule senescenti presentano fenotipi caratteristici caratterizzati da arresto irreversibile e permanente del ciclo cellulare, SASP, interruzione della normale forma e funzione mitocondriale, cambiamenti metabolici, danno genomico al DNA, attrito dei telomeri, epigenetica alterata, meccanismi di riparazione del DNA alterati, proteostasi alterata, aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS ) produzione e aumento del danno mediato dai ROS (Martínez-Cué e Rueda, 2020).

I cambiamenti fenotipici subiti dalle cellule senescenti consentono alla cellula di influenzare il suo ambiente immediato attraverso SASP e di garantire l'arresto del ciclo cellulare (Birch e Gil, 2020). Il fenotipo ipersecretorio SASP è un segno distintivo chiave delle cellule senescenti.

La composizione di SASP include citochine proinfiammatorie come IL-6 e IL-8 nonché fattori di crescita simili all'insulina IGFBP3, IGFBP4 e IGFFB7, che hanno proprietà pro-senescenza e soppressori del tumore (Özcan et al ., 2016; Soto-Gamez e Demaria, 2017). Oltre alle citochine e ai fattori di crescita, SASP include anche chemochine, metalloproteinasi della matrice e molti altri costituenti (Cuollo et al., 2020).

L'esatta composizione di SASP è dinamica ed eterogenea a seconda del tipo di cellula senescente, motore della senescenza e del contesto cellulare (Coppé et al.,2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch e Gil, 2020).

Il fenotipo secretorio associato alla senescenza lavora per rafforzare la senescenza cellulare della sua fonte attraverso il processo di autocrinescenza e diffonde la senescenza alle cellule vicine non senescenti attraverso la senescenza paracrina (Hoare e Narita, 2013; Borodkina et al., 2018). SASP può essere attivato in vari modi, ma è stato sostenuto che il danno al DNA è il principale fattore a monte (Kumari e Jat, 2021).

Le vie NF-κBand JAK2/STAT1 sono i principali regolatori di SASP (Gao et al., 2021).

Pertanto, l'espressione di SASP è influenzata da vie che modulano le vie NF-κB e JAK2/STAT1, come la via bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), la via di segnalazione della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK), la via della fosfoinositide 3 chinasi (PI3K), la via Risposta al danno del DNA (DDR) e autofagia mediata da GATA4/p62- (SotoGamez e Demaria, 2017; Birch e Gil, 2020).

Senescenza microgliale nella malattia di Parkinson

Le microglia senescenti differiscono dalle microglia attivate. Le microglia subiscono cambiamenti non patologici legati all'età avanzata che le portano ad uno stato senescente, a volte indicato come sinonimo come distrofia, sebbene la distrofia si riferisca tipicamente solo ai cambiamenti morfologici delle microglia senescenti (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova e Brown, 2019 ; Shahidehpouret al., 2021).

Una drammatica distrofia morfologica delle microglia senescenti non è stata osservata nel cervello dei topi, ma è stata osservata negli esseri umani (Streit et al., 2014).

Le microglia senescenti subiscono cambiamenti morfologici, funzionali e di distribuzione legati all'età (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Ad esempio, le microglia senescenti presentano somi sferici rigonfi, un citoplasma frammentato e perlato e una ramificazione ridotta (processi molto accorciati, una riduzione del numero di processi e una riduzione del numero di rami per processo) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al .,2021).

Anche le microglia senescenti subiscono un cambiamento nella loro distribuzione uniforme con conseguente aumento della densità specifica per posizione (Sikora et al., 2021).

Il numero totale aumenta anche con l'età, sebbene ciò sembri discutibile (Kodama e Gan, 2019; Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). Funzionalmente, la microglia senescente assomiglia a uno stato di attivazione lieve (Lopes et al., 2008; Streit et al., 2014; Rodriguez et al., 2015).

Ad esempio, nel cervello anziano vi è una percentuale maggiore di microglia senescenti che sperimentano transitori spontanei di Ca2+ rispetto ai cervelli di mezza età o giovani nei topi (Del Moral et al., 2019).

L'insulto neurodegenerativo provoca ancora un tentativo da parte delle microglia invecchiate di aumentare i loro livelli di attivazione di base aumentati. Ad esempio, modelli murini anziani del morbo di Alzheimer sperimentano un grado più elevato di transitori intracellulari di Ca2+ nelle microglia senescenti rispetto a quanto osservato a causa del solo invecchiamento (Brawek et al., 2014).

Inoltre, le microglia senescenti hanno un tasso ridotto di migrazione verso le aree ferite e un tasso ridotto di movimento del processo verso la lesione (Wong,2013; Brawek et al., 2021). Inoltre, i topi anziani hanno una ridotta capacità fagocitica della microglia (Ritzel et al., 2019). Poiché la percentuale di microglia senescenti si accumula con l'età o con malattie legate all'età, alla fine superano in numero le microglia sane e producono una risposta neuroinfiammatoria potenziata alle lesioni, rispetto ai cervelli giovani (Sugama et al., 2003;Wasserman e Schlichter, 2008; Luo et al., 2010);

Insieme, queste osservazioni supportano l'idea di una funzione compromessa delle microglia senescenti nei cervelli anziani. Man mano che il cervello invecchia, sperimenta uno stress ossidativo cronico di basso livello e una conseguente infiammazione (Streit et al., 2014).

L'invecchiamento determina il passaggio dalla microglia neuroprotettiva alla microglia senescente, nonché un'aumentata concentrazione di microglia senescente nella SNpc (Angelova e Brown, 2019). Come parte dell'ambiente infiammatorio del sistema nervoso centrale correlato all'età, le microglia senescenti secernono cronicamente citochine proinfiammatorie come IL-6, IL-8, IL-1 e TNF- (Sierra et al., 2007;

Rilasciano inoltre una quantità ridotta di citochine antiinfiammatorie e livelli aumentati di ROS, che dipendono da Nox-2 (Angelova e Brown, 2019; Genget al., 2020).

Le secrezioni proinfiammatorie delle microglia senescenti sono simili alle secrezioni proinfiammatorie delle microglia attivate. Tuttavia, coerentemente con uno stato senescente, le microglia senescenti presentano anche danni al DNA genomico e mitocondriale, nonché un accorciamento dei telomeri (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Le microglia senescenti hanno anche un'espressione sovraregolata di marcatori senescenti come Bcl-2, galattosidasi associata alla senescenza (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscina e H2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019 ). La risposta microgliale senescente alla lesione è ritardata e prolungata, il che contribuisce a modellare la natura cronica e lentamente progressiva della malattia di Parkinson (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

Il significato di un sistema nervoso centrale invecchiato con patologia microgliale senescente nella malattia di Parkinson è chiaramente dimostrato nei modelli murini. Ad esempio, una bassa dose del pesticida rotenone ha ridotto il numero di neuroni dopaminergici SNpc fino al 30% nei ratti anziani, ma è risultata benigna se somministrata a ratti giovani (Phinney et al., 2006).

Allo stesso modo, i topi anziani con microglia senescente correlata all'età hanno sperimentato una riduzione marcatamente più grave della concentrazione dei neuroni dopaminergici in risposta alle iniezioni di MPTP rispetto ai topi neonatali (Sawada et al., 2007). Nonostante il valore dei modelli di tossinaroditori nello studio della malattia di Parkinson, si nota che esistono alcune limitazioni nella loro applicabilità (Harms et al., 2021).

La malattia di Parkinson è stata epidemiologicamente collegata all'esposizione al ferro (Angelova e Brown, 2019). Anche l'analisi del tessuto SNpc dei pazienti con malattia di Parkinson post-mortem rivela una concentrazione di ferro elevata rispetto ai controlli (Angelova e Brown, 2019).

Nonostante non siano il principale tipo di cellula che immagazzina ferro nel cervello, le microglia senescenti hanno livelli aumentati di ferritina, che aumentano la loro esposizione interna allo stress ossidativo correlato al ferro (Lopes et al., 2008; Angelova e Brown,2019; Galaris et al., 2019).

Lo stress ossidativo nella microglia, sia dovuto a livelli elevati di ferro o alla catabolizzazione dei neuroni degenerativi che contengono neuromelanina ricca di ferro, spinge la microglia senescente a secernere fattori pro-infiammatori. Pertanto, oltre all'invecchiamento e alla sinucleinopatia, il ferro intracellulare contribuisce al secretoma senescente. Esistono differenze morfologiche e fisiologiche tra la microglia maschile e quella femminile.

Le differenze legate al sesso nella microglia corrispondono alle differenze sessuali nel rischio di PD. Gli uomini hanno un rischio compreso tra 1,5 e 2 volte di sviluppare la malattia di Parkinson rispetto alle donne (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). Inoltre, gli estrogeni sono neuroprotettivi contro il morbo di Parkinson (Lee et al., 2019).

Si ritiene che le differenze sessuali nella microglia siano il risultato del priming degli estrogeni (Cerri et al., 2019). Ad esempio, ci sono prove che il modello murino femmina 6-OHDA di PD ha livelli più alti di estrogeni rispetto ai maschi, il che spinge le loro microglia attivate a polarizzarsi verso il fenotipo neuroprotettivo M2 piuttosto che verso il fenotipo proinfiammatorio M1 a predominanza maschile (Siani et al ., 2017).

Le differenze sessuali nella risposta all'infiammazione cerebrale, nel rischio di malattia di Parkinson e nella fisiologia microgliale dovuta all'attività estrogenica sono state confermate anche negli esseri umani (Hanamsagar et al.,2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Senescenza astrocitica nella malattia di Parkinson

La senescenza e la reattività sono destini distinti delle cellule astrocitiche, ma condividono alcune caratteristiche comuni. Un recente studio trascrittomico ha rivelato un'ampia gamma di marcatori correlati alla senescenza sovraregolati negli astrociti senescenti come SA- -gal, IL6, IL8, IL1A,IL1B, CDKN1A, le vie p53/p21WAF1 e p16INK4A/pRB, CYR61, CCND1, IGFNP5, e IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Gli astrociti senescenti sperimentano anche una sovraregolazione delle proteine ​​del gruppo B ad alta mobilità (HMGB), una maggiore produzione di vimentina e di proteina acida fibrillare gliale (GFAP), oltre a una ridotta espressione di fattori neurotrofici e della proteina nucleare lamina lamina B1 (Han et al., 2020). Alcuni dei geni marcatori infiammatori sovraregolati sono condivisi tra astrociti reattivi e senescenti.

Ad esempio, gli astrociti in entrambi gli stati sperimentano citochine proinfiammatorie, chemochine, proteasi e fattori di crescita sovraregolati (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen e Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). La morfologia degli astrociti senescenti cambia fino a diventare appiattiti, ingranditi e con lisosomi vacuolizzati (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Il normale invecchiamento dà origine a fattori che inducono la senescenza astrocitica come il DNA danneggiato e i telomeri accorciati (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). L'accumulo di astrociti senescenti si verifica anche nelle malattie neurodegenerative (Limbad et al.,2020). Rispetto al tessuto di controllo, il tessuto SNpc di cinque pazienti con malattia di Parkinson post mortem ha mostrato un notevole aumento dei livelli di p16INK4a e dei componenti SASP MMP-3, IL-6, IL1 e IL-8, nonché di il ridotto livello nucleare della lamina B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

È interessante notare che il calo dei livelli di lamina B1 nucleare è stato osservato solo negli astrociti, mentre i livelli di lamina B1 nucleare sono rimasti invariati nei tessuti vicini agli astrociti tra il PD SNpc e i tessuti di controllo (Chinta et al., 2018).

Questi risultati suggeriscono che gli astrociti hanno una suscettibilità particolarmente elevata a diventare senescenti nella malattia di Parkinson. Inoltre, numerosi studi hanno dimostrato che gli astrociti umani e di roditori in coltura sono più suscettibili alla senescenza indotta da tossine rispetto ai fibroblasti (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

Tuttavia, uno studio ha dimostrato che i neuroni nelle colture a lungo termine di cellule corticali primarie di ratto sono diventati senescenti prima che lo facesse la neuroglia (Moreno-blas et al., 2019). Si ritiene che questo risultato aberrante sia dovuto all’autofagia disfunzionale associata all’età (Morenoblas et al., 2019).

Gli astrociti senescenti hanno anche una ridotta espressione dei trasportatori del glutammato e, pertanto, promuovono la tossicità del glutammato e la successiva morte dei neuroni circostanti (Limbad et al., 2020). Il paraquat è stato un erbicida tossico ampiamente utilizzato e ha una struttura chimica simile alla neurotossina dopaminergica MPTP (Wang et al., 2017).

È dibattuto se l'esposizione professionale cronica al paraquat sia causale per la malattia di Parkinson negli esseri umani. Sebbene la connessione tra paraquat e malattia di Parkinson negli esseri umani sia sembrata forte in passato, la prospettiva più attuale considera la correlazione debole (Weed, 2021). Indipendentemente da ciò, il paraquat è stato utilizzato con successo per modelli animali di PD, replicando importanti caratteristiche della malattia come l'aumento dei livelli di -sinucleina e le aggregazioni di -sinucleina nei neuroni SNpc, portando alla perdita di neuroni dopaminergici e alla compromissione del movimento (Cristóvão et al., 2020).

Le hiPSC che sono state differenziate in astrociti ed esposte al paraquat cessano di proliferare e hanno livelli aumentati di SA- -gal, p16INK4a e IL6, indicando uno stato senescente (Chinta et al., 2018). Gli astrociti derivati ​​​​da hiPSC avevano anche un numero maggiore di focolai 53BP1 a causa della sovraregolazione della segnalazione del danno al DNA, che stimola l'espressione di SASP (Chinta et al., 2018).

È stato dimostrato che anche altre sostanze chimiche tossiche per l'ambiente collegate alla malattia di Parkinson, come il pesticida rotenone e la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-pdiossina (TCDD), causano senescenza prematura negli astrociti umani in modo dose-dipendente( Wan et al., 2014; González-Barbosa et al., 2017;

Lo stress ossidativo e la conseguente infiammazione associata a malattie neurodegenerative, avanzamento non patologico e esposizione a tossine ambientali determinano livelli elevati di astrociti senescenti (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Ad esempio, l’ormone angiotensina II è stato implicato nella produzione di radicali liberi intracellulari, nell’aumento dello stress ossidativo, nella promozione della disfunzione mitocondriale e nell’accelerazione dell’infiammazione correlata all’invecchiamento (Benigni et al., 2010).

È stato anche dimostrato che l'angiotensina II causa astrociti umani in coltura di senescenza in modo concentrazione-dipendente producendo stress ossidativo da superossido (Liu et al., 2011). È stato caratterizzato il trascrittoma degli astrociti fetali umani resi senescenti dall'esposizione transitoria allo stress ossidativo.

Non sorprende che i geni associati allo sviluppo neurale e alla differenziazione fossero sottoregolati, così come alcuni geni correlati alla risposta al danno, mentre i geni proinfiammatori erano sovraregolati (Crowe et al., 2016).

INTERAZIONI TRA SINUCLEINOPATIA E SENESCENZA NEUROGLIALE NELLA MORBO DI PARKINSON

Un circolo vizioso e auto-amplificante

Le connessioni fisiologiche tra la neuroglia senescente e lo sviluppo della sinucleinopatia neuronale sono un feed-forward di stress ossidativo e cascate infiammatorie.

Il cervello è un organo altamente metabolicamente attivo e consuma circa il 20% dell’ossigeno basale negli esseri umani (Cobley et al., 2018). I radicali liberi sono abbondanti nel cervello e sono necessari per la delicata segnalazione redox che è fondamentale per molte funzioni del sistema nervoso centrale (Cobley et al., 2018; Franco e Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Tuttavia, quando l’equilibrio ossidativo favorisce lo stress cellulare, si verifica un danno cellulare.

Secondo la teoria dell’invecchiamento dei radicali liberi, una conseguenza del metabolismo aerobico nel corso della vita è il danno ossidativo che provoca il processo di invecchiamento (Harman, 1956). È stato dimostrato che lo stress ossidativo del sistema nervoso centrale induce senescenza neurogliale.

Gli effetti specifici dello stress ossidativo sulla neuroglia che portano a uno stato senescente includono cambiamenti morfologici, funzione mitocondriale interrotta, segnalazione cellulare alterata, metabolismo cellulare alterato, DNA danneggiato, telomeri accorciati, struttura della cromatina alterata, proteostasi alterata e DDR compromessa (Correia-Melo e Passos, 2015; Vasileiou et al.,2019; Martínez-Cué e Rueda, 2020).

Il SASP proinfiammatorio degli astrociti senescenti e della microglia contribuisce all'infiammazione cronica di basso grado associata all'invecchiamento del sistema nervoso centrale (Norden e Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-Cué e Rueda, 2020) . L’infiammazione del sistema nervoso centrale contribuisce alla tossicità dell’α-sinucleina che determina l’α-sinucleinopatia nel PD.

La neuroinfiammazione viene sempre più riconosciuta come uno dei principali fattori che contribuiscono alla patologia del Parkinson piuttosto che come un semplice sottoprodotto del processo patologico stesso (Harms et al., 2021; Hirsch e Standaert, 2021). La neuroinfiammazione nel Parkinson coinvolge sia il sistema immunitario innato che quello adattativo. sistema poiché la compromissione della BBB correlata alla malattia di Parkinson facilita l'ingresso delle cellule immunitarie periferiche nel sistema nervoso centrale (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Le due proteine ​​​​del recettore Nod-like (NLR), NLRP3 e NLRC4, fanno parte del sistema immunitario innato, sono attivatori dell'inflammasoma nella microglia e negli astrociti e attivano la caspasi -1 (Freeman et al., 2017).

L'attivazione di NLRP3 nella microglia da parte dei ROS porta al rilascio delle citochine proinfiammatorie IL-1 e IL-18 (Kam et al., 2020). I ROS possono anche attivare NLRC4 negli astrociti, provocando il rilascio di IL-1 e IL-18 (Lim et al., 2019).

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