Nuove strategie in nefrologia: cosa aspettarsi dal futuro? Ⅱ

Biomarcatori dell'RNA

I microRNA (miRNA) sono molecole stabili e ci sono diversi esempi del loro potenziale utilizzo nel contestolesione renale, anche indotto da farmacilesione renale(DIKI) [56]. Un programma interlaboratorio per identificare pattern di miRNA urinari associati a biomarcatori caratterizzati da DIKI specifici per cellula o causa della lesione del glomerulare, del tubulo prossimale, del tratto ascendente spesso (TAL) dell'ansa di Henle o della lesione del dotto collettore (CD) nei ratti mediante esposizione loro alle tossine specifiche delle cellule e confermando la posizione di maggiore espressione mediante microdissezione con cattura laser di segmenti di nefrone [56]. Il miR-192-5p urinario è stato identificato come potenzialmente specifico del tubulo prossimale. MiR-221-3p, miR-222-3p e miR-210-3p urinari sono aumentati in seguito all'esposizione alle tossine TAL e miR-23a-3p in seguito alla tossina dei podociti doxorubicina. Pertanto, i pannelli di miRNA urinari provenienti da diverse regioni del nefrone possono contribuire ad esplorare il potenziale DIKI di nuovi farmaci [56]. DNA senza cellule I metodi del DNA senza cellule sono sempre più utilizzati, insieme ad altri metodi, soprattutto nel campo dell'ematologia e dell'oncologia per rilevare tumori maligni e valutare le recidive. Allo stesso modo, hanno il potenziale per l’uso nella rilevazione del carcinoma a cellule renali [57]. Anche se è troppo presto per trarre conclusioni, esiste la possibilità di utilizzare il DNA libero per individuare il rigetto acuto neidestinatari di trapianto di rene[58, 59]. Inoltre, alti livelli di DNA libero sono stati associati a esiti avversi in uno studio su 131 pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi e in un altro studio condotto su 289 pazienti in emodialisi [60, 61]. Inoltre, il DNA libero è stato associato ad AKI dopo intervento di chirurgia cardiaca o in pazienti con sindrome cardiorenale di tipo 1 [62, 63]. Tuttavia, questi dati dovrebbero essere convalidati in studi clinici multicentrici su larga scala che affrontino il vantaggio aggiuntivo sulla gestione del paziente derivante dalla valutazione del DNA libero da cellule.

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NUOVE ALTERNATIVE TERAPEUTICHE

Le nuove alternative terapeutiche per l’ESRD includono i dispositivi indossabilireni artificiali, xenotrapianti, terapia basata sulle cellule staminali e reni bioingegnerizzati e bioartificiali. Da notare che uno degli obiettivi principali di questi nuovi approcci terapeutici dovrebbe essere quello di mantenere i pazienti a casa ed evitare i centri di dialisi. Inoltre, nuovi farmaci per prevenire la progressione della malattia renale cronica o trattare le complicanze della malattia renale cronica sono in fasi avanzate di sviluppo clinico o sono già stati approvati per l’uso clinico in alcuni paesi (Fig. 3).

L'obiettivo principale per lo sviluppo di nuovi marcatori terapeutici è creare un periodo di tempo per un trattamento precoce con possibile regressione della malattia o prevenzione della sua progressione. Anche se le attuali alternative terapeutiche sono per lo più inutili a questo riguardo, sono state sviluppate e testate nuove modalità terapeutiche insieme alle modalità diagnostiche nella speranza di raggiungere tale obiettivo.

Reni artificiali indossabili

L’emodialisi esistente è un trattamento imperfetto. È socialmente invadente per il paziente, costringendolo a dedicare diversi giorni alla settimana a sottoporsi a un lungo trattamento utilizzando apparecchiature ingombranti che richiedono una notevole fornitura di acqua ed elettricità. Inoltre, poiché si verifica solo 3 giorni a settimana, nella migliore delle ipotesi è un'approssimazione molto imperfetta del continuoreni normali e funzionanti[64]. Pertanto, le attuali modalità di emodialisi non possono essere considerate tecniche verdi e sono associate a risultati insoddisfacenti [6].

Il rene artificiale indossabile (WAK) è un approccio innovativo alla terapia sostitutiva renale che mira a migliorare la qualità della vita del paziente consentendo la mobilità e l'eliminazione continua delle tossine senza accumulo durante i periodi di interdialisi, con una migliore stabilità emodinamica, simile ai reni sani. I requisiti minimi per il sistema di dialisi di un WAK sono sistemi di pompaggio, un sistema di rigenerazione del dialisato, una membrana di dialisi, batterie e un sistema di monitoraggio del paziente [65]. Lo sforzo iniziale per la deambulazione durante le sessioni di emodialisi consisteva in un sistema WAK che consentiva la deambulazione fino a un terzo della sessione di dialisi [66]. Tuttavia, mancava abbastanza assorbente per il trattamento a tempo pieno e i pazienti dovevano essere collegati a un classico dispositivo per emodialisi per almeno due terzi della durata della sessione. Successivamente, è stato sviluppato un altro sistema WAK che disponeva di mini cartucce contenenti assorbente invece di richiedere grandi quantità di dializzato; tuttavia, questo sistema era limitato dalla necessità di sostituire le mini-cartucce quattro volte al giorno e dall’alto rischio di infezione dovuto a shunt/fistola arterovenosa transcutanea [67]. Alcuni altri progetti WAK nel corso degli anni non sono stati sottoposti a studi clinici [66, 68, 69]. Gli attuali modelli WAK pesano meno di 5 kg e sono dotati di piccole batterie a lunga durata che evitano la necessità di un collegamento elettrico continuo, membrane con permeabilità migliorata e materiali di filtrazione avanzati che consentono il riutilizzo delle soluzioni di dializzato senza bisogno di grandi quantità di acqua come nell'emodialisi convenzionale [70] . Dei cinque diversi modelli WAK attualmente in fase di sviluppo, tre sono basati sulla dialisi peritoneale, uno sull’emodialisi e uno è un modello combinato [71, 72].

Figura 3: Nuove alternative terapeutiche in nefrologia. G-CSF: fattore stimolante le colonie di granulociti. segno più: vantaggi; segno meno: svantaggi/limitazioni (indicati in rosso).

È stato condotto solo un singolo studio clinico sull’uomo (prospettico, non randomizzato) che ha coinvolto 10 soggetti della durata di 24 ore riguardo all’efficienza e agli effetti avversi della WAK [73]. Non sono stati osservati eventi avversi gravi come instabilità emodinamica ed è stata ottenuta l'eliminazione complessiva delle tossine, ma lo studio è stato interrotto a causa dello sviluppo di quantità eccessive di bolle d'aria di anidride carbonica. Le velocità di ultrafiltrazione target sono state raggiunte con una velocità di flusso sanguigno media di 42 ± 24 ml/min e una velocità di flusso media di dializzato di 43 ± 20 ml/min. Inoltre, la soddisfazione del trattamento auto-riferita e la qualità della vita correlata al trattamento erano più elevate rispetto alle sessioni di emodialisi tradizionali. Le limitazioni principali, oltre alle bolle di anidride carbonica, erano le notevoli variazioni nella portata del sangue e del dializzato e nell'eliminazione delle tossine. Inoltre, uno studio pilota con otto pazienti ha dimostrato risultati simili [74]. Le velocità di ultrafiltrazione target sono state raggiunte con un flusso sanguigno medio di 58,6 ± 11,7 ml/min e un flusso medio di dializzato di 47,1 ± 7,8 ml/min senza significativi effetti avversi emodinamici. Due pazienti hanno manifestato coagulazione all'accesso vascolare nonostante l'uso di eparina simile alle sessioni di emodialisi. In sintesi, i sistemi WAK sono promettenti ma la loro qualità dovrebbe essere migliorata e confermata in studi più lunghi e su scala più ampia

Xenotrapianti: un vecchio concetto rivisitato

Lo xenotrapianto fu postulato per la prima volta nel 1667. Tuttavia, gli studi clinici all’inizio del XX secolo furono viziati da un successo limitato a causa degli alti tassi di rigetto, complicanze trombotiche e infezioni [75-77]. Date le liste d'attesa in continua espansione per il trapianto di rene, che ora superano 100 000 pazienti rispetto a un numero molto inferiore (∼35 000) di pazienti annualitrapianti di reneeseguito negli Stati Uniti, il concetto di xenotrapianto ha riguadagnato attenzione clinica e di ricerca [78]. CRISPR/Cas9 e i progressi nel campo della bioingegneria hanno consentito lo xenotrapianto in specie non umane con maggiore successo e tassi di complicanze inferiori [79]. I maiali sono la scelta comune come fonte di reni a causa del loro breve periodo di maturazione, del basso rischio di xenozoonosi, del progresso negli studi di bioingegneria e della relativa somiglianza fisiologica e dimensionale con l'uomo. Due rapporti clinici del 2022 si sono rivelati promettenti [80, 81]. In un paziente cerebralmente morto, entrambi i reni sono stati trapiantati da maiali con 10 modifiche genetiche volte a prevenire il rigetto. Nonostante l’assenza di rigetto iperacuto e una produzione stabile di urina per 72 ore fino al termine dello studio, i reni trapiantati non erano in grado di espellere la creatinina a livelli fisiologici e l’esame istologico ha rivelato evidenza di microangiopatia trombotica senza evidenza di rigetto cellulare o deposizione di anticorpi o proteine ​​del complemento [80]. In altri due casi di trapianti di rene da maiale a uomo geneticamente modificato, la GFR è migliorata significativamente entro pochi minuti dal trapianto [81]. Le biopsie renali eseguite alla 6a, 24a, 48a e 54a ora dopo il trapianto non hanno rivelato segni di reazione di rigetto iperacuta o mediata da anticorpi. Tuttavia, il periodo di follow-up è stato limitato a 54 ore [81]. Nel complesso, questi casi indicano che la prevenzione del rigetto iperacuto mediato da anticorpi è fattibile. Tuttavia, la recente morte del ricevente del primo trapianto di cuore da maiali geneticamente modificati, probabilmente a causa di un virus suino, e dopo l’apparente successo iniziale della procedura, aggiunge una nota di cautela agli attuali limiti della nostra comprensione della procedura. e le sue complicazioni.

Una strategia alternativa comporterebbe la generazione di organi umani in animali le cui dimensioni, anatomia e fisiologia degli organi sono più vicine a quelle umane (ad esempio nei maiali) [82]. Con la dimostrazione della potenziale generazione di organi interspecie con l'uso di cellule staminali pluripotenti xenogeniche, come mostrato da cellule staminali pluripotenti di ratto derivate da topi con organogenesi disabilitata tramite il metodo di complementazione della blastocisti, il potenziale ruolo dello xenotrapianto è stato messo in dubbio per soggetti umani senza alcuno studio clinico o preclinico in quel campo. In ogni caso, le questioni etiche poste dagli xenotrapianti rimangono controverse.

Terapia basata sulle cellule staminali: un approccio alternativo in aumento

Le terapie basate sulle cellule staminali sono diventate popolari dopo la scoperta delle cellule staminali pluripotenti indotte da parte di Yamanaka e colleghi nel 2006 [83]. Le cellule staminali pluripotenti hanno il potenziale per differenziarsi in quasi tutti i tipi cellulari del corpo e derivano da cellule somatiche mediante l'introduzione di fattori Yamanaka (quattro geni specifici che codificano fattori di trascrizione, vale a dire Oct3/4, Klf4, Sox2 e Myc) [84 ]. Le terapie basate sulle cellule staminali sono aumentate negli ultimi decenni. Le cellule stromali multipotenti rappresentano finora la scelta e derivano dal midollo osseo (BM-MSC), dal liquido amniotico (AFSC), dall'urina (USC) o dal cordone ombelicale (UC-MSC) [85]. È stato dimostrato che le cellule staminali mesenchimali si differenziano in cellule mesangiali quando vengono coltivate con cellule mesangiali danneggiate in vitro [86]. I principali meccanismi dello steloterapia cellulare nelle malattie renaliincludono la sovraregolazione dell'autofagia, proprietà anti-apoptotiche, segnalazione paracrina e proprietà antinfiammatorie. Le vescicole extracellulari secrete dalle cellule staminali possono prevenire la calcificazione vascolare indotta da un alto contenuto di fosforo nei pazienti con insufficienza renale cronica e possono prevenire la fibrosi e la conseguente insufficienza renale cronica nell’ostruzione ureterale unilaterale attraverso meccanismi paracrini [87, 88]. La terapia con cellule staminali protegge dalla nefrotossicità indotta dal cisplatino, dall’AKI, dalla nefropatia diabetica e dallo stress ossidativo attraverso l’attivazione dell’autofagia [89, 90]. Le proprietà anti-apoptotiche e antinfiammatorie delle cellule staminali sono benefiche per il trattamento della rabdomiolisi o dell’AKI indotto da cromo o adriamicina, della nefropatia diabetica, della stenosi dell’arteria renale, della sindrome cardiorenale, della nefrite da lupus e dell’AKI indotto dall’obesità [91-100] . Pochi studi clinici devono ancora valutare la sicurezza, l'efficienza e l'applicabilità della terapia con cellule staminali in soggetti umani con insufficienza renale cronica, anche se i risultati sembrano promettenti, come dimostrato da uno studio clinico controllato con placebo condotto su 200 pazienti cinesi con insufficienza renale cronica ed eGFR inferiore a 60 ml/min. /1,73 m2 dimostrando l’efficienza della terapia con cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo come infusione endovenosa in termini di creatinina sierica, cistatina C e specie reattive dell’ossigeno dopo 8 settimane di terapia [101].

Gli organoidi renali possono essere prodotti da cellule staminali pluripotenti. Efficienti protocolli di bioingegneria differenziano le cellule staminali pluripotenti umane in progenitori nefronali multipotenti e, si spera, alla fine, in reni funzionanti.Organidi renaliformati in questa procedura sono organizzati in strutture simili al nefrone ed esprimono marcatori per podociti, tubuli prossimali, anse di Henle e tubuli distali [102-104]. Gli organoidi possono anche essere presi in considerazione per sviluppare modelli di malattie renali. Per ora, non sono in grado di maturare oltre la fase del secondo trimestre. Infine, i progressi in questo campo mirano a contribuire alle future terapie sostitutive renali.

Finalmente,ringiovanimento renalesono state previste strategie utilizzando fattori Yamanaka in vivo (ad esempio attraverso la cateterizzazione dell'arteria renale) o ex vivo (ad esempio per i reni di donatori di trapianto più anziani) [105].

Reni bioingegnerizzati e bioartificiali

Il concetto di bioingegneria di un rene artificiale è stato studiato per almeno tre decenni [106]. Il dispositivo bio-artificiale Renal Assist Device (RAD) era un sistema ibrido in cui un attore biore multifibra costituito dalle fibre cave sintetiche di una cartuccia di emofiltrazione ad alto flusso combinato con cellule epiteliali tubulari primarie suine [107]. Il RAD ha condotto il trasporto attivo (riassorbimento e secrezione differenziale), nonché le funzioni metaboliche ed endocrine [108], e ha migliorato le prestazioni dell’emodialisi nei cani con uremia acuta [109]. In due studi clinici condotti in unità di terapia intensiva, il RAD ha mantenuto la vitalità, la durata e la funzionalità in ambito clinico e ha svolto attività metabolica ed endocrinologica [108]. Tutti i pazienti trattati tranne uno sono migliorati da 1 a 7 giorni dopo la terapia e 6 pazienti su 10 sono sopravvissuti negli ultimi 30 giorni. Un paziente è morto entro 12 ore dalla RAD a causa della sospensione volontaria del supporto vitale ventilatorio e altri tre pazienti sono deceduti a causa di complicazioni di comorbidità non correlate all'AKI o alla terapia RAD. Il trattamento con RAD ha ridotto i rapporti del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), dell’interleuchina (IL)-6, IL-10 e IL-6/IL-10 [108]. Un secondo studio ha confrontato l'emofiltrazione veno-venosa continua insieme alla RAD in 40 pazienti rispetto alla terapia convenzionale di sostituzione renale continua (CRRT) da sola in 18 pazienti, osservando un tasso di mortalità del 33% nel gruppo RAD e del 61% nel gruppo CRRT al giorno 28. [110]. Inoltre, la sopravvivenza fino al giorno 180 è stata significativamente più elevata nel gruppo RAD e il rischio di morte era circa il 50% rispetto a quello del gruppo CRRT [110].

Il RAD è l’unico dispositivo renale bioartificiale testato sugli esseri umani. C’erano limitazioni al suo uso diffuso per le malattie renali come l’approvvigionamento delle cellule, i tempi e i costi di produzione del dispositivo, i requisiti di conservazione e i problemi legati alla distribuzione [107]. Il sistema di cellule epiteliali renali bioartificiali (BRECS) è una tecnologia alternativa, basata su carbonio rivestito di niobio e policarbonato crioconservato seminato con cellule epiteliali tubulari renali umane derivate da cellule progenitrici adulte [111-113]. Il BRECS ha mostrato risultati promettenti in un modello di shock settico suino [113] e in un modello di pecora anefrica [114]. Tuttavia, il BRECS deve ancora essere testato negli studi sull’uomo ma non ci sono pubblicazioni dal 2017.

I reni bioartificiali impiantabili (iBK) combinano precedenti esperienze con la bioingegneria RAD e nuovi sviluppi nella tecnologia di miniaturizzazione [115]. Similmente ai reni artificiali indossabili, iBK è potenzialmente in grado di fornire dialisi continua per tutto il giorno [116]. L'iBK è composto da un filtro sanguigno meccanico realizzato con una membrana di silicio e un bioreattore contenente cellule epiteliali tubulari renali ingegnerizzate che lo rendono un dispositivo ibrido in grado di aumentare l'eliminazione delle tossine con una migliore stabilità cardiovascolare e una migliore qualità della vita. Il bioreattore è responsabile dell'equilibrio elettrolitico e delle funzioni metaboliche e la membrana di silicio fornisce una filtrazione simile a quella di un glomerulo. L'inchiostro è destinato a collegarsi alla circolazione sistemica del paziente consentendo la rimozione dei rifiuti filtrati direttamente nella vescica, eliminando così la necessità di pompe elettriche [116]. L'iBK è attualmente in fase di test preclinico. La cartuccia di silicone è rimasta brevettata senza pompa elettrica o anticoagulanti fino a 1 mese nei modelli canini [116, 117]. Uno dei principali svantaggi di iBK potrebbe essere la durata e la coagulazione del filtro del sangue, che richiedono ai pazienti di sottoporsi a frequenti interventi chirurgici per manipolare o modificare il dispositivo. Inoltre, le cellule tubulari dovrebbero mantenere la stabilità e la vitalità contro l’elevata forza di taglio del sangue che si incontrerebbe nell’uso clinico [115]. Il rene artificiale bioingegnerizzato, nonostante i suoi limiti e inconvenienti, potrebbe diventare una potenziale alternativa alla terapia sostitutiva e al trapianto renale.

Un organo su chip è una piattaforma di coltura cellulare microfluidica che imita le attività, la meccanica e la fisiologia degli organi umani viventi. Il sistema microfluidico offre un microambiente cellulare fisiologico che consente la coltura a lungo termine mantenendo i fenotipi cellulari [116]. La tecnologia organ-on-a-chip ha consentito lo sviluppo di strutture tridimensionali (3D) più avanzate a livello di organo in vitro e l’incorporazione di segnali meccanici e chimici dinamici [107]. È stato utilizzato per replicare strutture tubolari o glomerulari. Vari modelli di glomerulo su chip e tubulo su chip sono stati utilizzati per la modellazione di malattie, test di screening farmacologico e applicazioni di medicina rigenerativa in vivo [116]. Il glomerulus-on-a-chip modella la barriera di filtrazione glomerulare poiché sia ​​le forze fisiche che gli stimoli chimici che influenzano le funzioni delle cellule glomerulari possono essere modulati [107]. Nel tubule-on-a-chip, le cellule tubulari coltivate in un canale 3D rappresentano il microambiente dei tubuli renali umani e le loro funzioni di riassorbimento e secrezione [107].

La tecnologia basata su chip ha contribuito a condurre esperimenti per comprendere meglio le funzioni glomerulari e tubulari. Sono necessari studi futuri per produrre chip di prossima generazione che combinino sia elementi glomerulari che tubulari per generare un nefrone funzionale che incorpori sia la filtrazione che il riassorbimento [116].

Un’ulteriore tecnologia di bioingegneria mira a generare un’impalcatura dell’intero rene con una geometria e un sistema vascolare 3D [118]. Dopo la decellularizzazione di un rene raccolto da un paziente con insufficienza renale cronica, la ricellularizzazione dello scaffold con cellule progenitrici specifiche del paziente comporterebbe potenzialmente la generazione di un nuovo organo trapiantabile [118]. Gli scaffold di derivazione renale sono ottenuti mediante un processo chiamato "decellularizzazione" in cui detergenti ed enzimi rimuovono i componenti cellulari senza intaccare la matrice extracellulare (ECM) [107, 119, 120]. La ricellularizzazione della matrice acellulare del rene viene quindi eseguita attraverso diversi processi di semina cellulare [107]. Gli scaffold biologici consentono lo scambio di segnali tra la matrice e le cellule con conseguente induzione della migrazione, proliferazione e differenziazione [107]. Tuttavia, il numero di cellule donatrici è limitato e il corretto funzionamento dei tessuti/organi richiede progressi nella tecnologia di ricellularizzazione [107]. Pertanto, il corretto ripopolamento e allineamento di miliardi di cellule per un corretto funzionamento renale è ancora nelle fasi iniziali di sviluppo.

L’uso di cellule epiteliali in combinazione con cellule endoteliali o cellule staminali pluripotenti che hanno il potenziale di differenziarsi in ogni altro tipo di cellula ha prodotto i risultati più promettenti per la ricellularizzazione renale [107]. Canzone et al. hanno riferito che l’infusione di cellule endoteliali venose ombelicali umane e cellule renali neonatali di ratto in un’impalcatura renale di ratto ha mostrato risultati promettenti [96]. Dopo la decellularizzazione di reni di ratto, maiale e umani mediante detergenti, l'autore ha seminato impalcature renali di ratto con cellule epiteliali ed endoteliali e ha perfuso questi costrutti in un bioreattore dell'intero organo per rigenerare il tessuto funzionale. Questa nuova struttura produceva urina rudimentale sia in vitro che in vivo dopo il trapianto nei ratti [121].

Anche se Song et al. e molti altri autori [122, 123] hanno riportato risultati promettenti, la traduzione di scaffold derivati ​​dal rene nelle cliniche richiede ancora ulteriori progressi tecnologici come miglioramenti nei metodi di decellularizzazione per evitare la distruzione della matrice rimanente e strategie per prevenire la risposta immunologica dell'ospite allo scaffold decellularizzato [107].

Farmaci in aumento

Oltre agli effetti renali e cardioprotettivi degli inibitori SGLT2 e degli agonisti del recettore GLP1, nuovi farmaci sono stati recentemente approvati o hanno fornito risultati promettenti in studi clinici perprotezione dei reni(MRA non steroidei, antagonisti dei recettori dell'endotelina), trattamento delle conseguenze della CKD [stabilizzatori del fattore inducibile dall'ipossia (HIF)] o cause specifiche di CKD, come la voclosporina per la nefrite da lupus (Tabella 1).

MRA non steroideo

Il finerenone è un MRA selettivo non steroideo emerso come farmaco protettivo renale e cardiovascolare in pazienti con malattia renale diabetica trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi)/bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) che possono anche aggiungere protezione a quella offerta da SGLT2 inibitori [124]. Uno studio clinico in doppio cieco con un periodo di follow-up mediano di 3,4 anni condotto su 7.437 soggetti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza renale cronica con eGFR di 25-90 mL/min/1,73 m2 e microalbuminuria dimostra che il finerenone ha migliorato gli esiti cardiovascolari, incluso il ricovero ospedaliero. per insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ictus e morte per causa cardiovascolare [125]. Inoltre, il rischio di progressione della malattia renale cronica è stato ridotto con l’uso di enone più fine [126, 127]. Ulteriori analisi hanno confermato un impatto benefico dell’enone più fine sulla proteinuria, sulla progressione della CKD e sugli esiti cardiovascolari [128, 129]. Infatti, il finerenone è stato approvato dalla FDA statunitense e dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento della CKD G3 e G4 con albuminuria nel diabete di tipo 2 negli adulti [130]. Dato il meccanismo d’azione dell’enone più fine, si prevede che il suo impatto benefico si estenderà oltre la malattia renale diabetica ad altre forme di insufficienza renale cronica. Inoltre, altri MRA selettivi non steroidei, come il paratenone (MT-3995), KBP-5074 e AZD9977, sono in fase di sperimentazione clinica, mentre l'eplerenone (CS3150) è approvato in Giappone per il trattamento dell'ipertensione. 131]. Da notare che, come con altri agenti che antagonizzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'iperkaliemia è un rischio e dovrebbe essere tenuta presente durante l'utilizzo di questi farmaci.

Gli inibitori dell'aldosterone sintasi, principalmente l'inibitore dell'enzima aldosterone sintasi o CYP11B2, sono stati studiati per il loro potenziale ruolo nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, dell'ipertensione e dell'ipertensione.malattie renali[132, 133]. LCI699, il primo inibitore dell’aldosterone sintasi (ASI) somministrato per via orale, ha dimostrato di portare ad una riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone insieme ad un aumento della concentrazione plasmatica di renina e desossicortisolo [134]. Inoltre, è stato dimostrato che è utile nel trattamento dell’ipertensione primaria. Effetti simili sono stati osservati con altri ASI come fadrozolo e RO6836191 negli studi clinici di fase 1 e 2 [135, 136]. Sono necessari futuri studi clinici randomizzati sull’uomo su larga scala per una migliore comprensione degli effetti clinici degli ASI e la potenziale integrazione nella pratica clinica.

Antagonisti dei recettori dell'endotelina

Gli antagonisti dei recettori dell'endotelina (ERA) hanno aeffetto protettivo sui renisulla CKD e sulla proteinuria, ma sono viziati dalla ritenzione di sodio e dal sovraccarico di volume come problemi chiave di sicurezza. Bosentan e atrasentan sono farmaci ERA più vecchi che ne mostravano alcuniazioni protettive renaliin pazienti con insufficienza renale cronica [137-139]. Tuttavia, lo studio cardine di fase 3 su atrasentan permalattia renale diabeticaè stato terminato, e nonostanteprotezione dei reni, non offriva la protezione cardiovascolare associata all’inibizione del SGLT2 anche se i pazienti venivano accuratamente selezionati per ridurre al minimo l’impatto negativo della ritenzione di sodio [139, 140]. Sparsentan è sia un inibitore del recettore A dell’endotelina che un bloccante del recettore dell’angiotensina ed è risultato superiore all’irbesartan nel ridurre la proteinuria in pazienti con sclerosi glomerulare segmentale focale, senza alcun effetto avverso significativo [141]. È in corso uno studio clinico sulla nefropatia da immunoglobulina A (NCT03762850). Il sitaxentan ha ridotto la proteinuria e la velocità dell'onda del polso rispetto al placebo nei pazienti non diabetici con proteinuria [142]. Un altro studio clinico che ha valutato lo zibotentan in pazienti affetti da sclerodermia ha dimostrato effetti benefici sulla progressione della malattia renale [143]. Poiché la principale preoccupazione per l’ERA è la ritenzione di sodio, si può ipotizzare che la co-somministrazione con gli inibitori SGLT2 possa migliorare il profilo di sicurezza e potenzialmentemigliorare la protezione dei reni. Infatti, è in corso uno studio clinico di fase 2 su zibotentan e dapagliflozin per il trattamento della malattia renale cronica (ZENITH CKD Trial) (NCT04724837). La ritenzione di sodio è un problema importante nell'ERA, tuttavia, è stato riportato che i pazienti che assumono questi farmaci rispondono bene alla terapia diuretica. È importante comprendere che la ritenzione di sodio e acqua osservata utilizzando l’ERA è attribuita all’effetto del blocco dell’ERA-B e che i bloccanti selettivi dell’ERA-A non sono selettivi ai livelli di picco. [144, 145] Un blocco ERA-A più selettivo potrebbe essere il futuro ed è attualmente oggetto di indagine.

Stabilizzatori HIF

Gli inibitori dell'HIF prolil idrossilasi, chiamati anche stabilizzatori dell'HIF, sono agenti orali per il trattamento dell'anemia associata alla malattia renale cronica. In effetti, il loro principale vantaggio rispetto agli analoghi dell’eritropoietina (EPO) è la via di somministrazione orale invece delle iniezioni sottocutanee. Alcuni di essi sono in uso clinico in Cina e Giappone e roxadustat è stato recentemente approvato dall’EMA. Tuttavia, la FDA ha recentemente rifiutato roxadustat e vadadustat sulla base di problemi di sicurezza. Gli stabilizzatori HIF non sembrano preservare la funzione renale e il loro record di sicurezza cardiovascolare è stato inconcludente per quanto riguarda gli effetti sulla pressione sanguigna e l’ipertrofia cardiaca. Sebbene inizialmente fosse stato ipotizzato che, fornendo livelli di EPO più stabili e più bassi, potessero essere più sicuri degli attuali derivati ​​dell’EPO, la sicurezza cardiovascolare sembra dipendere dalla popolazione studiata e dal tipo di stabilizzatore HIF utilizzato per ragioni ancora non chiare. Pertanto, roxadustat può essere addirittura più sicuro dei derivati ​​dell'EPO nei pazienti non dializzati e in dialisi incidente [rapporto di rischio (intervallo di confidenza al 95%) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0 0,78 (0 0,62, 0 0,98) e 0 0,78 (0,57, 1,05) per eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), MACE+ e mortalità per tutte le cause, rispettivamente] [146] mentre i più recenti studi clinici di fase 3 su pazienti dializzati e non dializzati randomizzati al trattamento con daprodustat o con agenti stimolanti l'eritropoiesi iniettabili (ESA) hanno evidenziato un'influenza della regione geografica per quanto riguarda la sicurezza cardiovascolare: daprodustat era più sicuro dell’ESA in Europa occidentale e in Asia [147, 148]. Lo studio sulla dialisi ha randomizzato 2964 pazienti in dialisi al trattamento con daprodustat o con ESA iniettabile e ha dimostrato che daprodustat non era inferiore né a darbepoetina alfa né a epoetina alfa dal punto di vista dell’efficacia [147]. Risultati simili sono stati stabiliti anche nel corso di pochi altri studi clinici su larga scala [149-152]. In 3872 pazienti con insufficienza renale cronica non sottoposti a dialisi, uno studio clinico randomizzato con un follow-up mediano di 1,9 anni ha dimostrato che daprodustat era anche non inferiore a darbepoetina alfa per il trattamento dell’anemia senza alcuna variazione complessiva del rischio di eventi cardiovascolari maggiori [148]. Tale risultato è stato convalidato in un altro studio clinico [153]. Gli stabilizzatori HIF sono nuovi agenti che richiedono ulteriori indagini con studi su larga scala che coprano diverse popolazioni.

Voclosporina

Uno studio clinico randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo di fase 3 ha randomizzato 357 soggetti con nefrite lupica attiva di classe III-IV-V, comprovata dalla biopsia, a ricevere placebo o voclosporina, un nuovo inibitore della calcineurina, con micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi a basso dosaggio ridotti. La voclosporina ha fornito risultati renali migliori, tra cui il rapporto proteine ​​urinarie/creatinina e l’eGFR, senza ulteriori effetti avversi [154]. Un altro studio clinico ha convalidato i risultati renali superiori (remissione renale completa) sia nei gruppi a dosaggio basso che in quello ad alto dosaggio (23,7 mg o 39,5 mg, ciascuno due volte al giorno, rispettivamente) di voclosporina più MMF (2 g/giorno) rispetto al placebo più MMF, mentre dimostrando un rischio più elevato di eventi avversi inclusi i decessi [155]. Sorprendentemente, sono stati osservati più decessi nei gruppi a basso dosaggio rispetto a quelli trattati con placebo o ad alto dosaggio (rispettivamente 11,2%, 1,1% e 2,3%). La voclosporina è recentemente diventata il primo farmaco approvato dalla FDA con indicazione per la nefrite da lupus attiva.

CONCLUSIONE

In conclusione, molteplici progressi su diversi fronti della lotta contro la malattia renale porteranno probabilmente a diagnosi e interventi più precoci, aumentando le possibilità di successo a lungo termine, a modalità di terapia sostitutiva renale più sostenibili e adatte al paziente e a nuovi interventi per ritardare Progressione della malattia renale cronica e miglioramento della gestione delle complicanze della malattia renale cronica. Fino allo sviluppo di nuovi modelli diagnostici e terapeutici, è fondamentale definire e identificare i gruppi target e i pazienti in tali gruppi. Riteniamo che con lo sviluppo e l’uso clinico di marcatori diagnostici, i pazienti potrebbero essere diagnosticati precocemente nel decorso della malattia, potenzialmente in uno stato reversibile. Inoltre, nuove alternative terapeutiche hanno il potenziale di rallentare la progressione di una determinata malattia e ridurre le complicanze della CKD e la necessità di RRT o trapianto di rene. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi clinici su larga scala con risultati credibili prima dell’uso clinico di tali modalità terapeutiche e diagnostiche ed è difficile individuare una sequenza temporale per tali sviluppi.

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