Potenziale neuroprotettivo della crisina: approfondimenti meccanicistici e potenziale terapeutico per i disturbi neurologici

Contatto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche ha un ottimo effetto neuroprotettivo

1 Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia, Istituto Nazionale di Educazione Farmaceutica e

Ricerca (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India

2Dipartimento di Farmacologia, Scuola di Scienze Farmaceutiche, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Dipartimento di Medicina Nucleare, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4Dipartimento di Chimica Biologica, Scuola di Medicina, Università Nazionale e Kapodistriana di Atene,

1152 Atene, Grecia; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Forza della ricerca in neurofarmacologia, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaysia; yam.paudel@monash.edu Corrispondenza: awanish1985@gmail.com; Tel.: più 91-972-155-4158 o più 91-829-976-4600

Riassunto: Chrysin, una molecola bioattiva a base di erbe, esercita una pletora di effetti farmacologici, tra cui antiossidante, antinfiammatorio,neuroprotettivoe anticancro. Un numero crescente di prove ha evidenziato il ruolo emergente della crisina in una varietà dineurologicomalattie, tra cui Alzheimer e morbo di Parkinson, epilessia, sclerosi multipla, ictus ischemico, trauma cranico e tumori cerebrali. Sulla base dei risultati di recenti studi preclinici e delle prove di studi sull'uomo, questa recensione si concentra sui meccanismi molecolari alla base delneuroprotettivoeffetti della crisina in diversineurologicomalattie. Inoltre, vengono discusse in modo critico le potenziali sfide e le opportunità dell'inclusione di chrysin nel repertorio neuroterapeutico.

Parole chiave: crisina; antiossidante;neuroprotettivoagenti;neurologicodisturbi; epilessia; malattie neurodegenerative

1. Introduzione

Lo studio Global Burden of Disease (GBD) e le risorse dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riferiscono che gli effetti generali sulla salute dineurologicoi disturbi sono stati sottovalutati. Con un aumento costante dell'età globale della popolazione, l'aumento del carico globale dineurologicodisordini sta ponendo una sfida significativa al mantenimento dei sistemi sanitari nei paesi in via di sviluppo e sviluppati. Sono disponibili informazioni limitate sulla prevalenza, l'incidenza e il carico di malattia correlatoneurologicodisturbi in India [1]. Negli ultimi dieci anni, l'aumento dell'incidenza dineurologicodisturbi ha influito negativamente sulla qualità della vita, con gravi conseguenze socio-economiche. Per l'elevato contributo di infortuni e non trasmissibilineurologicodisturbi, la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di adeguate strategie di gestione. Il più comuneneurologicodisturbi includono ictus, epilessia, morbo di Alzheimer (AD), morbo di Parkinson (PD), sclerosi multipla (SM), paralisi cerebrale, tumore al cervello e trauma cranico (TBI), essendo responsabili di gravi disabilità in tutto il mondo [1-5 . La maggior parte degli approcci farmacoterapeutici attualmente disponibili fornisce solo un sollievo sintomatico. Inoltre, gli effetti avversi associati ai farmaci spesso complicano la gestione e peggiorano ulteriormente la qualità della vita di questi pazienti. Pertanto, nell'ultimo decennio, la maggior parte del lavoro di ricerca si è concentrato sulla ricerca di alternative adeguate con profili di sicurezza migliori. A questo proposito, gli alimenti funzionali di origine vegetale con un'ampia varietà di proprietà terapeutiche e di sicurezza hanno guadagnato una crescente attenzione tra i ricercatori. In generale,

i metaboliti secondari delle piante, inclusi alcaloidi, flavonoidi, saponine, terpeni, ecc., hanno un potenziale terapeutico. I flavonoidi sono molecole bioattive, derivate da varie piante e fonti animali. Migliaia di flavonoidi sono stati segnalati portatori di un ampio spettro di benefici per la salute [3,4,6].

Nella dieta umana, i flavonoidi rappresentano il gruppo più numeroso di sostanze polifenoliche di origine vegetale. In media, il consumo dietetico di flavonoidi è di circa 50-800 mg/die. Come è già stato ampiamente esaminato altrove, i flavonoidi esercitano un ruolo benefico sulla salute grazie alle loro proprietà antiossidanti, antinfiammatorie, antivirali e anti-cancerogene attraverso diverse vie di segnalazione cellulare [7]. Alimenti ricchi di flavonoidi, come tè verde, cacao e mirtillo, esercitano effetti benefici attraverso le interazioni dei flavonoidi con diversi bersagli molecolari. Ad esempio, è stato dimostrato che l'epigallocatechina gallato (EGCG), sequestrato nel vino rosso, nel cioccolato e nel tè verde, inibisce l'apoptosi neuronale indotta da A e l'attività della caspasi, promuovendo la sopravvivenza dei neuroni nell'ippocampo [8]. Inoltre, una dieta integrata con more, che è arricchita in polifenoli, è stata associata a migliori prestazioni motorie e cognitive in modelli di ratti anziani [9]. Tra i membri della famiglia, la crisina appare come un promettente flavonoide naturale, esibendo una serie di effetti neuroprotettivi attenuando lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione e l'apoptosi [3,6,7]. La crisina, detta anche acido crisinico, appartiene alla classe dei flavoni. Si ottiene principalmente da miele, propoli, frutta e verdura, principalmente dalla pianta Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnata, zucchetto di palude e Oroxylem indicum. Possiede diverse proprietà farmacologiche, tra cui antinfiammatorie, antitumorali, antiasmatiche, antiiperlipidemiche, cardioprotettive,neuroprotettivo,e renoprotettivo [3,8].

Sebbene ci siano diverse revisioni sui ruoli dei flavonoidi nella salute e nella malattia, qui ci occupiamo principalmente dineuroprotettivoeffetti della crisina, in particolare inneurologicodisturbi, sulla base dell'evidenza preclinica accumulata, e discutere il suo potenziale terapeutico emergente e le limitazioni che devono essere superate per un suo uso clinico efficace.

cistanchein hindi inneuroprotettivo

2. Chimica e farmacocinetica di Chrysin

Chrysin è costituito da due anelli fusi (A e C) fissati con un anello fenilico (B) nella seconda posizione dell'anello C. Inoltre, nelle posizioni 5 e 7 dell'anello A, è attaccato un gruppo ossidrile (Figura 1) [3]. I polifenoli non vengono assorbiti facilmente, specialmente sotto forma di esteri, glicosidi e polimeri. A causa del loro basso assorbimento e dell'alto tasso di metabolismo ed eliminazione, possiedono una scarsa attività intrinseca. I polifenoli si degradano in agliconi e vari acidi aromatici dopo la loro idrolizzazione da parte degli enzimi intestinali. Gli agliconi sono glicosidi cardiaci, considerati i glicosidi più potenti. I flavonoidi naturali vengono metabolizzati dalle reazioni di fase I e di fase II (coniugazione con metilazione, solfatazione e glucuronidazione) e vengono eliminati dall'organismo.

Per affrontare i benefici farmacologici e la biodisponibilità della crisina, è necessario comprendere il ruolo dei trasportatori di efflusso e il destino dei suoi metaboliti. Esistono tre trasportatori principali per i coniugati della crisina: (a) la proteina associata alla resistenza multifarmaco (MRP2), (b) la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e (c) la cassetta di legame dell'ATP (ABC). MRP2, noto anche come ABCC2, è un trasportatore di efflusso da astinenza che fornisce anioni, inclusi farmaci coniugati e bilirubina coniugata. È espresso principalmente nel fegato, nei reni e nella placenta. I metaboliti della crisina vengono trasportati nelle cellule Caco-2 attraverso MRP2 [10]. Questi coniugati possono essere idrolizzati dalle sulfatasi e dai glucuronidi a crisina dopo il loro efflusso nell'intestino tenue. Gli studi che utilizzano linee cellulari Caco-2 hanno dimostrato che la crisina possiede proprietà di trasporto di membrana favorevoli [10]. Tuttavia, una grande quantità di crisina immodificata nei campioni di feci indica il suo scarso assorbimento intestinale. BCRP (noto anche come ABCG2), un importante trasportatore di efflusso della famiglia di proteine ​​ABC per i metaboliti di fase 2 (crisina coniugati), è situato sulla membrana apicale di enterociti ed epatociti.

È stato riportato che l'inibitore anionico, MK-571, riduce l'eliminazione dei metaboliti della crisina (coniugati di glucuronide e solfato) nelle cellule Caco-2, suggerendo che MRP2 può inibire l'efflusso di glucuronide di crisina e coniugati di solfato fino al 71% [11]. La dose letale di crisina per via orale è di 4350 mg/kg [12].

Figura 1. Struttura chimica della crisina e importanti farmacofori per l'attività antinfiammatoria e antiossidante.

Il principale limite della crisina è la sua scarsa biodisponibilità, dovuta principalmente al suo alto metabolismo. È ampiamente metabolizzato dall'intestino, dal fegato e da diverse cellule bersaglio, tramite coniugazione, biotrasformazione e produzione di glucuronidi e derivati ​​del solfato. Chrysin mostra un volume di distribuzione molto basso e la sua biodisponibilità orale è di circa il {{0}},003–0,02 percento . I livelli plasmatici e urinari dei metaboliti della crisina, solfonato e glucuronide, sono molto bassi, mentre la bile contiene le concentrazioni più elevate [13]. Tuttavia, sono attualmente in corso sforzi significativi per superare questa limitazione e sono discussi di seguito.

3. Potenziali meccanismi neuroprotettivi di Chrysin

Chrysin è stato segnalato per esercitareneuroprotettivoeffetti attraverso diversi meccanismi, comprese le funzioni antiossidanti, antinfiammatorie e anti-apoptotiche, l'inibizione delle MAO e le proprietà mimetiche del GABA. Ilneuroprotettivoi meccanismi della crisina sono illustrati nelle figure 2 e 3.

3.1. Chrysin come agente antiossidante

La crisina è un flavonoide, che possiede un sistema scheletrico di difenilpropano (C6C3C6). Negli studi sulla relazione struttura-attività, è stato dimostrato che lo scheletro di difenilpropano (C6C3C6) e la posizione dei sostituenti idrossilici (-OH) sono molto importanti per le attività antiossidanti e antinfiammatorie della crisina (Figura 1). L'ulteriore sostituzione di questi gruppi idrossilici con gruppi metossilici o etossilici provoca riduzioni delle attività antiossidanti e antinfiammatorie della crisina, mentre anche C=C (tra le posizioni 2 e 3) è importante per queste attività. Gli importanti farmacofori della crisina e le corrispondenti attività biologiche sono illustrati nella Figura 1 [14].

Il fattore nucleare eritroide {0}}correlato al fattore 2 (Nrf2), un importante fattore di trascrizione per la mediazione degli effetti antiossidanti, è sovraregolato dalla crisina [15]. Dopo l'attivazione, Nrf2 si disaccoppia da Keap1 e migra nel nucleo, dove si lega all'elemento di risposta antiossidante (ARE) e attiva l'elaborazione a valle dell'eme ossigenasi-1 (HO-1) e NAD( P)H chinone ossidoreduttasi 1 (NQO-1) (Figura 3). La segnalazione a valle di Nrf2 stimola la produzione di fattori antiossidanti (SOD, GSH e GST) e quindi previene il danno cellulare indotto dallo stress ossidativo [15].

I principali mediatori dello stress ossidativo coinvolgono vari tipi di specie reattive dell'ossigeno (ROS) [16]. Durante lo stress ossidativo, l'equilibrio tra produzione e rimozione di ROS viene interrotto, portando all'accumulo di ROS all'interno della cellula [16,17]. L'aumentata espressione di ROS all'interno della cellula porta alla neurodegenerazione attraverso l'aumento della perossidazione lipidica, la disfunzione mitocondriale e l'attivazione della morte cellulare apoptotica [18]. Crisin esercita il suoneuroprotettivoeffetto principalmente riducendo i livelli di proossidanti (ROS e perossidazione lipidica) e aumentando i fattori di difesa antiossidante (Figura 3) [19-23].

Figura 2. Effetti della crisina nelle reti di segnalazione associate a molteplici condizioni neuropatologiche.

La crisina può anche influenzare indirettamente lo stress ossidativo all'interno della cellula inducendo l'espressione di vari enzimi antiossidanti chiave (Figura 2), tra cui la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GPx) [22,24–26] . Tra le tre isoforme di SOD presenti nel nostro organismo, SOD1 e SOD3 svolgono i ruoli più importanti nel meccanismo di difesa antiossidante [27,28]. SOD, CAT e GPx esibiscono funzioni antiossidanti catalizzando la dismutazione del superossido altamente reattivo nel perossido di idrogeno meno reattivo (H2O2), generando acqua e una molecola di diossigeno da H2O2, mentre inibisce la perossidazione lipidica [25,28–30]. Il glutatione (GSH), un tripeptide abbondante nel citosol e negli organelli cellulari, viene ossidato a glutatione disolfuro (GSSG) e la rapida interconversione di GSH–GSSG–GSH mantiene l'equilibrio redox cellulare [31]. La crisina ha dimostrato di indurre l'espressione di GSH, riducendo così lo stress ossidativo [32].

Figura 3. Modulazione del percorso NRF-2 e NF-KB da parte di chrysin. ROS/RNS mediano l'alterazione della segnalazione NRF-2 e si interconnettono con la via di segnalazione NF-KB. La segnalazione NRF-2 attiva l'espressione di proteine ​​antiossidanti, vale a dire, eme ossigenasi-1 (HO-1), NAD(P)H chinone ossidoreduttasi 1 (NQO-1) e glutammato -subunità catalitica della cisteina ligasi (GCLC, un enzima limitante la velocità per la sintesi del glutatione). La degradazione dell'eme produce monossido di carbonio (CO), che sopprime l'attivazione di NF-KB redox-sensibile. Vengono illustrati i plausibili siti d'azione della crisina.

3.2. Chrysin come agente antinfiammatorio

L'infiammazione è la risposta naturale dell'organismo a lesioni, infezioni o traumi. Dopo l'induzione, porta a una cascata di reazioni che alla fine rimuovono i patogeni invasori e avviano il processo di guarigione della ferita insieme all'angiogenesi [33]. Il primo passo chiave nella neuroinfiammazione è l'attivazione delle cellule microgliali [34]. L'attivazione della microglia avviene principalmente attraverso l'attivazione della c-Jun N-terminal chinasi (JNK) e della via di segnalazione del fattore nucleare kappa light chain-enhancer delle cellule B attivate (NF-KB) [35]. La segnalazione di NF-KB può essere aggravata dal pattern molecolare associato al patogeno (PAMP)/dal pattern molecolare associato al danno (DAMP) attraverso i recettori Toll-like (TLR) e il recettore per i prodotti finali glicati avanzati (RAGE) [36]. Le vie effettrici a valle di NF-KB includono iNOS, ciclossigenasi-2 (COX-2) e varie citochine pro-infiammatorie [37,38]. È stato dimostrato che l'aumento dei livelli di citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF- e prostaglandine) danneggia la barriera ematoencefalica (BBB) ​​e induce apoptosi nelle cellule neuronali [39,40]. Il rilevamento di DAMP e PAMP da parte di recettori di riconoscimento di pattern (PRR) come NLRP induce la formazione di aggregati proteici, portando infine alla formazione di inflamosomi (Figura 2) [41]. Gli inflamosomi inducono ulteriormente la secrezione di citochine proinfiammatorie, come IL-1, IL{30}} e pirotosi, portando a una grave risposta cellulare infiammatoria [42,43].

L'attività antinfiammatoria della crisina si è dimostrata efficaceneuroprotettivodopo ischemia cerebrale attraverso la modulazione dei recettori degli estrogeni [44]. È stato anche riportato che la crisina modula l'espressione di JNK e NF-KB e quindi limita la progressione della neuroinfiammazione [35,45-47]. È stato dimostrato che modula l'espressione di NF-KB attraverso le vie PI3K/AKT/mTOR e NLRP3 e abroga la neuroinfiammazione [45,48-50]. La crisina può anche inibire la neuroinfiammazione attraverso l'attenuazione della formazione di inflamosomi attenuando la via di segnalazione NLRP3 [48,49]. D'altra parte, la crisina attenua direttamente le citochine pro-infiammatorie (IL-1, TNF- e prostaglandine) ed esercitaneuroprotettivoeffetti [46,47,51].

3.3. Chrysin come agente anti-apoptotico

L'apoptosi è un processo naturale di morte cellulare, mediato da due meccanismi, cioè le vie estrinseche e intrinseche (Elmore, 2007). La via estrinseca inizia dopo il legame di ligandi, come Fas e TNF-, rispettivamente ai recettori di morte FasR e TNFR (Figura 2) [52]. Questo induce segnali di morte all'interno della cellula, portando all'attivazione della caspasi-8, che induce ulteriormente l'attivazione della caspasi-3. A sua volta, la caspasi-3 avvia una serie di reazioni, nota come via di esecuzione, che alla fine porta all'apoptosi [52–55]. D'altra parte, il percorso intrinseco inizia con l'azione di vari stimoli esterni, tra cui radiazioni, tossine, ipossia e stress ossidativo, sulla cellula. Questi aumentano la permeabilità della membrana mitocondriale e il rilascio di proteine ​​pro-apoptotiche nel citosol [56,57]. Questi eventi portano ulteriormente all'attivazione della caspasi-9, che alla fine attiva la caspasi-3, attivando così il percorso di esecuzione [52,58]. È stato dimostrato che il trattamento con la crisina riduce la neurodegenerazione inibendo le vie estrinseche, intrinseche ed esecutive dell'apoptosi e attenuando l'espressione di TNF-, caspasi-3/8 e stress ossidativo (Figura 2) [47,59–61] .

La famiglia di proteine ​​BCL2 svolge un ruolo fondamentale nel controllo e nella regolazione del processo apoptotico. Durante l'apoptosi, l'espressione delle proteine ​​anti-apoptotiche (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) è ridotta e l'espressione delle proteine ​​pro-apoptotiche (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik e Blk) è aumentato [52]. È stato osservato che la somministrazione di crisina è accompagnata da un'aumentata espressione di proteine ​​anti-apoptotiche e da una ridotta espressione di proteine ​​pro-apoptotiche [59-63]. È stato dimostrato che la crisina che agisce sullo stadio disregolato delle proteine ​​​​correlate all'apoptosi inibisce la morte neuronale dei neuroni granulari cerebellari nei topi [61].

3.4. Crisin come un inibitore MAO

La dopamina (DA) è uno dei neurotrasmettitori più importanti presenti nel cervello. Livelli ridotti di DA si osservano nelle regioni cerebrali dello striato e dell'ippocampo dei pazienti con PD. La biosintesi della dopamina inizia con l'idrossilazione della tirosina da parte della tirosina idrossilasi e, attraverso diverse reazioni, viene sintetizzata e immagazzinata all'interno delle vescicole sinaptiche dei neuroni dopaminergici [64]. È stato dimostrato che la crisina riduce l'esaurimento della dopamina e protegge dalla neurodegenerazione dei neuroni dopaminergici del cervello [61,65]. È stato anche osservato che il trattamento con la crisina può indurre significativamente il recupero del livello di dopamina nell'ippocampo e nella regione della corteccia prefrontale del cervello [66].

Dopo la secrezione dai neuroni, la dopamina viene metabolizzata dagli enzimi MAO e COMT (in DOPAC e HVA) e in una certa misura dall'alcol/aldeide deidrogenasi [64]. La crisina inibisce l'attività delle MAO-A e delle MAO-B [61,67] e mantiene i livelli di dopamina nel cervello. Inoltre, la sua somministrazione protegge dai cambiamenti nei livelli di dopamina, DOPAC e HVA nel cervello di animali indotti da PD [65,68], supportando il potenziale terapeutico della crisina nel PD.

3.5. Ruolo neuroprotettivo di Chrysin tramite un'azione mimetica GABA

Il GABA è il neurotrasmettitore inibitorio più importante nel cervello. Esibisce unneuroprotettivoeffetto inibendo il danno cerebrale, il danno neuronale, l'autofagia (attraverso la sovraregolazione del rapporto Bcl{0}}/Bax e l'attivazione delle molecole di segnalazione AKT, GSK-3 e ERK) nonché la morte delle cellule neuronali [69]. In questo modo, GABA dimostra un potenziale terapeutico in varineurologicodisturbi [69,70]. La maggior parte dei flavonoidi, inclusa la crisina, esercitano un effetto mimetico GABA [71]. È stato dimostrato che la crisina modula il recettore GABAA e quindi abroga il comportamento simile all'ansia e alla depressione [72-74]. Pertanto, può agireneuroprotettivoattraverso la modulazione dell'innervazione GABAergica.

4. Ruolo della crisina in diversi disturbi neurologici

Ilneuroprotettivoil potenziale della crisina è stato ampiamente esplorato in moltineurologicodisturbi. Un elenco completo di studi a sostegno del ruolo della crisina in diversineurologicodisturbi è riportato nella tabella 1.

Tabella 1. L'evidenza sperimentale supporta ilneuroprotettivoruolo della crisina in varineurologicodisturbi.

4.1. Crisina in d.C

L'AD è uno dei disordini neurodegenerativi progressivi più comuni, caratterizzato da demenza, mentre l'oligomerizzazione dell'amiloide-beta (A) e l'iperfosforilazione della proteina tau sono considerati importanti segni patologici. Questi aggregati proteici anormali avviano una varietà di risposte cellulari (neuroinfiammazione, disfunzione mitocondriale, alterazioni epigenetiche e alterazioni della BBB) e alla fine portano alla morte neuronale [108].

Gli studi hanno dimostrato che la crisina può esercitare effetti benefici nei modelli di malattia di AD. Il trattamento di animali con nanosfere di silice PEGilato magnetiche cariche di crisina ha attenuato il deterioramento della memoria indotto da A, probabilmente attraverso la riduzione dei livelli di perossidazione lipidica dell'ippocampo e l'elevazione di molecole antiossidanti (GSH, GPX, catalasi, SOD, GSH), consentendo la neuroprotezione [ 22,83,109]. In un altro studio, è stato dimostrato che la crisina libera, così come CN-SLN, inverte il deterioramento dell'apprendimento, insieme alla riduzione della neuroinfiammazione indotta da A , abbassando le espressioni di IL-1 , IL{{8} } e TNF- nel cervello [82]. Nell'ipotiroidismo indotto da MTZ e nella demenza associata, è stato dimostrato che il trattamento con la crisina inverte la perdita di memoria ribaltando il livello ridotto di glutammato e l'attività Na più /K più -ATPasi [110].

4.2. Crisin nel PD

Il morbo di Parkinson è il secondo disturbo neurodegenerativo più comune, caratterizzato da manifestazioni motorie (bradicinesia, rigidità, tremori) e non motorie (dolore, disturbi della vescica e dell'intestino, depressione). La condizione cronica spesso disabilita il paziente con andatura strascicata, equilibrio scorretto e deterioramento cognitivo [5,81].

Chrysin ha dimostrato di mostrare effetti benefici in vari modelli sperimentali di PD. Nel modello sperimentale di PD indotto da 1-metil-4-fenile-1, 2, 3, {5}}tetraidropiridina (MPTP), il trattamento con crisina ha ridotto la perdita di neuroni dopaminergici, forse mitigando l'apoptosi attraverso la modulazione della via AKT/GSK3 e ripristinando lo squilibrio nelle proteine ​​della famiglia BCL2 [61]. Il trattamento con la crisina ha anche causato una riduzione della 6-perdita neuronale dopaminergica indotta da 6-idrossidopamina ({11}}OHDA) nei neuroni dopaminergici di substantia nigra pars compacta, attenuando lo stress ossidativo attraverso l'attivazione di NRF2/HO{{14 }} pathway e neuroinfiammazione [65,78]. La crisina ha ripristinato la perdita neuronale dopaminergica striatale e ha migliorato il turnover della dopamina nello striato [77], supportando l'effetto protettivo della crisina sulle funzioni motorie [76].

4.3. Crisina nell'epilessia

L'epilessia è devastanteneurologicodisturbo caratterizzato da crisi epilettiche ricorrenti non provocate, che potrebbero essere attribuite ad attività neuronale aberrante. Il patomeccanismo dell'epilessia non è ancora completamente compreso. Tuttavia, lo squilibrio nella neurotrasmissione eccitatoria e inibitoria nel cervello contribuisce probabilmente alla generazione e alla propagazione delle convulsioni. Inoltre, le alterazioni nell'espressione dei canali ionici nel cervello sono considerate una plausibile causa sottostante [111-113].

L'estratto idroetanolico di Passiflora incarnata L., nella sua forma acquosa (PIAE), così come l'estratto idroetanolico (PIHE) di Passiflora incarnata contengono la crisina come ingrediente attivo. È stato dimostrato che la loro somministrazione riduce il tempo di insorgenza delle crisi indotte dal pentilentetrazolo (PTZ), insieme alla gravità e al periodo di immobilità [86,87]. La somministrazione dell'estratto etanolico dei frutti di Pyrus pashia (contenente la crisina come ingrediente attivo) ha mostrato effetti anticonvulsivanti nelle convulsioni indotte da PTZ, insieme ad effetti antiossidanti [85].

cos'è uncistancheperParkinson

4.4. Crisina nella SM

La SM è una malattia relativamente comune del sistema nervoso centrale, caratterizzata da demielinizzazione infiammatoria. La guaina mielinica è essenziale per la protezione degli assoni neuronali nel cervello e nel midollo spinale e la SM è considerata una malattia autoimmune. Il modello animale utilizzato per imitare la patogenesi della SM e lo studio degli interventi terapeutici è il modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE). È stato dimostrato che la somministrazione di crisina nei modelli di malattie animali con SM migliora i punteggi clinici. Inoltre, gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDACi) sono stati proposti come potenziali agenti efficaci nelle malattie neuroinfiammatorie, inclusa la SM, a causa della loroneuroprotettivoed effetti immunosoppressori. La crisina può bloccare l'espressione di HDAC e ridurre la neuroinfiammazione in un modello EAE [114]. Provoca anche la perdita di peso, riducendo la citotossicità negli animali, suggerendo che l'inibizione dell'HDAC da parte della crisina può essere benefica nel modello EAE del roditore [93].

La crisina può anche avere effetti significativi sulle DC umane (cellule dendritiche). Può eliminare ulteriormente i monociti nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) in vitro e inibire la produzione di citochine infiammatorie, insieme all'attività metabolica delle PBMC stimolate dal lipopolisaccaride (LPS). È stato inoltre dimostrato che la crisina induce cambiamenti fenotipici e funzionali nelle DC [94]. Collettivamente, questi risultati suggeriscono che le m-DC trattate con la crisina possono avere il potenziale per ridurre le molecole costimolatorie HLA-DR e indurre la proliferazione dei linfociti T. Pertanto, è stato proposto che gli effetti inibitori della crisina sulla presentazione dell'antigene possano svolgere un ruolo vitale nella patogenesi di EAE e SM [109]. Inoltre, è stato riportato che la crisina inibisce l'espressione della molecola di adesione delle cellule vascolari{5}} attraverso l'inibizione della segnalazione di NF-KB/MAPK, che è anche significativamente implicata nella patogenesi della SM [46].

4.5. Crisina nella lesione cerebrale traumatica e ischemica

TBI è considerata una delle eziologie comuni dineurologicodisturbi. Ci sono varie caratteristiche cliniche del trauma cranico, tra cui ridotta vigilanza, attenzione, perdita di memoria, compromissione della vista, debolezza muscolare, ecc. È stato dimostrato che il trattamento con la crisina riduce la disfunzione oculomotoria indotta da trauma cranico e il deterioramento della memoria inibendo la neuroinfiammazione e l'apoptosi attraverso la sovraregolazione del famiglia Bcl-2 e la downregulation della proteina Bax [62,89]. In un altro studio, chrysin ha sostenuto l'alleviamento dell'ansia correlata al trauma cranico e del comportamento simil-depressivo. Inoltre, è stato dimostrato che il trattamento con crisina (10 e 20 mg/kg) riduce l'edema cerebrale dopo ictus ischemico [89]. Chrysin ha ulteriormente ridotto il danno post-ischemico alleviando l'espressione delle citochine pro-infiammatorie (TNF- e IL-10), nonché riducendo l'espressione proteica pro-apoptotica (Bax) e aumentando l'espressione della proteina anti-apoptotica (Bcl2), in tal modo esercitandoneuroprotettivoeffetti [45,89].

4.6. Crisina in Gliomas

I gliomi sono i tumori cerebrali più comuni causati dalla proliferazione aberrante delle cellule gliali, che si verificano sia nel cervello che nel midollo spinale. Le cellule gliali, inclusi astrociti, oligodendrociti e microglia, supportano la funzione neuronale. È stato dimostrato che i composti presenti nella propoli, come il CAPE e la crisina, possono inibire la via di segnalazione NF-KB, un asse di segnalazione chiave nello sviluppo e nella progressione del glioma [115]. Inoltre, è stato osservato che l'estratto etanolico di propoli interagisce con il complesso TMZ e può inibire la progressione del glioblastoma [115].

Il trattamento con la crisina arresta il ciclo cellulare del glioma nella fase G1 aumentando la proteina P21(waf1/cip1) e attivando P38-MAPK [100]. La crisina combinata con estratti di ago di pino può regolare la soppressione dell'O-6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT) e la segnalazione dell'AKT, che svolgono ruoli chiave nella gliomagenesi [99]. La crisina ha mostrato una maggiore attività anti-glioblastoma rispetto ad altri composti (PWE, pinocembrina, tiliroside) nelle cellule GBM8901. È stato associato a una crescita ridotta nell'intervallo da 25 a 100 uM in modo dipendente dal tempo nelle cellule GBM8901 [99]. Tuttavia, contrariamente ad altri composti, la crisina non ha causato danni ad altre linee cellulari gliali (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 e cellule gliali miste di ratto), suggerendo che potrebbe potenzialmente mostrare specifiche proprietà anti-glioblastoma senza influenzare le cellule normali. 99]. La scissione della caspasi-3 e della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) è stata ulteriormente rilevata durante il trattamento con la crisina ed è stato dimostrato che riduce la proliferazione e induce l'apoptosi ad alte concentrazioni [98].

4.7. Possibili limitazioni di Chrysin e strategie per mitigare

L'evidenza preclinica supporta ilneuroprotettivoruolo della crisina; tuttavia, gli studi clinici sono limitati a causa della scarsa biodisponibilità del composto [116,117]. La bassa biodisponibilità (meno dell'1%) è principalmente attribuita alla sua scarsa solubilità in acqua, così come al suo esteso metabolismo presistemico e di primo passaggio [118,119]. La maggior parte della crisina somministrata rimane non assorbita ed è escreta con le feci, a dimostrazione della sua scarsa biodisponibilità [118,120-122]. Pertanto, è opportuno dare priorità a vari approcci per migliorare la biodisponibilità della crisina. Chimicamente, l'impalcatura di base della crisina potrebbe essere modificata per ottenere una migliore biodisponibilità e stabilità metabolica, mantenendo la suaneuroprotettivomeccanismi. Gli approcci basati sulla formulazione per il miglioramento della biodisponibilità cerebrale sembrano adatti pur mantenendo i suoi meccanismi neuroprotettivi.

Negli ultimi anni, gli studi si sono concentrati sullo sviluppo di diverse formulazioni per migliorare l'efficacia della crisina superando il problema della bassa biodisponibilità. Gli approcci di nanoformulazione hanno migliorato la biodisponibilità cerebrale. È stato dimostrato che le nanoemulsioni a base di oleato di sodio caricate con crisina inibiscono la coniugazione di glucuronide di primo passaggio della crisina e portano a un 4- aumento della concentrazione plasmatica di picco [119]. La formulazione di nanoparticelle PLGA-PEG caricata con crisina ha migliorato l'assorbimento cellulare della crisina nelle linee cellulari T47D e MCF7 [123]. Inoltre, sono stati sviluppati co-cristalli di crisina con citosina e tiamina cloridrato per aumentare i tassi di dissoluzione e solubilità di 3-4- volte, e quindi è stato rilevato che l'assorbimento della crisina è migliorato in studi in vivo e in vitro [124]. Lo sviluppo di nanoparticelle lipidiche solide caricate con crisina ha portato a una migliore biodisponibilità orale e similineuroprotettivoeffetti a dosi più basse [125]. Recentemente, lo sviluppo di portatori lipidici nanostrutturati (NLC) coniugati con biotina caricati con crisina ha migliorato con successo la concentrazione plasmatica di picco di crisina di 5-8- volte [126]. Nel complesso, l'approccio della nanoformulazione ha migliorato la biodisponibilità e la stabilità metabolica, pur mantenendo l'effetto neuroprotettivo. Inoltre, l'idoneità di questo approccio per il miglioramento della biodisponibilità della crisina deve ancora essere stabilita in un contesto clinico.

pianta di cistanche

4.8. Conclusioni e prospettive future

Evidenze precliniche emergenti hanno suggerito che i flavonoidi rappresentano una promettente spina dorsale per lo sviluppo futuro di farmaci legati alla gestione dellaneurologicomalattie. La crisina è emersa come un flavonoide efficace e ha ottenuto un'ampia attenzione da parte della ricerca. Ilneuroprotettivol'effetto della crisina è stato dimostrato attraverso il suo potenziale antiossidante, antinfiammatorio, antiapoptotico e inibitorio delle MAO. Nonostante i numerosi studi preclinici che mettono in evidenza il ruolo plausibile della crisina in varineurologicodisturbi, attualmente mancano evidenze cliniche, principalmente a causa della sua scarsa biodisponibilità e stabilità metabolica. Lo sviluppo di analoghi sintetici della crisina e di nanoformulazioni possono essere strategie promettenti per superare le sfide farmacocinetiche associate alla crisina. L'ulteriore sviluppo di specifiche nanoformulazioni mirate al cervello e la somministrazione intranasale di crisina possono avere ulteriori vantaggi nel migliorare la biodisponibilità cerebrale, bypassare l'effetto del primo passaggio e costruire le basi per future indagini cliniche.

Contributi dell'autore: concettualizzazione, AM e EA; metodologia, RB, PSM, AM; analisi formale, AM, NK; indagine, RB, AM; risorse, RB, PSM; cura dei dati, AM, RB; scrittura—preparazione della bozza originale, AM, RB, PSM; scrittura: revisione e modifica, CP, YNP, EA; visualizzazione, AM; supervisione, AM, EA, CP Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo lavoro non ha ricevuto finanziamenti esterni.

Dichiarazione del Comitato di revisione istituzionale: non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: in questo studio non sono stati creati o analizzati nuovi dati. La condivisione dei dati non è applicabile a questo articolo.

Ringraziamenti: L'autore (AM) desidera ringraziare il Dipartimento dei prodotti farmaceutici, Ministero dei prodotti chimici e dei fertilizzanti, Govt. dell'India e il National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER), Guwahati, per le infrastrutture e le strutture necessarie. Le immagini sono state "Create con BioRender.com".

Conflitti di interesse: Gli autori dichiarano che non vi sono conflitti di interesse relativi a questo lavoro.