Attività neuroprotettive della curcumina nel morbo di Parkinson: una rassegna della letteratura

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Dipartimento di Farmacologia, Dubai Medical College, Dubai 20170, Emirati Arabi Uniti; dr.eslam@dmcg.edu; Tel.: più 971-4212-0556

Astratto: Parkinsonmalattia (PD) è una malattia multisistemica a progressione lenta che colpisce i neuroni dopaminergici della substantia nigra pars compacta (SNpc), caratterizzata da una diminuzione della dopamina (DA) nei loro terminali striatali. Il trattamento del PD con levodopa o agonisti del recettore DA sostituisce la funzione del DA impoverito nello striato. Il trattamento prolungato con questi agenti ha spesso effetti terapeutici variabili e porta allo sviluppo di discinesia indesiderabile. Di conseguenza, una domanda cruciale non soddisfatta nella gestione diParkinsonla malattia è la scoperta di nuovi approcci che potrebbero rallentare, fermare o invertire il processo di neurodegenerazione. Nuovi potenziali trattamenti che coinvolgono sostanze naturali conneuroprotettivole attività sono in corso di sviluppo. La curcumina è un composto polifenolico isolato dai rizomi della Curcuma longa (curcuma). È stato dimostrato che ha potenti effetti antinfiammatori, antiossidanti, scavenging dei radicali liberi, protezione mitocondriale e chelanti del ferro ed è considerato un promettente agente terapeutico e nutraceutico per il trattamento del PD. Tuttavia, i meccanismi molecolari e cellulari che mediano le azioni farmacologiche della curcumina rimangono in gran parte sconosciuti. È stato scoperto che la stimolazione dei recettori nicotinici e, più precisamente, i 7 recettori nicotinici dell'acetilcolina selettivi (7-nAChR), giocano Citazione: Nebrisi, EENeuroprotettivoAttività di Curcumina inParkinsonMalattia: una rassegna della letteratura. int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11248. https://doi.org/ 10.3390/ijms222011248

Editore accademico: Botond Penke un importante ruolo modulatore nel sistema immunitario attraverso la "via antinfiammatoria colinergica". Recentemente, 7-nAChR è stato proposto come un potenziale approccio terapeutico nel PD. In questa recensione, i meccanismi dettagliati delneuroprotettivoattività della curcumina come potenziale agente terapeutico di aiutoParkinsoni pazienti vengono discussi ed elaborati in dettaglio.

Parole chiave: curcumina; Morbo di Parkinson; neuroprotezione; antinfiammatorio; antiossidante; 7-nAChR

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1. Introduzione

Parkinsonmalattia (PD) è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopoAlzheimermalattia (AD), descritta per la prima volta da un medico e chirurgo inglese, JamesParkinson, che scrisse il suo Saggio sulla paralisi tremante nel 1817, e in seguito fu nominatoParkinsonmalattia di Jean-Marie Charcot [1]. Il PD è un disturbo multisistemico a progressione lenta piuttosto che una semplice malattia, che coinvolge una massiccia degenerazione neuropatologica nei neuroni dopaminergici del SNpc e nei loro terminali nello striato.

Patologicamente, la malattia si distingue per la fosforilazione della proteina alfa-sinucleina e la formazione di inclusioni proteiche, corpi di Lewy (LB) nei neuroni e neuriti di Lewy (LN) in assoni e dendriti, nonché degenerazione neuronale nigrostriatale dopaminergica [2]. Meccanicamente, diversi fattori sono stati implicati nella degenerazione neuronale dopaminergica: (1) Una mutazione genetica causa il ripiegamento errato delle proteine ​​e lo stress ossidativo. (2) L'esposizione alle tossine provoca disfunzione mitocondriale e un aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS). (3) Neuroinfiammazione e attivazione cronica della microglia, che causano entrambe degenerazione neuronale rilasciando mediatori proinfiammatori e alterando altre funzioni molecolari e cellulari [3-5].

Il morbo di Parkinson è un disturbo correlato all'età, in cui la prevalenza della malattia aumenta con l'avanzare dell'età. Nei paesi industrializzati, la prevalenza è di circa l'1% per le persone di età superiore ai 6 anni0 e dello 0,3% per le persone di tutte le età [6]. Sebbene la stragrande maggioranza dei casi sia sporadica, circa il 10-15% dei pazienti ha una storia familiare positiva di PD. Gli insulti ambientali, tra gli altri fattori, contribuiscono ai cambiamenti degenerativi osservati nel PD, tra cui la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo, i cambiamenti nella manipolazione delle proteine, gli adattamenti degli immunomodulatori e le alterazioni di altre funzioni molecolari e cellulari [3,7].

Ad oggi, nessun farmaco cura o ferma la progressione del PD. Essendo principalmente disfunzionali nel sistema dopaminergico nel cervello, la levodopa o L-dopa (L-3,4-diidrossifenilalanina) sono state introdotte negli anni '60 come profarmaco della dopamina (DA) che migliora la concentrazione intracerebrale di DA. Dalla sua approvazione da parte della FDA nel 1970, la L-dopa è stata il trattamento standard per il PD. Tuttavia, dopo diversi mesi o anni di trattamento con L-dopa, i pazienti sviluppano effetti avversi come discinesie [8,9], note come discinesie indotte da L-dopa (LID). Con la limitazione dell'uso di L-dopa, sono state implementate altre strategie per aumentare il rilascio di dopamina, come l'agonista DA, gli inibitori della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B), gli inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMTI), l'anticolinergico, il beta- bloccante, antipsicotico e amantadina [10]. L'intervento chirurgico diventa un'opzione con la stimolazione cerebrale profonda (DBS) come effetto diretto in pazienti con PD selezionati [11,12]. Tipicamente, tutti i farmaci disponibili sono progettati per sostituire la funzione di DA impoverito nello striato senza alcunaneuroprotettivoattività. Tuttavia, il trattamento prolungato con questi agenti ha spesso effetti terapeutici variabili e porta allo sviluppo di reazioni avverse indesiderabili. Con il tempo, l'efficacia del trattamento inizia a diminuire ei sintomi e le disabilità dei pazienti peggiorano, compromettendo la qualità della vita con la necessità di cure domiciliari e frequenti ricoveri ospedalieri [13,14]. Sulla base di diversi studi, l'aspettativa di vita dei pazienti con PD, dopo l'esordio della malattia, varia da 6,9 a 14,3 anni [15].

Come affermato in precedenza, la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo e le modificazioni nella manipolazione delle proteine ​​sono i tre principali squilibri fisiopatologici nel PD che influenzano le funzioni cellulari [2,3,5]. Pertanto, per garantire meno effetti collaterali e mirare a diverse vie di segnalazione intracellulare, è necessario un approccio multidisciplinare che impieghi diversi farmaci o composti a dosi minimamente efficaci. I composti polifenolici naturali derivati ​​dalle piante, come la curcumina, hanno molte proprietà biologiche favorevoli. La curcumina sta emergendo come un candidato promettente per l'uso di strategie innovative di molecole naturali conneuroprotettivoproprietà come terapia adiuvante inParkinsonpatologia.

In questo contesto, questa recensione si concentra sulneuroprotettivoattività della curcumina nel PD e i vari meccanismi coinvolti. Vengono affrontate tutte le proprietà farmacocinetiche, farmacodinamiche, biologiche, cellulari e molecolari della curcumina. Particolare enfasi è data alla curcuminaneuroprotettivoattività tramite un 7-meccanismo mediato da nAChR, profilo di sicurezza, studi clinici attuali e futuri per l'applicazione clinica.

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2. La curcumina come potenziale agente neuroprotettivo

La curcumina prende il nome da Vogel e Pelletier, i primi a isolare un "materiale colorante giallo" dai rizomi di Curcuma longa (curcuma) nel 1815. Successivamente, nel 1842, scoprirono che la curcuma è una complessa miscela di ingredienti e riuscì a isolante olio di curcumina puro. Nel 1910, Milobedeska e Lampe ne caratterizzarono la struttura come diferuloilmetano, o 1,6-eptadiene-3,5-dione-1,7-bis ({{10} }idrossi{11}}metossifenile) (Figura 1) e tre anni dopo hanno sintetizzato la curcumina [16].

2.1. Proprietà chimiche e fisiche della curcumina

La curcumina è una molecola simmetrica composta da tre entità chimiche principali: due sistemi ad anello aromatici contenenti gruppi O-metossifenolici legati da un legante a sette atomi di carbonio contenente la frazione dichetone ,-insaturo (Figura 2). Il curcuminoide (la preparazione a base di curcuma pigmentata di giallo) rappresenta il 3-5 percento della curcuma ed è composto principalmente da tre derivati: curcumina (diferuloilmetano, curcumina I ~77 percento), dimetossicurcumina (DMC, curcumina II), bisdemetossicurcumina (BDMC, curcumina III) e ciclocurcumina [17,18]. Tutti e tre i derivati ​​sono considerati analoghi naturali della curcuma. La curcumina mostra tautomerismo cheto-enolico, con forme enoliche che predominano in mezzi alcalini e forme chetoche predominano in mezzi acidi o neutri [17]. La curcumina è un composto idrofobo insolubile in solventi polari o neutri come l'acqua. Può essere sciolto in solventi organici o idrofobici come dimetilsolfossido (DMSO), etanolo e acetone [19]. tetraidrocurcumina (THC), dimetil curcumina, di-dimetil curcumina, vanillilidenacetone, di-(terz-butil-dimetilsilil) curcumina, O-terz-butil-dimetilsilil curcumina e curcumina-d6 sono tutti metaboliti della curcumina disponibili in commercio.

2.2. Farmacocinetica e farmacodinamica della curcumina

Gli studi sull'uomo sulla farmacocinetica della curcumina hanno prodotto risultati simili a quelli ottenuti dagli studi sugli animali. A causa del suo scarso assorbimento, la curcumina ha una bassa biodisponibilità nel plasma e nei tessuti, un rapido metabolismo epatico e una rapida eliminazione sistemica attraverso l'intestino con un livello plasmatico di picco di 0,41–1,75 umol/L dopo l'assunzione orale somministrazione di 4–8 g di curcumina [20,21]. Molti studi hanno dimostrato che la curcumina viene metabolizzata principalmente nel fegato, dove subisce un'ampia riduzione tramite l'alcol deidrogenasi, seguita dalla coniugazione di glucuronato e solfato [8,21]. Inoltre, Perkins e colleghi hanno riferito che gli esseri umani richiedono una dose giornaliera di 1,6 g di curcumina per ottenere i risultati desiderati [22].

Quasi tutti gli studi hanno confermato che la curcumina non formulata ha una bassa biodisponibilità sia negli animali che nell'uomo [23,24]. Sono state sviluppate varie formulazioni per migliorare la biodisponibilità della curcumina. La nanocurcumina, ad esempio, è stata sviluppata per migliorare la solubilità della curcumina in una soluzione acquosa. Cheng et al. ha generato una forma di nanoparticelle di curcumina che ha comportato una concentrazione plasmatica più elevata e un'AUC sei volte superiore con un tempo di residenza medio più lungo nel cervello dei topi. [25]. L'acido polilattico-co-glicolico (PLGA) e le curcumine formulate con liposomi hanno migliorato la solubilità in acqua del composto [26-28]. Per quanto riguarda la permeabilità alla curcumina, la curcumina incapsulata con ciclodestrina (CD) ha migliorato la permeabilità alla curcumina rispetto alla curcumina non formulata [29]. La somministrazione concomitante di piperina e curcumina ha ridotto significativamente l'eliminazione e la clearance dell'emivita della curcumina [23,24]. Nanoparticelle di alginato-curcumina (Alg-NP-Cur) [30], nanoparticelle di gliceril mono-oleato caricate con piperina e curcumina (GMO-NP-Pip/Cur) [31], nanoparticelle di lattoferrina caricate con curcumina (Lf-NP-Cur) [32] e nanoparticelle (NP) [33] di cheratomo modificato con polisorbato 80- caricato con curcumina sono diverse preparazioni sviluppate per massimizzare la biodisponibilità della curcumina.

2.3. Proprietà biologiche della curcumina

La curcumina, un composto multi-mirato, è stata tradizionalmente usata come spezia dietetica ed erba medicinale nei paesi asiatici per una varietà di patologie grazie alle sue proprietà antinfiammatorie [34] e antiossidanti [35,36]. Inoltre, la curcumina possiede proprietà antibatteriche [37], antivirale [38], antimicotico [39], antiartritico [40], epatoprotettivo [41], antitrombotico [42], cardioprotettivo [43], ipoglicemizzante [44], proprietà antiallergiche [45,46], cicatrizzanti [47] e chemio-preventive e antitumorali [48-50]. Gli effetti antinfiammatori e antiossidanti della curcumina, tra gli altri, costituiscono la base degli effetti critici della curcuminaneuroprotettivoeffetti in una varietà di malattie neurologiche che colpiscono il sistema nervoso centrale e periferico. Diversi bersagli molecolari della curcumina sono stati identificati sulla base di ampie evidenze provenienti da studi in vitro e in vivo.

2.4. Meccanismi neuroprotettivi molecolari e cellulari della curcumina nel PD

La presente rassegna si concentra sui recenti progressi e sui meccanismi alla base dell'ampia gamma di effetti biologici della curcumina contro le malattie neurodegenerative, in particolareParkinsonpatologia. La capacità della curcumina di modulare le funzioni di molteplici vie di trasduzione del segnale è stata collegata a una riduzione della progressione della malattia. La curcumina interagisce con fattori di trascrizione come le proteine ​​di trascrizione z (STAT) [51], i fattori di crescita e i loro recettori, ad esempio i recettori del fattore di crescita epidermico e HER2 [52,53], le citochine, ad esempio l'interleuchina 1b (IL-1 b), interleuchina 6 (IL-6) [54], enzimi, ad es. esa (HO-1) [55] e geni che regolano la proliferazione cellulare e l'apoptosi [56]. La capacità della curcumina di modulare e interagire con molteplici vie di segnalazione cellulare e proteine ​​indica fortemente che questo polifenolo è un efficace composto multi-mirato [57-59]. Questa conclusione è in linea con diversi rapporti pubblicati di recente che identificano la curcumina come un potente regolatore epigenetico [60,61]. È interessante notare che l'effetto inibitorio della curcumina sull'enzima MOA-B [62], che porterebbe ad un aumento del livello e della disponibilità di DA nel cervello, ha guadagnato molta attenzione negli ultimi anni, come discusso di seguito.

Un bisogno critico insoddisfatto nella gestione del PD è la scoperta di nuovi approcci che potrebbero rallentare, fermare o idealmente invertire il processo di neurodegenerazione. di curcuminaneuroprotettivopotenziale è stato dimostrato in diversi studi recenti utilizzando vari modelli animali diParkinsonmalattia [63-70]. Ad esempio, Zbarsky ha descritto gli effetti protettivi della curcumina sul numero di neuroni TH-positivi, nonché sul livello di DA striatale e sui suoi metaboliti; acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e acido omofilico (HVA) contro la neurodegenerazione indotta da 6-idrossidopamina (6-OHDA) in modelli animali di PD [71]. Il vantaggio della curcumina rispetto ad altri derivati, come la demetossicurcumina (DMC) e la bisdemetossicurcumina (BDMC), è stato riportato sulle attività di legame del recettore DA (D2) e sul numero di neuroni TH più ve [72]. Yang et al. ha descritto gli effetti protettivi della curcumina sull'ippocampo danneggiato in un modello 6-OHDA di PD, tra cui un miglioramento significativo dello stato mentale, aumento di peso, comportamenti neurologici, apprendimento e memoria, livelli di dopamina e noradrenalina, rigenerazione neurale nel tessuto ippocampale e vie di segnalazione legate alla sopravvivenza cellulare come BDNF, TrkB e PI3K [73]. Inoltre, il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), un membro della famiglia dei fattori di crescita delle neurotrofine, che è coinvolto in varie funzioni neurologiche, è influenzato nel PD [74]. La curcumina ripristina la rigenerazione neuronale stimolando la cascata cellulare di segnalazione Trk/PI3K, riducendo i livelli del fattore di necrosi tumorale (TNF-) e dell'attività della caspasi, aumentando quindi i livelli di BDNF nel modello 6-OHDA di PD [73,75]. Recentemente, abbiamo studiato gli effetti neuroprotettivi della curcumina in un modello animale 6-OHDA di PD [70]. I risultati hanno indicato che la curcumina migliora la sopravvivenza delle fibre TH striatali e dei neuroni SNpc, diminuisce il comportamento anomalo di virata ed esercitaneuroprotettivoproprietà almeno in parte tramite un meccanismo mediato da 7- nAChR. Questi risultati forniscono la prova che i 7-nAChR potrebbero essere un potenziale bersaglio terapeutico e la curcumina sarebbe il primo agente naturale che modula i recettori nicotinici nel PD.

2.4.1. Effetti antinfiammatori della curcumina

L'infiammazione è un processo fisiologico adattativo mediante il quale i nostri corpi combattono contro lesioni o infezioni e innescano una risposta immunitaria ospite. L'infiammazione gioca un ruolo importante in diverse condizioni patologiche tra cui malattie neurodegenerative (PD e AD), autoimmuni, cardiovascolari, endocrine e neoplastiche [76,77]. È un'interazione complessa che mira a rimuovere l'agente invasore o il tessuto danneggiato mediante l'attivazione di vari mediatori infiammatori. L'eccessiva attivazione del sistema immunitario e le risposte infiammatorie possono causare ulteriori danni ai tessuti [78,79]. La neuroinfiammazione è stata collegata a malattie neurodegenerative, incluso il PD, ma rimane controverso se la neuroinfiammazione sia un fattore scatenante o il risultato di una perdita neuronale [78,79]. Gli attuali progressi della biologia molecolare forniscono la prova che la neuroinfiammazione gioca un ruolo importante nella patogenesi del PD [80,81]. Anche le reazioni immunitarie sotto forma di attivazione gliale e processi infiammatori possono partecipare alla cascata di eventi, portando alla degenerazione neuronale nel PD. La microglia attivata esprime vari recettori sulla superficie cellulare, portando a livelli aumentati di citochine come TNF-, interleuchina-1 (IL-1) e interferone-y nella substantia nigra dei pazienti con PD [82]. Questi rafforzano l'infiammazione cronica del cervello, la disfunzione neuronale e la perdita neurodegenerativa nel PD [79,82]. Sorprendentemente, la curcumina esibisce attività antinfiammatorie inibendo citochine infiammatorie, interleuchine (IL), chemochine, nonché enzimi infiammatori, ciclossigenasi-2 (COX-2), livello di GFAP e ciclina D1 [83, 84]. Inoltre, la curcumina sopprime l'espressione della proteina inducibile dell'ossido nitrico (espressione dell'mRNA di iNOS), la produzione di TNF-, IL-1, IL{27}} indotta da LPS e la fosforilazione di JNK, inibendo collettivamente la via apoptotica cellulare e migliorando la sopravvivenza [85,{29}}]. L'interazione e la modulazione degli effetti di vari mediatori infiammatori da parte della curcumina ne verifica le proprietà antinfiammatorie [16,65].

2.4.2. Effetti antiossidanti della curcumina

Lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nelle malattie acute, croniche e degenerative. Lo stress ossidativo deriva da uno squilibrio tra la formazione e la neutralizzazione di specie reattive dell'ossigeno nel nostro corpo, portando alla generazione di radicali liberi e al fallimento energetico [87]. La progressiva neurotossicità dopaminergica in SNpc è stata direttamente collegata allo stress ossidativo come elemento principale nella cascata degenerativa alla base della degenerazione neuronale nel PD. Lo stress ossidativo dei ROS è esplicitamente correlato alla disfunzione degli enzimi mitocondriali della catena respiratoria, in particolare, il complesso I, che provoca la maggior parte della degenerazione neuronale dannosa nel PD [5,65]. Inoltre, l'abbondanza di acidi grassi polinsaturi nel cervello, che subisce la perossidazione lipidica nello stress ossidativo, libera sottoprodotti più tossici. Inoltre, sono stati riportati gli effetti dannosi di specie reattive dell'azoto come l'ossido nitrico (NO) e il perossinitrito su diversi stadi della sintesi della dopamina, disfunzione mitocondriale e, di conseguenza, invecchiamento delle cellule dopaminergiche e morte nel PD [88,89]. La potente attività della curcumina contro i pro-ossidanti come i radicali superossido, il perossido di idrogeno e i radicali dell'ossido nitrico, oltre a potenziare gli enzimi antiossidanti come la catalasi, la superossido dismutasi (SOD), la glutatione perossidasi (GPx) e l'eme ossigenasi{ {8}} (OH-1), si traduce in una diminuzione della perossidazione lipidica e del danno d'organo [90–92]. Attraverso i suoi effetti antiossidanti, Song et al. riportato che la curcumina ha effetti riparativi sui neuroni degenerati nella substantia nigra e produce un marcato miglioramento delle alterazioni motorie, cellulari e biochimiche nei ratti PD [93]. Allo stesso modo, Khawaja ha fornito ampie prove della potente attività della curcumina contro i pro-ossidanti come i radicali superossido e i radicali del perossido di idrogeno, oltre a potenziare enzimi antiossidanti come catalasi, superossido dismutasi (SOD) e glutatione perossidasi (GPx), che risultano in una diminuzione della perossidazione lipidica e successivamente del danno neuronale in SNpc in un modello 6-OHDA di PD [94]. Risultati simili dell'antiossidanteneuroprotettivoSuccessivamente sono state confermate le proprietà della curcumina e, in misura minore, di altri derivati ​​curcuminoidi come la demetossicurcumina e la bisdemetossicurcumina [72]. Inoltre, le attività antiossidanti della curcumina hanno ripristinato i livelli di dopamina e tirosina idrossilasi in un modello MPTP di PD [95]. Uno degli elementi principali nello sviluppo del sistema nervoso e nella regolazione della neurogenesi cerebrale è l'attivazione della via di segnalazione Wnt/-catenina [96]. È stato dimostrato che la curcumina protegge dalla neurodegenerazione indotta dallo stress ossidativo nel 6-OHDA PD stimolando la via Wnt/-catenina, che di conseguenza porta a migliorare la vitalità cellulare, la sopravvivenza e ridurre l'apoptosi neuronale [97]. Anche la modifica dei mediatori cellulari a valle, come c-Myc e ciclina D1 nella cascata di segnalazione Wnt, potrebbe svolgere un ruolo significativo nelneuroprotettivoattività della curcumina [98]. Si ritiene che i gruppi metossi e fenolici sugli anelli benzenici e la parte -dichetone nella struttura della curcumina (Figura 2) siano essenziali per le sue proprietà antiossidanti [17,99]. È interessante notare che la curcumina mostra una maggiore attività antiossidante anche se confrontata con la vitamina C ed E [92].

2.4.3. Attività di scavenging dei radicali liberi di curcumina

L'ossigeno è la forza motrice della maggior parte del danno cellulare irreversibile e dei cambiamenti neurodegenerativi che si verificano nel PD. Sebbene l'ossigeno sia fondamentale per qualsiasi sistema vivente, è intrinsecamente dannoso allo stesso tempo, un fenomeno noto come "paradosso dell'ossigeno" [100,101]. L'evidenza preliminare del ruolo del paradosso dell'ossigeno nel PD è stata fortemente supportata dall'analisi cerebrale post mortem di pazienti con PD che hanno dimostrato alti livelli di DNA ossidato, proteine ​​e lipidi [102,103]. La teoria alla base del paradosso dell'ossigeno si basa sul deterioramento dell'attività di scavenging cellulare, con eventuale carbonilazione proteica, formazione di nitrotirosina e successiva aggregazione proteica [104,105]. A sostegno di ciò, nel PD sono stati riportati aggregati proteici patologici come -sinucleina, il sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) e chaperoni [106]. La curcumina comprende diversi gruppi funzionali responsabili della sua attività antiossidante. Inoltre, la curcumina può eliminare direttamente le molecole reattive e rompere la catena di ossidazione [107]. Il trattamento con curcumina riduce significativamente la proteina carbonilata e le proteine ​​modificate con nitrotirosina nel modello di MP indotto da rotenone [104]. I ROS sono costituiti sia da ossidanti radicali liberi che da ossidanti molecolari non radicalici. Gli ossidanti dei radicali liberi partecipano alle reazioni di trasferimento di un singolo elettrone e all'astrazione dell'atomo di idrogeno. I tre siti attivi, i gruppi metossi e fenolici sugli anelli benzenici e la parte -dichetone della curcumina, possono subire l'ossidazione per trasferimento di elettroni e astrazione di idrogeno, e quindi formare radicali fenossilici stabilizzati. La curcumina è un eccellente spazzino per la maggior parte dei ROS in modo concentrazione o dose-dipendente [92]. Sorprendentemente, la curcumina inibisce l'oligomerizzazione della -sinucleina, l'aggregazione proteica e di conseguenza la tossicità neurale [65,108] e produce potenziali effetti inibitori sull'attivazione astrocitica e sul sistema NADPH ossidasi [65]. La rigenerazione dello stato ossidativo della curcumina potrebbe essere ottenuta mediante un antiossidante che rompe la catena o un donatore di idrogeno, come la vitamina E o l'acido ascorbico (Figura 3).

2.4.4. Protezione mitocondriale

I mitocondri svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell'omeostasi cellulare [100]. Le cellule neuronali dipendono fortemente dalla produzione di energia mitocondriale [109,110]. Dati estesi da studi su animali cellulari, genetici, indotti da tossine e cervello umano post mortem dimostrano la disfunzione mitocondriale nel PD sotto forma di complesso I inibito e successiva inibizione della catena elettronica mitocondriale, scompenso energetico, stress ossidativo e morte cellulare dopaminergica nel PD [3,109,111– 113]. La curcumina è un composto multi-mirato che può fungere da aneuroprotettivoagente. La somministrazione orale di curcumina protegge i topi albini svizzeri dalla disfunzione indotta dal rotenone nella catena respiratoria mitocondriale e conserva il complesso enzimatico mitocondriale, che si riflette nel miglioramento del comportamento motorio degli animali dopo tre settimane di somministrazione di curcumina [114]. Inoltre, la curcumina modula beneficamente il malfunzionamento mitocondriale e la senescenza immatura [115,116]. Migliora in modo efficiente le attività del complesso enzimatico mitocondriale nel modello PD indotto da rotenone [114]. Inoltre, nella putativa chinasi 1 indotta da PTEN (PINK1), un modello geneticamente mutato di PD nei topi, il pretrattamento con curcumina migliora la vitalità cellulare, migliora il potenziale della membrana mitocondriale e riduce l'apoptosi nelle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y [117] .

2.4.5. Proprietà ferrochelanti della curcumina

Il ferro è necessario per diverse funzioni fondamentali nel cervello. La gestione dell'omeostasi del ferro implica il controllo dell'afflusso, dell'efflusso e dello stoccaggio del ferro. Metalli come ferro (Fe), zinco (Zn) e rame (Cu) si accumulano nel cervello con l'età [118]. Con l'aumentare dell'età, c'è un aumento della concentrazione e della deposizione di ferro nel cervello a causa della cattiva gestione del ferro, con conseguente danno ossidativo e degenerazione neuronale [119]. Il ferro è immagazzinato nei lisosomi o legato alla neuromelanina e alla ferritina nelle cellule neuronali. Quest'ultimo è un chelante biovitale che è regolato dai mitocondri [120,121]. Anche la deposizione di ferro nelle cellule neuronali è stata considerata come uno dei principali reperti nei cervelli con PD post mortem, inclusa la substantia nigra [122,123]. In particolare, l'attività ferrochelante della curcumina è stata precedentemente descritta [124]. Du et al. ha dimostrato con successo una diminuzione delle cellule ferro-positive dopo il trattamento con curcumina nel 6-modello di PD indotto dall'OHDA [125]. L'evidenza a supporto del trattamento combinato con curcumina e desferrioxamina, un potente agente chelante del ferro, riflette l'effetto protettivo della curcumina sulla perdita neuronale dopaminergica nel modello PD [126]. L'uso della deferoxamina in combinazione con un nuovo sistema di somministrazione; Il nanocarrier caricato con curcumina nel modello di morbo di Parkinson indotto da rotenone è stato recentemente supportato, tale combinazione ha fornito una chiara protezione per i neuroni dopaminergici contro la deposizione di ferro [127]. Sharma e colleghi hanno ottenuto risultati simili inibendo la deposizione di ferro nei neuroni dopaminergici [65].

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3. Meccanismi neuroprotettivi della curcumina tramite i recettori nicotinici dell'acetilcolina

Si ritiene che le azioni farmacologiche della curcumina siano mediate da una varietà di canali e recettori ionici ligando-dipendenti [128]. Il recente studio sugli effetti del composto polifenolico naturale fornisce la prova che la curcumina possiede un potenteneuroprotettivoeffetto in quanto preserva l'integrità del sistema dopaminergico nigrostriatale. Ciò si manifesta distintamente nel miglioramento delle prestazioni comportamentali motorie negli animali trattati con curcumina attraverso un meccanismo mediato da 7-nAChRs [70]. Questo studio si aggiunge a precedenti studi in vitro che mostrano che la curcumina migliora gli effetti dell'acetilcolina (ACh) attraverso la funzione di 7-nAChR in modo concentrazione-dipendente [129]. Inoltre, i risultati di un altro studio in vitro evidenziano il ruolo significativo della curcumina nella modulazione dei flussi di ioni calcio (Ca2 più) tramite 7-nAChR [130]. Sulla base dei risultati precedenti che la curcumina agisce come un PAM di tipo II di 7-nAChR e un potenziatore della funzione recettoriale diminuendo significativamente la desensibilizzazione [129], è ragionevole concludere che l'azione PAM della curcumina su 7-nAChR ha un effetto benefico nella mediazioneneuroprotettivoeffetti [131,132]. La sicurezza collaudata della curcumina,neuroprotettivol'efficacia e il successo clinico preliminare degli agenti che prendono di mira i recettori nicotinici nel PD lo rendono un candidato naturale attraente per ulteriori indagini e sviluppo nella ricerca di terapie per il PD.

I nostri risultati in vitro, in silico e in vivo suggeriscono che l'aumento dell'afflusso di Ca2 più può avere unneuroprotettivomeccanismo nelle cellule neuronali e non neuronali attraverso vari meccanismi intracellulari, come mostrato nella Figura 4 [70,129,130]. La stimolazione del 7-nAChR presinaptico stimola il rilascio di DA vescicolare attraverso un meccanismo di facilitazione Ca2 plus-dipendente [133-135]. L'attivazione della protein chinasi attivata dal mitogeno (ERK/MAPK) regolata dal segnale extracellulare può essere innescata dalla protein chinasi A (PKA) e/o dalla protein chinasi calcio-calmodulina-dipendente (CaMK) [136]. Un aumento dei livelli intracellulari di Ca2 plus è considerato un fattore scatenante di entrambe le cascate di segnalazione. L'attivazione di (ERK/MAPK) è un evento di segnalazione cruciale nel percorso di sopravvivenza cellulare attraverso la sovraregolazione del fattore di trascrizione cellulare; cAMP response element-binding (CREB), aumentando l'espressione genica della tirosina idrossilasi e migliorando il rilascio di DA [137,138]. 7-nAChR è espresso anche sulla microglia e sugli astrociti e svolge un ruolo importante nella risposta immunitaria attraverso la "via antinfiammatoria colinergica". L'attivazione di 7-nAChR determina un aumento della concentrazione intracellulare di Ca2 più e di conseguenza modula la Janus chinasi 2 (JAK2) e/o il trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3), finendo con una sovraregolazione della proteina chinasi B (PKB), che porta all'inibizione del fattore nucleare-kB (NF KB) [139]. La cascata di segnalazione lipidica avviata dalla protein chinasi C (PKC), attraverso la fosforilazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K/Akt), è accreditata di modulare le attività dineuroprotettivoe fattori apoptotici, come Bcl-2 e caspasi, rispettivamente [140–142]. Dati recenti dimostrano che la regolazione delle reazioni neuroinfiammatorie da parte della curcumina avviene attraverso la modulazione della via di segnalazione JAK/STAT microgliale [143]. Collettivamente, tutti o alcuni di questi fattori provocano una diminuzione dell'apoptosi, migliorano la sopravvivenza neuronale, modificano la risposta immunitaria e producono un'alterazione della plasticità sinaptica [144].

Figura 4. Modello ipotetico del meccanismo di sopravvivenza cellulare Ca2 più dipendente. La curcumina modula 7-nAChR allostericamente consentendo a più Ca2 più l'ingresso nella cellula come illustrato dalla registrazione elettrofisiologica. Un aumento della concentrazione intracellulare di Ca2 più porterà a una cascata di eventi nei neuroni dopaminergici (da sinistra a destra): Facilitazione del rilascio di dopamina dalle vescicole sinaptiche. L'attivazione di ERK da parte di PKA e/o CaMK, sovraregola la proteina CREB, aumenta l'attività della tirosina idrossilasi e attiva il rilascio di dopamina. La via di segnalazione JAK2/STAT3 porta all'inibizione della traslocazione di NF-kB tramite l'attivazione di PKB. Un aumento di IC Ca2 plus attenua la risposta infiammatoria nelle cellule immunitarie attivando la proteina chinasi C, la PKC sembra attivare le vie di segnalazione PI3K/AKT a valle che promuovono la traslocazione di Nrf-2 con conseguente modulazione delle proteine ​​di sopravvivenza cellulare; Bcl-2 e caspase.

4. Un aggiornamento e prospettive attuali sulla curcumina

7-Si ritiene che nAChR sia un potenziale agente nutraceutico per una varietà di disturbi neurologici, tra cuiParkinson, Alzheimere schizofrenia. Sono attualmente in corso studi clinici per un certo numero di 7-agonisti e modulatori di nAChR [145]. È interessante notare che i modulatori allosterici (PAM) positivi per nAChR hanno dimostrato risultati molto positivi e promettenti. La curcumina, una PAM di tipo II [129], è un composto naturale con un alto profilo di sicurezza e non ha riportato tossicità da in vitro a in vivo e studi clinici [20,146-150] se somministrata alla dose raccomandata [22,151]. La curcumina è stata sottoposta a numerosi studi clinici per il trattamento del disturbo neurodegenerativo e ha dimostrato un effetto pro-cognitivo nei roditori e nei primati non umani [152-161].

Nel complesso, i risultati attuali della sperimentazione clinica sui recettori nicotinici e PD o curcumina e disturbi neurodegenerativi come PD sono molto promettenti, ma sono necessari ulteriori studi preclinici e studi clinici per migliorare la biodisponibilità della curcumina e definire i suoi obiettivi nascosti.

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5. Osservazioni conclusive

La curcumina è unneuroprotettivoagente con proprietà antiossidanti [35,36], antinfiammatorie [86], scavenging dei radicali liberi [107], protettive mitocondriali [62] e ferro-chelanti [125], che aumentano i livelli di DA nel cervello [ 62]. L'interazione della curcumina con i 7-recettori nACh fornisce ulteriori prove di un potenzialeneuroprotettivoruolo della curcumina nel PD. Inoltre, la curcumina e i derivati ​​mostrano un elevato profilo di sicurezza con una tossicità minima segnalata, come dimostrato sia in studi in vitro che in vivo in modelli PD. Pertanto, acquisendo una migliore comprensione delneuroprotettivole proprietà della curcumina potrebbero avere significative implicazioni terapeutiche. Le prove esaminate supportano i potenti effetti molecolari e cellulari della curcumina nei disturbi neurodegenerativi come strategia interessante per migliorare la gestione e la prognosi del PD.

Finanziamento: questo lavoro è sostenuto dal centro di ricerca del DMC.

Dichiarazione del Comitato di revisione istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: Non applicabile.

Ringraziamenti: L'autore ringrazia con gratitudine Safa Shehab (College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, Al-Ain, UAE) per la sua preziosa guida e ringrazia cordialmente Hafez Abdel Fattah Ahmed (Dubai Medical College, Dubai, UAE) per la sua preziosa aiuto nella revisione del manoscritto.

Conflitti di interesse: Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.