Nuovi progressi nella diagnosi e nel trattamento della nefropatia diabetica

La nefropatia diabetica, una sindrome clinica caratterizzata da proteinuria persistente e progressivo declino della funzione renale, è la principale causa di malattia renale allo stadio terminale in tutto il mondo. Interventi multifattoriali come gli inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il controllo della pressione sanguigna e della glicemia, l'esercizio fisico appropriato e la cessazione del fumo possono migliorare significativamente la prognosi dei pazienti con nefropatia diabetica. Attualmente nella pratica clinica vengono utilizzati molti nuovi farmaci per la prevenzione e il trattamento della nefropatia diabetica, che possono proteggere meglio la funzione renale e migliorare la prognosi dei pazienti, ma sono ancora necessarie ulteriori ricerche per valutare l'effetto terapeutico a lungo termine di questi nuovi farmaci. L'articolo si concentra sull'approccio diagnostico alla nefropatia diabetica e sugli attuali interventi terapeutici.

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La nefropatia diabetica (DN) è una complicanza comune e grave del diabete mellito (DM) e una causa comune della malattia renale allo stadio terminale (ESRD), che può aumentare il tasso di mortalità dei pazienti con DN. Nei paesi sviluppati, la DN causata dal diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è la principale causa di ESRD. Nei paesi in via di sviluppo, l'incidenza della DN aumenta di anno in anno ed è diventata una delle principali cause di ESRD.

Sebbene gli attuali metodi di trattamento per la DN possano alleviare in una certa misura la condizione dei pazienti, non possono ancora impedire completamente la progressione della DN in ESRD. Pertanto, la diagnosi tempestiva e il trattamento standardizzato sono fondamentali.

1 diagnosi

1.1 Diagnosi di DN

La DN è una delle lesioni microvascolari più importanti nei pazienti con DM. Tradizionalmente, la DN è una sindrome clinica caratterizzata da proteinuria persistente e progressivo declino della funzione renale, con tipiche alterazioni patologiche glomerulari. Ma gradualmente ha scoperto che le manifestazioni cliniche e il decorso della DN sono diverse. Il termine malattia renale diabetica (DKD) è ora comunemente usato per descrivere i pazienti diabetici con proteinuria o ridotta funzionalità renale.

Nel 2007, le linee guida della Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) formulate dalla Kidney Foundation (NKF) hanno suggerito di utilizzare DKD al posto di DN. Nel 2014, l'American Diabetes Association (ADA) e NKF hanno raggiunto un consenso sul fatto che DKD si riferisca alla malattia renale cronica causata da DM. La DKD è di solito una diagnosi clinica basata su proteinuria e diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), e si può affermare che la diagnosi di DKD di solito si riferisce a proteinuria persistente o diminuzione di eGFR nel contesto della DM, deviando dalla specifica connotazione patologica renale.

La DN è rara entro 10 anni dalla diagnosi di T1DM e il 95% dei pazienti con T1DM con DN è anche complicato dalla retinopatia diabetica. 10 anni dopo la diagnosi, la proteinuria e la retinopatia diabetica possono essere diagnosticate come DN, ma si sviluppa dopo 25-30 anni dalla diagnosi. La possibilità di essere un DN è bassa [1].

La storia del T2DM non è utile per la diagnosi di DN. La maggior parte dei pazienti non è in grado di definire con precisione l'ora di inizio della DN e solo il 60% -65% dei pazienti viene diagnosticato contemporaneamente con retinopatia diabetica[1]. I principali cambiamenti patologici della DN sono le lesioni glomerulari, compreso l'ispessimento della membrana basale glomerulare, l'allargamento del mesangio, la sclerosi nodulare (noduli KW) e la glomerulosclerosi diabetica avanzata.

Inoltre, sono frequentemente presenti fibrosi interstiziale e atrofia tubulare (IFTA), fibrosi interstiziale, ialinosi arteriolare e arteriosclerosi.

1.2 Diagnosi di proteinuria normale

DN (DN non proteinurico, NP-DN) Nella DN classica compare prima la proteinuria, seguita da un progressivo declino della funzione renale. Tuttavia, un sottogruppo di pazienti con DN presenta una ridotta funzionalità renale e complicanze vascolari senza proteinuria, definita NPDN [2]. Nel 1994, Tsalamandris et al. hanno riferito per la prima volta che i pazienti affetti da DM non presentavano proteinuria, ma progressivo declino della funzione renale.

Studi recenti hanno dimostrato che l'incidenza della proteinuria nel diabete mellito e il declino dell'eGFR hanno una tendenza opposta, vale a dire che l'incidenza della microalbuminuria è diminuita, ma l'incidenza del declino dell'eGFR è aumentata [3]. Ciò suggerisce che l'insorgenza e la progressione del declino renale possono essere indipendenti dallo sviluppo della proteinuria. Nel 2019, il comunicato congiunto della Società Italiana del Diabete e della Società Italiana di Nefrologia ha evidenziato che oltre al classico fenotipo proteinurico, il DN presenta anche due nuovi fenotipi proteinurico-indipendenti, ovvero "danno renale non proteurico" e "danno renale progressivo" danno renale”. Declino", suggerendo che la progressione da DN a ESRD può avvenire attraverso due percorsi diversi, vale a dire proteinuria e non proteinuria[4].

2 trattamento

2.1 Intervento sullo stile di vita

L'intervento sullo stile di vita è una strategia importante per migliorare la prognosi della DN, compresa la perdita di peso, l'aumento appropriato dell'attività fisica, una dieta a basso contenuto di sale e di grassi e la cessazione del fumo. I pazienti sono incoraggiati a partecipare attivamente all'autogestione. Le linee guida KDIGO raccomandano che la dieta sia ricca di verdura, frutta, cereali integrali, fibre, legumi, proteine ​​vegetali, grassi insaturi e noci, con un minor consumo di carne lavorata, carboidrati raffinati e bevande zuccherate; almeno 150 minuti a settimana di attività fisica di moderata intensità, o raggiungere un livello compatibile con la propria tolleranza cardiovascolare e fisica [5].

2.2 Controllare la glicemia

Un'ipoglicemia ragionevole può non solo controllare bene i livelli di zucchero nel sangue, ma anche ritardare in una certa misura l'insorgenza e lo sviluppo della proteinuria e proteggere la funzione renale. DCCT, UKPDS, ADVANCE e altri studi hanno scoperto che l'ipoglicemia intensiva può ridurre le proteine ​​urinarie, ritardare il declino dell'eGFR e ridurre il rischio di complicanze microvascolari inclusa la DN.

Al contrario, lo studio ACCORD è stato interrotto perché suggeriva un rischio di morte significativamente più elevato nel gruppo ipoglicemico intensivo. L'ipoglicemia deve essere ragionevolmente ridotta in base alle condizioni individuali del paziente per evitare il verificarsi di ipoglicemia. L'ADA 2019 raccomanda che l'emoglobina glicata (HbA1c) degli adulti non gravidi debba essere<7%, and it can be used appropriately for patients with T2DM who have a short course of DM, only receive lifestyle intervention or metformin treatment, have a long life expectancy, or have no obvious cardiovascular disease A more stringent HbA1c target, such as 6.5%.

Le linee guida KDIGO 2020 raccomandano che l'intervallo obiettivo individualizzato di HbA1c per i pazienti affetti da DM non dializzati con insufficienza renale cronica sia del 6,5% -8% [5]. Per DN con creatinina elevata, quando si utilizzano farmaci ipoglicemizzanti orali, è necessario prestare attenzione all'adeguamento del tipo e della dose dei farmaci in base all'eGFR. La fase avanzata del DM è spesso accompagnata da danni ad altri organi. Bisogna fare attenzione quando si scelgono farmaci ipoglicemizzanti per evitare di influenzare le funzioni di altri organi. I tiazolidinedioni sono controindicati nei pazienti con o a rischio di insufficienza cardiaca. I nuovi farmaci ipoglicemizzanti attualmente più efficaci includono gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i), gli agonisti del recettore del peptide simile al glucagone-1 (peptide simile al glucagone-1, GLP-1), l'enzima del peptide dipeptidil -4 (dipeptidil peptidasi-4, DPP-4) inibitori, ecc.

2.2.1 SGLT2i

SGLT2i è un nuovo farmaco ipoglicemizzante orale che inibisce SGLT2 nel tubulo renale prossimale, blocca il riassorbimento di ioni sodio e glucosio da parte del tubulo prossimale, aumenta l'escrezione urinaria di glucosio e abbassa la glicemia. Il riassorbimento del glucosio da parte dei tubuli prossimali è linearmente correlato ai livelli di glucosio nel sangue e al glucosio filtrato dal rene, quindi SGLT2i non causa ipoglicemia, ma i pazienti con eGFR basso possono manifestare effetti ipoglicemici insufficienti. Il meccanismo di protezione renale di SGLT2i non dipende dal controllo della glicemia ed è indipendente dai benefici cardiaci; SGLT2i restringe le arteriole afferenti attraverso il feedback dei tubuli, riduce la pressione interna glomerulare e allevia l'iperfiltrazione; allo stesso tempo, può anche ridurre la resistenza vascolare, la perdita di peso e i biomarcatori della lesione tubulare prossimale sono stati ridotti, riducendo così la proteinuria e ritardando la progressione della malattia renale.

Gli studi EMPA-REG (empagliflozin) e DAPA-CKD (dapagliflozin) suggeriscono che SGLT2i può ritardare la progressione della malattia renale, migliorare gli esiti renali e avere benefici cardiaci sia nelle popolazioni DM che non DM. Lo studio DECLARE-TIMI 58 ha dimostrato che dapagliflozin ha ritardato la progressione della malattia renale nei pazienti con T2DM, indipendentemente dal fatto che fosse complicata da malattia coronarica aterosclerotica [6]; e diminuito il livello del rapporto albumina-creatinina urinaria (UACR) e il rischio ESRD [7]. Lo studio CREDENCE ha anche mostrato che il gruppo canagliflozin presentava un rischio inferiore del 30% di eventi compositi ESRD, raddoppiamento della creatinina e morte per cause renali o cardiovascolari rispetto al gruppo placebo [8].

2.2.2 Agonisti del recettore del GLP-1

Gli agonisti del recettore del GLP-1 (come exenatide, liraglutide e lixisenatide) esercitano i loro effetti stimolando il recettore del GLP-1. Il GLP-1 è un ormone endocrino secreto dalle cellule L nel tratto intestinale inferiore, che promuove la secrezione di insulina da parte delle cellule delle isole pancreatiche, inibisce la secrezione di glucagone, ritarda lo svuotamento gastrico e induce sazietà. Il GLP-1 può inibire l'effetto infiammatorio dell'angiotensina Ⅱ, inibire lo stress ossidativo e la proteinuria e migliorare la proteinuria, l'iperfiltrazione glomerulare, l'ipertrofia glomerulare e l'espansione della matrice mesangiale nei modelli animali [9]. Lo studio LEADER ha scoperto che liraglutide può ridurre il rischio di proteinuria massiva persistente di nuova insorgenza, raddoppio della creatinina, ESRD e morte per cause renali, traendo beneficio dalle malattie cardiovascolari [10-11].

Lo studio SUSTAIN{{0}} ha anche confermato che semaglutide riduce il rischio di malattia renale nuova o in peggioramento nei pazienti con T2DM [12]. Lo studio AWARD-7 ha rilevato che nei pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica da moderata a grave, dulaglutide una volta alla settimana ha un effetto ipoglicemizzante simile a quello dell'insulina glargine, ma il declino dell'eGFR è inferiore, indicando che dulaglutide è un farmaco sicuro ed efficace pazienti con CKD grave [13]. Lo studio REWIND ha confermato che dulaglutide può ridurre il rischio di eventi endpoint compositi renali (nuova proteinuria massiva, declino sostenuto dell'eGFR maggiore o uguale al 30 percento e terapia sostitutiva renale), suggerendo che ha benefici renali mentre abbassare la glicemia [14-15]. Una recente meta-analisi ha anche mostrato che gli agonisti del recettore del GLP-1 possono ridurre il rischio di esito composito renale del 17% (HR 0,83, 95% CI 0.78-0.89) [16].

2.2.3 Inibitori della DPP-4

Gli inibitori della DPP-4 (come sitagliptin, linagliptin, saxagliptin e alogliptin, ecc.) aumentano il livello di GLP-1 inibendo la DPP-4, riducendo così la glicemia. Linagliptin viene escreto principalmente attraverso la circolazione enteroepatica e non è influenzato dalla funzionalità renale. Altri inibitori della DPP-4 sono escreti principalmente dai reni e il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave[4]. Gli inibitori della DPP-4 hanno anche inibito l'elevato fattore di crescita trasformante (TGF) 1 indotto dal glucosio nelle cellule tubulari prossimali, portando a una diminuzione della fosforilazione di Smad2 a valle, migliorando così la fibrosi renale [17].

Lo studio SAVOR-TIMI 53 ha rilevato che saxagliptin può ridurre significativamente la proteinuria nei pazienti con T2DM e il suo effetto sulla riduzione della proteinuria è indipendente dall'effetto ipoglicemico e le variazioni di eGFR, tempo per iniziare la dialisi, trapianto di rene e altri esiti renali sono diversi rispetto a quelli del gruppo placebo Nessuna significatività statistica [18-19]. Lo studio MARLINA ha suddiviso i pazienti con diabete di tipo 2 con elevati rischi cardiovascolari e renali nel trattamento con linagliptin o placebo e ha rilevato che linagliptin non presentava differenze significative negli esiti cardiovascolari e renali rispetto al gruppo placebo[20]. Non ci sono ancora sufficienti prove mediche basate sull'evidenza sull'effetto nefroprotettivo di questi farmaci.

2.3 Controllo della pressione arteriosa

Un controllo efficace della pressione arteriosa può ridurre il livello di proteinuria nei pazienti con DN, ritardare il deterioramento della funzione renale e ridurre il rischio di complicanze cardiovascolari[1]. Nel 2019, l'ADA ha suggerito che per i pazienti con diabete mellito e ipertensione ad alto rischio cardiovascolare, l'obiettivo di controllo della pressione arteriosa dovrebbe essere 130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa). Le "Linee guida cinesi per la diagnosi clinica e il trattamento delle malattie renali diabetiche" del 2021 raccomandano di ridurre la pressione arteriosa<140/90 mmHg for patients over 65 years old, and <130/80 mmHg for patients under 65 years old, and blood pressure should be controlled at ≤130 when 24-hour urine albumin is ≥30 mg /80mmHg.

I farmaci inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) sono raccomandati per le donne non gravide per ridurre la pressione sanguigna, ridurre la proteinuria nei pazienti con DN e ritardare la progressione della funzione renale. IRMA-2 (Irbesa Tan), INNOVATION (telmisartan), IDNT (irbesartan), RENAAL (losartan) e altri studi classici possono essere confermati. Allo stesso tempo, può ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con DN. I farmaci ACEI e ARB sono gli stessi nel ridurre la proteinuria, ritardando il progresso della funzione renale e il prezzo. La funzione renale, gli ioni di potassio e la pressione arteriosa devono essere monitorati entro 2-4 settimane dall'inizio o dall'aggiustamento [5]. L'uso combinato di ACEI e ARB non è associato a una prognosi migliore, ma aumentano gli eventi avversi come ipotensione, sincope e danno renale, quindi l'uso simultaneo non è raccomandato.

Allo stesso modo, l'uso concomitante di inibitori diretti della renina con ACE inibitori e sartani non è raccomandato a causa dell'elevato rischio di eventi cardiovascolari e renali. Il grado di proteinuria nella popolazione DN è associato al rischio di insufficienza renale e i farmaci ACEI e ARB possono ridurre il grado di proteinuria, quindi le linee guida KDIGO ritengono che il trattamento con ACEI e ARB possa essere utile per i pazienti DN senza ipertensione. Tuttavia, i dati esistenti mostrano che, per i pazienti senza proteinuria né ipertensione, il trattamento con ACEI e ARB non ha alcun beneficio significativo [5].

I calcio-antagonisti sono una classe di farmaci antiipertensivi che non hanno controindicazioni renali assolute. ACEI e ARB possono essere usati in combinazione con pazienti con ipertensione non controllata. Sulla base dei risultati di studi sperimentali e studi clinici su piccola scala, il diltiazem, un calcio-antagonista non diidropiridinico, può ridurre la proteinuria e rallentare la progressione della DN[1].

Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, MRA) includono spironolattone, eplerenone e finerenone (terza generazione). In condizioni fisiologiche, i mineralcorticoidi si legano ai recettori per regolare la pressione sanguigna e mantenere l'equilibrio di acqua ed elettroliti nel corpo umano. Tuttavia, in presenza di livelli plasmatici di aldosterone anormalmente elevati o in altre condizioni patologiche, i recettori dei mineralcorticoidi sono iperattivati, provocando un aumento dell'espressione della trascrizione genica pro-infiammatoria e pro-fibrotica in varie cellule, causando così infiammazione e fibrosi.

Molti studi hanno dimostrato che la combinazione di MRA e ACEI o ARB può controllare efficacemente la pressione sanguigna e ridurre la proteinuria e l'incidenza di eventi cardiovascolari, ma l'iperkaliemia dovrebbe essere evitata durante l'applicazione. Rispetto allo spironolattone e all'eplerenone, il rischio di iperkaliemia nel finerenone MRA di terza generazione è significativamente inferiore e la distribuzione nel cuore e nel rene è bilanciata, il che può ridurre il rischio di progressione della malattia renale e di eventi cardiovascolari nei pazienti con DM di tipo 2 e CKD [21].

2.4 Vitamina D (vitamina D, VD)

La VD può inibire il danno dei podociti, mantenere la forma normale dei podociti e avere un effetto regolatore negativo sul sistema renina-angiotensina (RAS). VD ha forti effetti anti-proteinuria e protezione dei podociti. L'effetto biologico di VD si ottiene legandosi al recettore VD (recettore della vitamina D, VDR). VDR è espresso nei podociti e la via di segnalazione VD/VDR ha vari effetti protettivi renali come anti-proteinuria, anti-fibrosi, anti-infiammazione, regolazione dell'immunità renale e prevenzione del danno dei podociti nei pazienti con DN. Il paracalcitolo è un analogo della vitamina D. Una revisione sistematica del paracalcitolo nel trattamento della DN ha suggerito che può ridurre i livelli di proteine ​​urinarie, ma non ci sono prove convincenti che possa proteggere la funzione renale [22].

2.5 Sulodexide

Sulodexide è una miscela di destrano altamente purificata che può ridurre i livelli di TGF 1 e proteinuria in modelli animali di glomerulosclerosi DM [23]. Tuttavia, i risultati di uno studio clinico randomizzato su larga scala (studio Sun-MACRO) hanno mostrato che sulodexide non ha mostrato un miglioramento della proteinuria e della funzione renale [24]. Una recente meta-analisi ha dimostrato che il sulodexide riduce significativamente l'escrezione proteica urinaria e ha effetti renoprotettivi nei pazienti con diabete mellito, microalbuminuria e macroalbuminuria [25].

2.6 Pentossifillina (PTF)

Il PTF ritarda la progressione della fibrosi renale inibendo la proliferazione cellulare, riducendo l'infiammazione renale e riducendo l'accumulo di matrice extracellulare. Gli studi hanno dimostrato che ACEI e ARB combinati con PTF possono alleviare la riduzione di eGFR e ridurre l'escrezione urinaria di albumina [26].

2.7 Antagonisti del recettore dell'endotelina

Gli antagonisti del recettore dell'endotelina possono ridurre la proteinuria e la pressione arteriosa, ma possono anche causare ritenzione di ioni sodio. Avosentan, un antagonista non selettivo del recettore dell'endotelina, può ridurre le proteine ​​urinarie, ma il suo uso ad alte dosi nel trattamento del diabete mellito con insufficienza renale cronica è stato interrotto a causa dell'aumentata incidenza di insufficienza cardiaca [27]. Tuttavia, l'applicazione a basse dosi dell'antagonista selettivo del recettore dell'endotelina atrasentan può ridurre le proteine ​​urinarie senza causare una significativa ritenzione idrica [28]. Lo studio SONAR ha rilevato che atrasentan può ridurre il rischio di eventi renali nei pazienti con DM e CKD, indicando che gli antagonisti selettivi del recettore dell'endotelina hanno un ruolo potenziale nella protezione della funzione renale dei pazienti con T2DM ad alto rischio di ESRD[29].

2.8 Bardoxolone metile

Il bardoxolone metile riduce i prodotti dello stress ossidativo attivando Nrf2 e inibendo la via NF-κB. Studi a breve termine hanno dimostrato che può aumentare l'eGFR nei pazienti con T2DM ma non influenzare la proteinuria[30]. Tuttavia, lo studio BEACON ha scoperto che il bardoxolone metil non poteva ridurre l'incidenza di ESRD o il rischio di morte cardiovascolare, ma aumentava significativamente gli eventi cardiovascolari, quindi lo studio è stato interrotto per motivi di sicurezza [31]. Ulteriori analisi hanno scoperto che il bardoxolone metile può aumentare contemporaneamente eGFR e UACR. Rispetto al gruppo placebo, l'UACR del gruppo metilico del bardoxolone è aumentato significativamente; dopo 6 mesi, l'aumento dell'UACR si è indebolito; L'analisi di regressione delle variabili ha identificato l'eGFR al basale e l'eGFR nel tempo come i principali fattori associati ai cambiamenti nell'UACR, contrariamente alla visione tradizionale secondo cui l'aumento della proteinuria di solito riflette il danno renale [32].

2.9 Piridossamina

La piridossamina appartiene alla famiglia della vitamina B6. Può eliminare i radicali liberi e i prodotti carbonilici e bloccare la sintesi dei prodotti di glicosilazione. Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo che includeva 238 pazienti con DN ha confermato che l'eGFR era significativamente più basso nei pazienti che assumevano vitamina B (P=0.02) [33]. Il suo effetto protettivo sulla DN deve ancora essere confermato da studi controllati randomizzati più ampi.

2.10 Inibitore del fattore prolina idrossilasi inducibile dall'ipossia (inibitore del fattore prolina idrossilasi inducibile dall'ipossia, HIF-PHI)

Tessuto DM dovuto al fattore inducibile dall'ipossia-1 (fattore inducibile dall'ipossia-1, HIF-1) L'ipossia dovuta a un'attivazione insufficiente e una risposta adattativa compromessa all'ipossia sono un'importante patogenesi del DM e delle sue complicanze . Pertanto, l'aumento della segnalazione HIF-1 può essere una terapia promettente per il DM e le sue complicanze. Recenti studi sugli animali DM hanno dimostrato che HIF-PHI può prevenire e curare DN [34].

D'altra parte, rispetto all'anemia renale causata da altre eziologie, l'anemia DN si manifesta prima, ha un'incidenza maggiore, è più grave ed è più difficile da correggere. L'EPO insufficiente nell'anemia DN è più evidente nella resistenza, nella carenza di ferro e nella microinfiammazione ed è anche correlata all'uso di farmaci ipoglicemizzanti e alla disfunzione autoimmune. I farmaci HIF-PHI rappresentati da roxadustat sono convenienti, sicuri ed efficaci da assumere per via orale e possono migliorare il metabolismo del ferro e l'effetto curativo non è influenzato dallo stato microinfiammatorio. Pertanto, si raccomanda che i farmaci HIF-PHI siano la prima scelta nel trattamento dell'anemia DN[35].

3 Conclusione

La DN è una complicanza comune e grave del DM, che comporta grandi sfide per l'assistenza clinica ed è anche la principale causa di ESRD. La DN è anche strettamente correlata agli eventi cardiovascolari e aumenta la mortalità cardiovascolare e la mortalità per tutte le cause dei pazienti. La sua presentazione clinica e la prognosi possono variare, come NPDN. La gravità della proteinuria, tuttavia, rimane un indicatore importante di un rischio più elevato di progressione. Per la DN si raccomanda una gestione completa, che combini i fattori che riducono il rischio cardiovascolare e rallentano la progressione della malattia renale, vale a dire il controllo della glicemia e della pressione sanguigna, l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, un corretto esercizio fisico e la cessazione del fumo. Una combinazione efficace di questi interventi può ridurre il rischio di progressione della DN e di altre complicanze microvascolari, eventi cardiovascolari e mortalità. Un piano di trattamento individualizzato dovrebbe essere formulato in base alla situazione reale del paziente.

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