Nuovi anticorpi agonisti completamente umani contro il recettore costimolatorio delle cellule T CD27 forma immunità adattativa antitumorale
Apr 27, 2023
Sfondo:
Il CD27, un membro della superfamiglia dei recettori del TNF, svolge un ruolo fondamentale nell'attivazione delle cellule T supportando la co-stimolazione mediata da CD28-. La segnalazione CD27 migliora la proliferazione, l'attivazione e la differenziazione delle cellule T delle cellule T effettrici e della memoria e quindi promuove l'immunità antitumorale basata sulle cellule T citotossiche. La stimolazione agonistica del CD27 è stata trascurata come promettente bersaglio terapeutico per l'immunoterapia.
In molti tumori, il CD27 rimane espresso sui linfociti infiltranti il tumore (TIL) per fornire il necessario segnale di co-stimolazione alle cellule T, in particolare alle cellule CD8 più T. La stimolazione dei TIL attraverso il CD27 può abbassare la soglia di attivazione degli antigeni a bassa affinità e fornire un repertorio più ampio di cellule T reattive all'Ag all'interno del tumore.
I linfociti infiltranti il tumore si riferiscono ai linfociti presenti localmente nei tumori. Questi linfociti possono essere cellule T e B attivate dai tessuti circostanti o linfociti nel sistema circolatorio. I linfociti infiltranti il tumore hanno un impatto importante sul trattamento e sulla prognosi dei tumori. L'immunità è la capacità del sistema immunitario del corpo di riconoscere ed eliminare agenti patogeni invasori estranei e cellule anormali, comprese le cellule tumorali. I linfociti infiltranti il tumore possono migliorare l'immunità del corpo e aiutare a identificare ed eliminare le cellule tumorali. Partecipano all'immunoterapia dei tumori attivando e potenziando la risposta immunitaria locale. Ciò dimostra l'importanza dell'immunità, quindi nella vita quotidiana dobbiamo migliorare l'immunità attraverso una dieta sana e l'esercizio fisico. Allo stesso tempo, Cistanche può anche migliorare l'immunità. I polisaccaridi in Cistanche possono regolare l'immunità della risposta del sistema immunitario umano, migliorare la capacità di stress delle cellule immunitarie e migliorare l'effetto battericida delle cellule immunitarie.
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Metodi:
Abbiamo selezionato 5 candidati principali su 147 anticorpi monoclonali anti-CD27 completamente umani generati nei topi Trianni. Sono stati selezionati sulla base di dati vincolanti (potenza e selettività) e delle loro proprietà agonistiche dimostrate.
Risultati:
Abbiamo verificato le loro potenti funzioni agonistiche nei saggi di attivazione delle cellule T umane e delle PBMC, in combinazione con la co-stimolazione del recettore delle cellule T (TCR) attraverso CD3/CD28. Gli anticorpi monoclonali anti-CD27 selezionati amplificano notevolmente la proliferazione delle cellule T e la secrezione di citochine, in particolare l'aumento di IL-2, IFNg e TNFa. L'attivazione delle cellule T osservata dopo il trattamento con i nostri anticorpi anti-CD27 si verifica solo in presenza dell'impegno del TCR, che potrebbe prevenire il rischio di attivazione spontanea delle cellule T naïve in vivo. Le proprietà agonistiche degli anticorpi di piombo sono state verificate in un saggio di reazione linfocitaria mista.
Inoltre, abbiamo caratterizzato l'espressione del CD27 umano in topi transgenici, un modello di scelta attualmente utilizzato per esperimenti in vivo in corso per valutare le funzioni antitumorali degli anticorpi guida selezionati come singolo agente o in combinazione con altre immunoterapie. Infine, il legame degli anticorpi anti-CD27 è stato caratterizzato in diverse popolazioni di cellule immunitarie nel sangue umano.
Conclusioni:
Abbiamo caratterizzato e selezionato promettenti anticorpi monoclonali agonisti immunostimolanti completamente umani anti-CD27 come potenziali candidati principali per l'immunoterapia per un ulteriore sviluppo.
Soggetto giuridico responsabile dello studio:
Kineta Inc.
Finanziamento:
Kineta Inc.
Divulgazione:
T. Guillaudeux: interessi finanziari, personale, investigatore principale, dipendente: Kineta, Inc. Y. Ovechkina, S. Sridhar, D. Peckham, J. Cross, N. Eyde, E. Frazier, N. Kabi, R. Lance, M. Xu, E. Tarcha: interessi finanziari, personale, impiego a tempo pieno o part-time: Kineta, Inc. S. Iadonato: interessi finanziari, personale, membro del consiglio di amministrazione: Kineta, Inc.
Sfondo:
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è un noto tumore immunogenico, tuttavia il suo microambiente tumorale (TME) è densamente ricco di citochine immunosoppressive come l'interleuchina 10 (IL-10), il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF- a) e fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF). Le proprietà immunosoppressive di TNBC TME costituiscono un serio ostacolo a qualsiasi approccio immunoterapeutico. Fortunatamente, studi recenti hanno dimostrato che i biomateriali ingegnerizzati possono modulare le vie immunitarie, indipendentemente dalla presenza o meno di molecole immunostimolanti. Ciò ha suscitato un crescente interesse per l'uso di nanoparticelle senza farmaci (NP) accuratamente progettate.
Tuttavia, le proprietà fisico-chimiche intrinseche dei biomateriali formulati possono influenzare il modo in cui interagiscono con le cellule immunitarie, con conseguente aumento o attenuazione delle risposte immunitarie. Il chitosano è un biomateriale versatile con molteplici applicazioni biomediche. Le proprietà immunomodulatorie e antitumorali del chitosano stanno guadagnando popolarità. Le nanoparticelle ibride chitosano-lipide (CL-NP) incorporano i vantaggi delle NP sia polimeriche che a base di lipidi. Questo studio mira a esplorare l'effetto dell'interazione delle proprietà fisico-chimiche sulla capacità dei CL-NP di modulare l'ambiente immunosoppressivo del TNBC.
Metodi:
I CL-NP con proprietà diverse sono stati preparati mediante gelificazione ionica tropicale. Le cellule MDA-MB-231 sono state coltivate e trattate con CL-NP. L'espressione di IL-10, TNF-a e MIF è stata quantificata utilizzando q-RTPCR.
Risultati:
CL-NP con distribuzione dimensionale uniforme e un diametro medio <200 nm sono stati sintetizzati con successo. L'espressione di IL-10, TNF-a e MIF è stata regolata in modi diversi a seconda dello stato del chitosano (libero vs formulato) e dei parametri fisico-chimici dei CL-NP (dimensioni e composizione). Nelle cellule MDA-MB-231, è stato osservato che NP6 e NP7 esibendo un contenuto più elevato di chitosano in lipidi abbassano notevolmente l'espressione di IL-10, TNF-a e MIF contemporaneamente.
Conclusioni:
Questo studio fa luce su un nuovo ruolo immunomodulatore del chitosano formulato con NP che è risultato essere direttamente influenzato dalle sue caratteristiche fisico-chimiche. Tuttavia, questo studio indica il potenziale intrinseco delle NP senza farmaci per modulare l'ambiente TME dei pazienti con TNBC.
Soggetto giuridico responsabile dello studio:
Gli autori.
Finanziamento:
Un contributo STIFA (n. 43254) sostiene questo lavoro.
Divulgazione:
Tutti gli autori non hanno dichiarato conflitti di interesse.
Primo studio di fase I sull'uomo di SRF617, un potente inibitore dell'attività del CD39, in monoterapia o in combinazione, in pazienti (pz) con tumori solidi avanzati
A. Patnaik1, I. Mehmi2 , J. Strauss3 , Y. Xing4 , R. Jamal5 , A. O'Neill6 , AC Lake6 , S. Koseoglu6 , MC Warren6 , JK. Chung6 , A. Alika6 , R. Lis6 , D. Rasco1 , AT Salawu7 , W. Chow4 , A. Spreafico7.
1 Dipartimento di Ricerca Clinica, START San Antonio, San Antonio, TX, USA; 2 Dipartimento di Ricerca Clinica, The Angeles Clinic & Research Institute, Los Angeles, CA, USA; 3 Dipartimento di ricerca clinica, Mary Crowley Cancer Research Center, Dallas, TX, USA; 4 Dipartimento di ricerca clinica, City of Hope Comprehensive Cancer Center, Duarte, CA, USA; 5 Dipartimento di oncologia medica ed ematologia, Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, Montreal, QC, Canada; 6 Dipartimento di Sviluppo Clinico, Oncologia di Superficie, Cambridge, MA, USA; 7 Divisione di oncologia medica ed ematologia, Princess Margaret Cancer Center, Toronto, ON, Canada.
Sfondo:
CD39, un enzima chiave dell'asse dell'adenosina che degrada l'adenosina trifosfato extracellulare (ATP), è sovraregolato nel microambiente tumorale (TME). L'inibizione dell'attività del CD39 riduce l'adenosina e aumenta i livelli di ATP all'interno del TME, convertendo un TME immunosoppressivo in un ambiente pro-infiammatorio. SRF617 è un anticorpo anti-CD39 sperimentale, completamente umano, che si lega al CD39, inibendone potenzialmente la funzione enzimatica.
Metodi:
Pt con tumori solidi avanzati sono stati arruolati nello studio di dose-escalation di fase 1 di SRF617 (NCT04336098) per stabilire la sicurezza preliminare come monoterapia e in combinazione con gemcitabina più nab-paclitaxel (GA) o pembrolizumab (P) e per identificare le dosi adatte per coorti di espansione in monoterapia e in combinazione. SRF617 è stato somministrato per via endovenosa Q2W. Gli esiti clinici sono stati valutati mediante RECIST v1.1 e sono state eseguite analisi SRF617 PK e PD. Le biopsie prima e durante il trattamento sono state ottenute in un sottogruppo di pazienti per valutare l'attività dell'ATPasi CD39-specifica.
Risultati:
Al 07 settembre 2021, 55 punti si sono iscritti alla prova: fascia d'età 20-80y; 64% donne, 36% uomini; 44% ECOG 0, 56% ECOG I; 37 in monoterapia, 9 in SRF617 più P e 9 in SRF617 più GA. Il tempo mediano dello studio è stato di 10 settimane in ciascun gruppo. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) più comuni in monoterapia sono stati affaticamento (35%), nausea (22%) e costipazione (19%). I TEAE più comuni nella coorte P erano prurito (33%), diarrea, mialgia, anemia, tosse e vertigini (22%, ciascuno) e nella coorte GA affaticamento (56%), anemia, nausea e diminuzione dei neutrofili e conta piastrinica (44 percento, ciascuno). Non sono stati osservati DLT. La monoterapia RP2D era di 1400 mg Q2W. Un paziente con cancro al pancreas nella coorte GA, precedentemente in progressione con FOLFIRINOX, ha avuto una risposta parziale confermata. PK è lineare e correla fortemente con l'occupazione target PD.
Conclusioni:
I dati preliminari dimostrano che SRF617 è ben tollerato a dosi che mantengono l'occupazione completa del target per tutto l'intervallo di dosaggio, supportando l'avvio di coorti di espansione. Saranno presentati i dati di sicurezza aggiornati, comprese le dosi selezionate per le espansioni della combinazione, gli esiti clinici, PK/PD e le analisi bioptiche.
Identificazione dello studio clinico:
NCT04336098.
Riconoscimento editoriale:
L'assistenza editoriale è stata fornita da Phillips Gilmore Oncology Communications.
Soggetto giuridico responsabile dello studio:
Oncologia di superficie, Cambridge, MA, USA.
Finanziamento:
Oncologia di superficie, Cambridge, MA, USA.
Divulgazione:
A. Patnaik: Interessi finanziari, istituzionali, altro, onorari: Texas Society of Clinical Oncology (TxSCO); Interessi Finanziari, Istituzionali, Ruolo Consultivo: Bayer; Interessi finanziari, personale, ruolo di consulenza: Bristol Myers Squibb; Interessi finanziari, personale, ruolo di consulenza: Genentech/ Roche; Interessi finanziari, personale e istituzionale, ruolo consultivo e finanziamento della ricerca: Merck; Interessi Finanziari, Istituzionali, Consultivi Ruolo: Novartis; Interessi Finanziari, Istituzionali, Ruolo Consultivo: Seattle Genetics; Interessi Finanziari, Istituzionali, Ruolo Consultivo: Silverback Therapeutics; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: AbbVie; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Arcus Ventures; Interessi finanziari, istituzionali, finanziamenti o ricerca: Astellas Pharma; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Corvus Pharmaceuticals; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Exelixis; Interessi finanziari, istituzionali, finanziamenti, per la ricerca: Five Prime Therapeutics; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Fochon Pharmaceuticals; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Quarantasette; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Infinity Pharmaceuticals; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per la Ricerca: Klus Pharma; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per Ricerca: Lilly; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Livzon; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per Ricerca: Pfizer; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Pieris Pharmaceuticals; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Plexxikon; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Oncologia Di Superficie; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti, Per La Ricerca: Symphogen; Interessi Finanziari, Istituzionali, Finanziamenti.
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