MRA non steroideo nel trattamento delle malattie cardiorenali: dal meccanismo alla valutazione clinica

Con i trattamenti esistenti, i pazienti con insufficienza cardiaca e malattia renale cronica (CKD) rimangono ad alto rischio di esiti avversi e progressione. Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi steroidei (MRA), come lo spironolattone e l'eplerenone, possono ridurre la mortalità dei pazienti, ma esiste un alto rischio di effetti collaterali, quindi l'applicazione clinica è limitata, MRA non steroideo La ricerca e lo sviluppo del farmaco hanno ha portato nuove opzioni per il trattamento delle malattie cardiache e renali.

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Gli MRA non steroidei hanno un'elevata affinità e selettività per i recettori mineralcorticoidi (MR) e sono diversi dagli MRA steroidei in termini di proprietà fisico-chimiche, farmacodinamica e farmacocinetica. Gli MRA non steroidei hanno benefici effetti antinfiammatori, disfunzionali, anti-rimodellamento e anti-fibrotici nei reni, nel cuore e nel sistema vascolare.

In Giappone, l'eplerenone è approvato per il trattamento dell'ipertensione essenziale ed è stato studiato nella nefropatia diabetica. Finerenone è stato approvato per il trattamento della malattia renale cronica associata al diabete di tipo 2. Rispetto all'MRA steroideo, il finerenone è più efficace nell'inibire i recettori MR e la fibrosi e ha una distribuzione più uniforme nel cuore e nel rene. Gli studi di fase 3 FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD hanno dimostrato che il finerenone ha ridotto gli eventi renali e cardiovascolari maggiori nei pazienti con malattia renale cronica associata al diabete di tipo 2. Gli MRA non steroidei sono attualmente in fase di valutazione in pazienti con insufficienza cardiaca e in combinazione con inibitori SGLT2.

Il recettore dei mineralcorticoidi è un importante bersaglio terapeutico nella malattia cardiorenale

Il recettore dei mineralcorticoidi è un fattore di trascrizione nucleare attivato dal ligando espresso nel tratto gastrointestinale, nel cuore, nel cervello, nei reni, nelle cellule immunitarie e nel sistema vascolare. MR ha un'affinità simile per molti steroidi endogeni, tra cui progesterone, cortisolo e aldosterone.

Nelle cellule epiteliali renali, l'attivazione della MR porta alla ritenzione di sodio e liquidi attraverso l'aumento dell'attività del canale del sodio epiteliale (ENaC) e l'escrezione di K plus. Nel sistema nervoso centrale, l'MR può svolgere un ruolo nella regolazione della pressione sanguigna; nel tessuto adiposo, l'iperattivazione del MR può essere associata a insulino-resistenza e sindrome metabolica. Nel cuore, nei reni e nel sistema vascolare, l'iperattivazione della MR è associata a rimodellamento tissutale, disfunzione, infiammazione e fibrosi.

Esiste una complessa interazione tra insufficienza cardiaca e malattia renale cronica. Il sovraccarico cronico di volume e pressione, l'anemia, la disregolazione neuroormonale (inclusi RAAS e l'attivazione del sistema nervoso simpatico), lo stress ossidativo, l'infiammazione e la fibrosi e gli effetti diretti delle tossine uremiche possono causare rimodellamento e infine insufficienza cardiaca e renale. Questi processi metabolici, emodinamici e infiammatori/fibrotici sono tutti obiettivi importanti per la terapia. Tra questi, l'infiammazione, la fibrosi e il rimodellamento indotti da MR sono importanti bersagli terapeutici per le malattie cardiorenali. L'antagonismo MR specifico del tipo cellulare nei cardiomiociti e nelle cellule mieloidi può essere associato a ridotta infiammazione e fibrosi, disfunzione d'organo e rimodellamento patologico riducendo al contempo il rischio di iperkaliemia associata all'inibizione epiteliale dell'MR.

MRA non steroideo per malattia cardiorenale: vantaggi e valutazione clinica

Nel giugno 2022, il finerenone è stato approvato in Cina per il trattamento della malattia renale cronica associata al diabete di tipo 2. Rispetto all'eplerenone e allo spironolattone, il finerenone è più selettivo per la MR, ha un effetto minore su altri recettori steroidei e canali ionici e si accumula maggiormente nel rene. Il finerenone è meno lipofilo, più polare e non attraversa la barriera emato-encefalica. Il finerenone non ha metaboliti attivi, ha una breve emivita, l'iperkaliemia può essere corretta più rapidamente e ha meno effetto sulla pressione sanguigna.

I dati preclinici e clinici suggeriscono che il finerenone è un farmaco importante per il trattamento della malattia cardiorenale. Esperimenti su animali hanno dimostrato che, rispetto all'eplerenone, il finerenone ha migliorato l'ipertrofia miocardica e renale, il BNP e la proteinuria e l'espressione di geni pro-infiammatori/pro-fibrotici nel tessuto cardiaco e renale. Gli studi di fase 3 FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD hanno dimostrato che il finerenone è sia renoprotettivo che migliora gli esiti cardiovascolari nei pazienti con malattia renale cronica associata al diabete di tipo 2. Lo studio FIDELITY (n=13,{{10}}26) ha ulteriormente confermato il beneficio clinico del finerenone, con una riduzione del rischio cardiovascolare composito del 14% (HR 0.{{ 11}}, IC 95%: 0.78, 0.95) e una riduzione composita del rischio di esito renale del 23% (HR 0.77, IC 95%: 0,67, 0,88). Finerenone è stato ben tollerato.

Le analisi di sottogruppi prespecificati di FIDELIO-DKD hanno dimostrato benefici consistenti per l'endpoint composito cardiaco e renale nei pazienti trattati con finerenone, indipendentemente dal fatto che i pazienti presentassero insufficienza cardiaca al basale. L'analisi dei sottogruppi FIGARO-DKD ha mostrato che il rischio di insufficienza cardiaca di nuova insorgenza era significativamente ridotto nel gruppo finerenone (HR 0.68, IC 95%: 0.50, { {13}}.93). I risultati di un'analisi esplorativa suggeriscono che la riduzione potrebbe essere maggiore nei pazienti che hanno ricevuto un inibitore SGLT2 al basale. I risultati dell'analisi preimpostata FIDELIO-DKD hanno mostrato che il finerenone ha anche ridotto l'incidenza di fibrillazione/flutter atriale di nuova insorgenza (HR 0.71, IC 95%: 0.53, 0.94).

Lo studio FIND-CKD esaminerà l'efficacia del finerenone nel prevenire la progressione della malattia renale nei pazienti affetti da CKD non diabetici. Lo studio FINEARTS-HF è stato progettato per valutare l'effetto del finerenone sull'endpoint composito di ricovero per insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF). Lo studio CONFIDENCE valuterà finerenone più empagliflozin in pazienti diabetici con insufficienza renale cronica.

Con il continuo accumulo di prove cliniche, si prevede che l'MRA non steroideo diventi un importante metodo di trattamento in tutto lo spettro delle malattie cardiorenali.