Azione neuroprotettiva e immunomodulatoria del sistema endocannabinoide sotto neuroinfiammazione

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Gli endocannabinoidi (CB) sono messaggeri retrogradi a base lipidica con un'emivita relativamente breve che vengono prodotti endogenamente e, dopo il legame con i recettori cannabinoidi primari CB1/2, mediano molteplici meccanismi di comunicazione intercellulare all'interno del corpo. La segnalazione endocannabinoide è implicata nello sviluppo del cervello, nella formazione della memoria, nell'apprendimento, nell'umore, nell'ansia, nella depressione, nel comportamento alimentare, nell'analgesia e nella tossicodipendenza. Ora è riconosciuto che il sistema endocannabinoide media non solo le comunicazioni neuronali, ma governa anche la diafonia tra neuroni, glia e cellule immunitarie, e quindi rappresenta un attore importante all'interno dell'interfaccia neuroimmune. La generazione di endocannabinoidi primari è accompagnata dalla produzione dei loro congeneri, le N-aciletanolammine (NAE), che insieme a N-acvlneurotrasmettitori, lipoaminoacidi e ammidi di acidi grassi primari comprendono sistemi di segnalazione endocannabinoidi / vanilloidi espansi. La maggior parte di questi composti non lega CB,2, ma segnala attraverso diverse altre vie che coinvolgono la sottofamiglia del canale cationico potenziale del recettore transitorio V membro 1 (TRPV1), il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-α e i recettori accoppiati alla proteina G non cannabinoidi (GPR) per mediare attività antinfiammatorie, immunomodulatorie e neuroprotettive. La generazione in vivo dei composti cannabinoidi è innescata da stimoli fisiologici e patologici e, in particolare nel cervello, media la regolazione fine della forza sinaptica, la neuroprotezione e la risoluzione dineuroinfiammazione. Qui, esaminiamo il ruolo del sistema endocannabinoide nei meccanismi neuroprotettivi intrinseci e il suo potenziale terapeutico per il trattamento dineuroinfiammazionee sinaptopatia associata.

Parole chiave: endocannabinoidi; N-aciletanolammine;neuroinfiammazione; eccitotossicità mediata dal glutammato; malattie neurodegenerative; plasticità sinaptica

Attrazioni

•La segnalazione endocannabinoide retrograda fornisce un meccanismo mediante il quale i neuroni possono

regolare rapidamente la forza dei loro input sinaptici.

•La stimolazione dei recettori postsinaptici dei neurotrasmettitori e l'afflusso prolungato di Ca2+ sono un potente fattore scatenante per la produzione di endocannabinoidi (eCB) e dei loro congeneri.

•La neuroinflfiammazione e le alterazioni nella segnalazione endocannabinoide sono implicate in molteplici disturbi neurologici.

•Il compagno dipendente dall'attività del glutammato e degli eCB delle sinapsi controlla l'attrazione microgliale, la secrezione di fattori pro-infiammatori e pro-sopravvivenza e defifines la stabilità delle sinapsi sotto inflfiammazione ed eccitotossicità.

•L'inibizione farmacologica della degradazione dell'eCB esercita un effetto primario nei siti danneggiati, dove questi mediatori sono prodotti attivamente de novo.

•Il sistema endocannabinoide media la comunicazione all'interno della sinapsi tripartita durante lo sviluppo e la risoluzione dineuroinfiammazione.

Introduzione

Neuroinfiammazioneè ampiamente considerato come infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC) che comprende il cervello e il midollo spinale. Il processo infiammatorio è guidato dal rilascio di mediatori pro-infiammatori come citochine, prostaglandine e specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto da parte di cellule endoteliali e gliali attivate con successiva infiltrazione di cellule infiammatorie periferiche nel SNC. Di conseguenza,neuroinfiammazionepuò portare a edema, danni ai tessuti e perdita delle funzioni neuronali, nonché accelerare e causare deterioramento cognitivo e malattie neurodegenerative. Trigger comuni di croniconeuroinfiammazioneincludono metaboliti tossici, autoproteine nocive durante l'autoimmunità, l'invecchiamento, le infezioni batteriche e virali, nonché il cervello traumatico e le lesioni del midollo spinale. Il sistema endocannabinoide (ECS), costituito dai recettori cannabinoidi CB1 e CB2, dai loro principali ligandi endogeni 2-arachidonilglicerolo (2-AG) e arachidonoiletanolamide (AEA o anandamide), e dai loro enzimi sintetizzanti e degradanti, svolge un ruolo cruciale nella risposta intrinseca aneuroinfiammazione, lesioni cerebrali e malattie neurodegenerative [1-3].

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Questo sistema viene ora ampliato con ligandi che non mostrano affifinità per CB1/2 ma mostrano attività cannabimimetica e possono modulare le azioni dei veri eCB. Le N-aciletanolammine generate come congeneri AEA insieme ai lipoaminoacidi e ai coniugati acilici dei neurotrasmettitori esercitano le loro attività biologiche attraverso diversi recettori come il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR)-α [4], la sottofamiglia V 1 del canale cationico potenziale del recettore transitorio membro 1 (TRPV1) e i recettori accoppiati alla proteina G non cannabinoidi (GPR). Questi composti, così come i veri eCB, i loro bersagli molecolari, l'interazione complessiva e il metabolismo comprendono l'endocannabinoidoma che ha un ruolo profondo nella risposta omeostatica a stimoli nocivi endogeni ed esogeni. L'esistenza di più bersagli e vie per la sintesi e la degradazione del ligando all'interno dell'endocannabinoidoma consente una scansione complessa degli stati cellulari e consente una risposta strettamente regolata ai cambiamenti rilevanti. Di particolare interesse è il coinvolgimento di questo sistema nelle risposte protettive intrinseche contro i processi infiammatori e neurodegenerativi nel cervello poiché la manipolazione mirata di questo sistema ha un alto potenziale terapeutico. In questa recensione, forniamo una panoramica del potenziale immuno-regolatore e neuroprotettivo dell'endocannabinoidoma duranteneuroinfiammazione.

Conclusioni

Neuroinfiammazioneè causato e/o accompagnato dall'infiltrazione di cellule immunitarie attraverso la BBB e dalla secrezione di una serie di citochine pro-infiammatorie e altre molecole con potenziale neurotossico. Questi cambiamenti insieme alla neurotossicità mediata dal recettore del glutammato e ai processi neurodegenerativi sono alla base della patogenesi di diverse neuropatologie, tra cui:Morbo di Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica, ictus, sclerosi multipla e morbo di Parkinson. Infezioni batteriche e virali, lesioni traumatiche e malattie autoimmuni compromettono l'integrità della BBB e favoriscono la transizione dell'infiammazione sistemica aneuroinfiammazione. Il mantenimento o il ripristino della permeabilità selettiva della barriera emato-encefalica è una delle strategie terapeutiche sotto l'infiammazione sistemica per prevenire la diffusione dell'infiammazione sistemica al SNC.

L'interazione tra la vera BCE e i ligandi che ora appartengono all'ECS espanso consente di prendere in considerazione tutti i bersagli molecolari rilevanti per la terapia dineuroinfiammazione-neuropatologie associate. L'interferenza dei congeneri PCB con la degradazione enzimatica o la segnalazione endocannabinoide suggerisce il loro ruolo nella sintonizzazione dell'attività degli eCB primari. L'"effetto entourage" dei 2-acilgliceroli non cannabinoidi prodotti, dei NAE e degli N-acilneurotrasmettitori può servire come ulteriore regolatore dell'attività dei cannabinoidi. Le microglia e gli astrociti residenti sono strettamente accoppiati alle funzioni dei contatti sinaptici attivi e sono altamente coinvolti nella progressione infiammatoria, nei cambiamenti pro-sopravvivenza e nella risoluzione della neuroinfiammazione. Queste cellule promuovono la sopravvivenza neuronale, la sinaptogenesi, l'induzione della colonna vertebrale e l'illuminazione e proteggono i neuroni dai metaboliti tossici.

Il contri-Int. 2021, 22, 5431 23 dei 35 pulsanti di segnalazione eCB nell'accoppiamento funzionale di neuroni, astrociti e microglia, suggerisce che in linea con la concezione delle sinapsi tripartite, le cellule microgliali sono partecipanti uguali a tale comunicazione. Essendo attivate durante la risposta immunitaria, le cellule microgliali contribuiscono alla risoluzione dineuroinfiammazione; tuttavia, l'attivazione cronica della microglia è dannosa per i neuroni e contribuisce allo sviluppo della sinaptopatia in varie malattie neurodegenerative. I componenti dell'ECS svolgono un ruolo attivo nella reattività di queste cellule durante l'infiammazione, attenuano la produzione di citochine pro-infiammatorie e mediano la neuroprotezione contro l'eccitotossicità mediata dal recettore del glutammato, l'ischemia e lo stress ossidativo. La normale attività sinaptica e la sovrastimolazione patologica dei recettori dei neurotrasmettitori postsinaptici sono un potente fattore scatenante per la produzione di eCB e NAE non cannabinoidi. Gli endocannabinoidi indotti dal glutammato [78] provenienti da sinapsi attive e siti feriti potrebbero attrarre le cellule microgliali residenti [76,79].

La stretta cooperazione strutturale e funzionale di contatti sinaptici, astrociti e microglia consente una risposta altamente dinamica agli eventi sinaptici. La segnalazione di endocannabinoidi retrogradi è implicata in diverse forme di plasticità sinaptica a breve e lungo termine. Questi mediatori lipidici raggiungono i siti presinaptici dello stesso o di altri contatti sinaptici e legandosi a CB1/2 inibiscono la fusione delle vescicole sinaptiche e il rilascio di neurotrasmettitori. Questo è il modo in cui i contatti sinaptici sintonizzano dinamicamente la loro forza e possono potenziare / deprimere la risposta a seconda degli input presenti. Gli eCB rilasciati hanno un'area d'azione ristretta a causa della breve emivita e delle differenze nell'espressione del recettore CB sulle cellule nelle immediate vicinanze.

Pertanto, il gradiente di concentrazione degli eCB si forma sul sito della loro sintesi. Ciò rende l'inibizione farmacologica della degradazione dell'eCB efficace principalmente nei siti danneggiati, dove vengono prodotti attivamente. I nuovi inibitori altamente selettivi di FAAH e MAGL con un buon profilo di sicurezza possono diventare potenziali agenti con attività anti-nocicettiva, ansiolitica e antinfiammatoria e azione mirata. L'interazione complessiva e il metabolismo dei ligandi endogeni di CB1/2, TRPV1, GPR55 e GPR18 sono ora integrati nell'"endocannabinoidome", che è attivamente coinvolto nella risposta intrinseca all'infiammazione e alla neuroinfiammazione. La polimodalità di questo sistema fornisce un ampio campo per lo sviluppo di agenti neuroprotettivi altamente efficienti per la terapia della sinaptopatia associata all'infiammazione.