Disturbi nutrizionali e complicazioni metaboliche nei pazienti sottoposti a trapianto di rene: eziologia, metodi di valutazione e prevenzione: una revisione

Astratto:I disturbi della nutrizione si verificano in tutte le fasi della malattia renale cronica e progrediscono con la diminuzione della velocità di filtrazione renale. Il trapianto di rene (KTx) come la migliore forma diterapia sostitutiva del renepone diverse sfide nutrizionali. Prima del trapianto, i riceventi spesso presentano disturbi nutrizionali da lievi ad avanzati. Un allotrapianto funzionante non solo allevia l'uremia, l'acidosi e i disturbi elettrolitici, ma ne ripristina anche altrifunzioni renaliad esempioeritropoieproduzione di stagnoEmetabolismo della vitamina D3. I destinatari di KTx rappresentano un intero spettro di denutrizione e obesità. Dopo il trapianto, i pazienti sono liberati dalla maggior parte delle restrizioni dietetiche e dai disturbi dell'appetito; riprendono vecchie abitudini alimentari che comportano un aumento di peso. Il regime immunosoppressivo spesso li predispone alla dislipidemia,intolleranza al glucosioe ipertensione. Inoltre, la maggior parte dei riceventi presenta una malattia cronica del trapianto di rene ai follow-up a lungo termine, solitamente negli stadi G2-G3T. Pertanto, lo stato nutrizionale dei pazienti KTx richiede un attento monitoraggio. Abitudini dietetiche e di stile di vita adeguate prevengono i disturbi nutrizionali e possono migliorare la funzionalità del trapianto di rene. Nonostante molte linee guida e raccomandazioni nutrizionali mirate alla malattia renale cronica, ce ne sono poche mirate ai destinatari di KTx. Abbiamo mirato a fornire una breve rassegna dei disturbi nutrizionali e delle raccomandazioni nutrizionali note perdestinatari di trapianto di renesulla base della letteratura attuale e delle tendenze alimentari.

Parole chiave:trapianto di rene; disturbi della nutrizione; complicazioni metaboliche; trattamento dietetico

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1. Eziologia dei disturbi nutrizionali nella malattia renale cronica

La malattia renale cronica (IRC) colpisce oltre il 10% della popolazione mondiale ed è una delle principali cause di mortalità [1]. La CKD è inevitabilmente associata a disturbi della nutrizione. I collegamenti tra stato nutrizionale e qualità della vita, benessere psicologico, forma fisica, morbilità e persino mortalità sono stati esaminati attentamente per decenni. Le linee guida Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) della National Kidney Foundation del 2020 per la nutrizione nei pazienti con insufficienza renale cronica sottolineano l'importanza della diagnosi precoce e dello screening, raccomandando l'esecuzione regolare di valutazioni nutrizionali complete [2]. Il miglior trattamento della malattia renale allo stadio terminale (ESKD) è il trapianto di rene (KTx). I disturbi nutrizionali dei pazienti con insufficienza renale cronica, compresi i pazienti sottoposti a KTx, sono complessi e dipendono dalla velocità di filtrazione glomerulare (eGFR), dalla causa dell'ESKD, dall'anamnesi e dalla durata della dialisi prima del trapianto, dal tempo trascorso dal trapianto, dalla farmacoterapia inclusa l'immunosoppressione sia prima del trapianto e dopo KTx, il carico di comorbilità (cioè diabete mellito (DM), compreso DM post-trapianto (PTDM), ipertensione, complicanze cardiovascolari (CV) e disturbi ossei e minerali) e infine le abitudini alimentari e le scelte di stile di vita [3] .

Nella popolazione con insufficienza renale cronica sono stati descritti diversi sottotipi di disturbi della nutrizione. Nonostante molti individui obesi in questa popolazione, la denutrizione è più comune nelle forme di deperimento proteico-energetico (PEW), sindrome da malnutrizione-infiammazione-aterosclerosi (sindrome MIA) e dafnia e deperimento uremico [4]; naturalmente, anche gli individui obesi soffrono di queste condizioni. Queste patologie derivano tutte da diverse combinazioni di infiammazione cronica, tossiemia uremica e ipermetabolismo [4]. Il gruppo di esperti riunito dalla Società Internazionale di Nutrizione e Metabolismo Renale ha proposto i seguenti criteri di PEW: ridotta massa corporea (o grassa) complessiva, ridotta massa muscolare o presenza di sarcopenia, ridotto apporto alimentare di energia o proteine ​​e bassi livelli di dei seguenti marcatori sierici: albumina, colesterolo e transtiretina (precedentemente nota come albumina) [4]. Le sue cause includonoaumento del catabolismo, seleziona trolitemia,acidosi metabolica, resistenza all’insulina, e altri disturbi endocrini, come iperparatiroidismo, iperglucagonemia o carenza di più vitamine inclusa la vitamina D. I pazienti trattati con dialisi perdono micro e macronutrienti idrosolubili sia durante l'emodialisi (HD) che durante la dialisi peritoneale (PD). La sindrome MIA descrive la coesistenza di malnutrizione con infiammazione cronica e aterosclerosi, che sono tutti fattori prognostici sfavorevoli per la malattia renale cronica. Secondo quanto riferito, i riceventi che presentano segni di MIA prima del trapianto hanno un rischio maggiore di eventi CV post-KTx [3]. Oltre ad aumentare il rischio cardiovascolare, compromette anche la funzione muscolare, che porta alla dafnia, uno stato di diminuzione della forza muscolare indipendente dalla perdita di massa muscolare [5].

La progressione della malattia renale cronica e la tossiemia associata aggravano la malnutrizione. La diminuzione dell’appetito è una lamentela comune dei pazienti con insufficienza renale cronica, che spesso soffrono di disturbi del gusto, svuotamento gastrico ritardato e stitichezza. L’uremia e l’anemia aumentano l’incidenza della gastropatia, dell’infezione da Helicobacter pylori e della gastrite uremica [6]. L’edema intestinale facilita la traslocazione batterica e l’endotossiemia, la cui gravità aumenta con la progressione della malattia renale cronica e raggiunge il picco una volta introdotta la dialisi. Attraverso la stimolazione dell’infiammazione cronica, l’endotossiemia costituisce un fattore di rischio CV non tradizionale nella malattia renale cronica [7]. L’acidosi metabolica, che si verifica più frequentemente con la progressione della malattia renale cronica, contribuisce alla malnutrizione attraverso la perdita di appetito, la distorsione del gusto e l’esacerbazione dell’IMA. La correzione dei disturbi acido-base può potenzialmente migliorare la malnutrizione [8]. Il carico di malnutrizione è caratteristico dei pazienti con ESKD che vengono poi sottoposti a trapianto di rene.

KTx come migliore forma di terapia sostitutiva del rene pone diverse sfide nutrizionali. Un allotrapianto funzionante non solo allevia l’uremia, l’acidosi e i disturbi elettrolitici, ma ripristina anche altre funzioni renali come la produzione di eritropoietina e il metabolismo della vitamina D3. Gli studi suggeriscono che il trapianto di rene è protettivo contro l’infiammazione cronica indotta dall’endotossemia associata alla traslocazione batterica [9]. Tuttavia, è importante ricordare che solo una piccola percentuale di KTx viene eseguita preventivamente; la maggior parte dei riceventi viene trattata prima della KTx con HD di mantenimento o raramente con PD. Inoltre, la maggior parte dei riceventi presenta una malattia cronica del trapianto di rene a lungo termine dopo KTx, solitamente dagli stadi G2-G3T [10]. Pertanto, prima del trapianto, i riceventi spesso presentano disturbi nutrizionali da lievi ad avanzati [10]; i potenziali riceventi raramente presentano obesità, poiché un BMI > 35 kg/m2 è considerato un criterio di esclusione modificabile per KTx nella maggior parte dei centri di trapianto [11].

2. BMI nei destinatari KTx

I destinatari di KTx rappresentano un intero spettro di denutrizione e obesità. Sebbene un BMI più elevato sia raramente correlato a esiti avversi nei pazienti HD [12], appare svantaggioso nei pazienti KTx [13]. Nel periodo perioperatorio, l’obesità è associata a scarsa guarigione delle ferite, ospedalizzazione prolungata e complicazioni chirurgiche tra cui linfoceli e ritardo della funzione dell’innesto [14]. Nel tardo periodo post-trapianto, gli individui obesi sono più inclini a compromissione della funzione del trapianto, presenza di proteinuria, PTDM e progressione della malattia aterosclerotica, che portano a ipertensione e complicanze CV [13]. Il maggiore aumento della massa corporea si verifica entro i primi 12 mesi successivi al trapianto [15]. Secondo uno studio condotto su una popolazione polacca, solo il 35% circa dei riceventi KTx presenta un BMI normale in un follow-up tardivo post-trapianto, il 38% è in sovrappeso e ben il 26% è obeso. Nel complesso, il BMI è aumentato nel 65% dei soggetti ed è diminuito nel 24% dopo KTx. È interessante notare che i destinatari con un BMI normale prima del KTx hanno sperimentato un aumento maggiore del BMI rispetto ai loro coetanei in sovrappeso; l'aumento del BMI è stato di 0,6 ± 3,5 kg/m2 per gli individui obesi e di 1,9 ± 2,4 kg/m2 per quelli con un BMI normale [15]. L'aumento di peso nei primi 12 mesi è associato alla comparsa della MH; più lungo è il periodo di HD, maggiore è l'aumento di peso [16]. Sebbene l’obesità rimanga l’obiettivo principale degli studi sulla nutrizione, anche il sottopeso è stato collegato a una scarsa funzionalità del trapianto [17]. Una meta-analisi ha mostrato che entrambi gli estremi del BMI – essere obesi e sottopeso – al momento del KTx erano associati a una peggiore sopravvivenza e funzione del trapianto [18].

3. Immunosoppressione e stato nutrizionale

Il solo regime immunosoppressivo ha un effetto svantaggioso sullo stato nutrizionale. Gli inibitori della calcineurina (CNI: tacrolimus (TAC) e ciclosporina A) e gli inibitori di mTOR (everolimus e sirolimus) inclusi nel regime immunosoppressivo standard hanno un profilo metabolico sfavorevole. Tutti portano a dislipidemia, ipertensione e iperkaliemia. I CNI (principalmente TAC) e gli inibitori di mTOR, così come i glucocorticosteroidi (GCS), possono causare PTDM. Inoltre, possono essere causa di ritenzione di liquidi [19]. Anche la ciclosporina A (CsA) aumenta il rischio di iperuricemia [20]. Tutti gli immunosoppressori, in particolare il micofenolato, promuovono anche la gastrite e le erosioni intestinali [6]. Il micofeno mofetile tardivo ha relativamente pochi effetti collaterali metabolici; tuttavia, gli effetti collaterali comuni includono disturbi gastrointestinali, che contribuiscono al malassorbimento e alla disbiosi [21]. Secondo quanto riferito, uno dei motivi più comuni alla base della riduzione della dose di micofenolato mofetile (o, raramente, dell’interruzione) è il disagio gastrointestinale [22].

Gli effetti avversi dei GCS includono anche la perdita di massa muscolare scheletrica, aumento dell’appetito e obesità viscerale [23]. Quelli combinati con restrizioni dietetiche alleviate causano un aumento di peso post-KTx, che, come mostra l’analisi della composizione corporea, è principalmente dovuto a un aumento della massa del tessuto adiposo. I GCS causano un cambiamento sfavorevole nella composizione corporea, con aumento dell’atrofia muscolare e dell’adiposità. È stato dimostrato che la sospensione anticipata degli steroidi è presumibilmente collegata ad un aumento della percentuale di massa magra [24]; tuttavia, potrebbe aumentare il rischio di rigetto del trapianto.

Le interazioni farmaco-alimento sono cruciali nella popolazione KTx per mantenere il sangue desiderato attraverso i livelli di farmaci immunosoppressori e per evitare il rigetto o la tossicità del farmaco. I CNI vengono metabolizzati tramite il citocromo P450 e gli enzimi CYP3A4 e CYP3A5. I prodotti soggetti a restrizioni includono pompelmo e succo di pompelmo, pomelo e spezie come curcuma e zenzero [25,26]. Preparazioni erboristiche con interazioni note con CNI includono l'artiglio del gatto (Uncaria tomentosa), l'artiglio del diavolo (pianta del rampino, Harpagophytum procumbens) e il cardo mariano (Silybum marianum). Tutti questi inibiscono il citocromo CYP3A4 e quindi aumentano i livelli ematici di TAC e CsA; L'erba di San Giovanni d'altro canto è un induttore del CYP3A4 e quindi diminuisce i livelli ematici di CNI [27]. A parte le interazioni metaboliche dirette, diversi gruppi alimentari alterano l’assorbimento del farmaco stesso; i pasti ricchi di grassi ritardano l’assorbimento di TAC. Pertanto, si consiglia di mangiare almeno 2-3 ore o 1 ora dopo l’ingestione di TAC [28]. Il micofenolato mofetile, invece, viene spesso assunto insieme ai pasti per mitigare gli effetti collaterali gastrointestinali senza diminuire l'AUC dell'acido micofenolico [27].

Nel primo periodo post-trapianto, sintomi come nausea, vomito, diarrea e dolore addominale sono altamente prevalenti poiché le dosi dei farmaci sono generalmente più elevate per raggiungere i livelli ematici minimi target.

4. Dislipidemia in KTx

Oltre il 60% dei destinatari di KTx soffre di dislipidemia, di cui l'iperlipidemia è la presentazione più comune. Il regime immunosoppressivo è il principale fattore di rischio per lo sviluppo di disturbi lipidici in questa popolazione [29–31]. Mentre i livelli di HDL rimangono comparabili o diminuiscono leggermente [32], le particelle VDL e LVDL ricche di trigliceridi, più inclini all’ossidazione e quindi più aterogene, aumentano [31]. Questo spostamento svantaggioso della lipidemia è in gran parte attribuibile alla farmacoterapia immunosoppressiva. L’impatto negativo dei GCS sul metabolismo dei carboidrati e sul rischio cardiovascolare, inclusa la dislipidemia, è stato ben documentato [33]. Inoltre, la CsA riduce l'eliminazione del colesterolo associata all'escrezione biliare inibendo lo steroide mitocondriale 26-idrossilasi [34]. È stato riferito che la CsA aumenta le LDL e i trigliceridi (TG), mentre nei soggetti che ricevono schemi immunosoppressivi basati su TAC, la dislipidemia è meno frequente; alcuni studi non riportano alcuna relazione tra TAC e profili lipidici nel sangue [35]. Tuttavia, i pazienti trattati con TAC hanno un rischio maggiore di sviluppare PTDM [36]. La dislipidemia rimane uno degli effetti collaterali più comuni degli inibitori di mTOR. Si presenta come un aumento dei livelli di colesterolo totale, LDL e TG e si osserva nella maggior parte dei pazienti trattati con questo tipo di farmaci immunosoppressori [37]. La via di segnalazione mTOR regola l’assorbimento dei lipidi nel tessuto adiposo, la loro degradazione da parte della lipoproteina lipasi [38] e l’espressione dei recettori epatici per le LDL [39]. Ciò equivale ad una riduzione del 20-30% dell’immagazzinamento dei lipidi e ad un aumento del 20% della lipolisi basale [38]. D’altro canto, ha proprietà anti-aterosclerotiche, come il miglioramento della funzione endoteliale, la diminuzione del numero di macrofagi nella placca ateromatosa e l’induzione dell’efflusso di colesterolo dai macrofagi, diminuendo così l’accumulo di lipidi [40]. A causa del loro effetto antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce e della loro presunta stabilizzazione della placca ateromatosa, gli inibitori di mTOR hanno trovato un’altra applicazione negli stent a rilascio di farmaco [41]. In definitiva, tuttavia, i risultati di ampi studi sugli inibitori di mTOR e sul rischio CV rimangono inconcludenti.

5. Diabete mellito post-trapianto

Il PTDM è una complicanza frequente del KTx, che colpisce circa il 10-40% dei riceventi di rene [42]. I fattori di rischio sono spesso divisi in due categorie: pre e post-trapianto. Alcuni fattori di rischio pre-trapianto sono gli stessi del DM di tipo 2: obesità con BMI > 30 kg/m2; un'età > 40 anni; una storia familiare di DM; ed etnia ispanica, afroamericana o asiatica. Anche diverse condizioni, come la fibrosi cistica, la malattia del rene policistico, l’epatite C e l’infezione da virus CMV, aumentano le probabilità di PTDM [19,43]. I fattori di rischio post-trapianto sono in gran parte associati al regime immunosoppressivo. I GCS aumentano la resistenza all’insulina, la gluconeogenesi epatica e l’apporto calorico complessivo attraverso la stimolazione dell’appetito [19]. I CNI possono contribuire al PTDM a molti livelli, inclusa la tossicità cellulare, poiché la calcineurina regola la sopravvivenza delle cellule umane nelle isole pancreatiche [44]. Sebbene la TAC sia apparentemente preferibile nel contesto della dislipidemia, osservazioni cliniche e molti studi hanno mostrato una maggiore incidenza di PTDM nei soggetti trattati con TAC [45]. Wissing et al. hanno condotto uno studio prospettico e hanno scoperto che una conversione da TAC a CsA era associata a un miglioramento del metabolismo del glucosio e, nel 34% dei casi, a un’inversione del PTDM [46]. Tuttavia, non esistono raccomandazioni forti per la conversione dei pazienti con PTDM da TAC a CsA. I ricercatori hanno anche sottolineato il ruolo del danno preesistente alle cellule α nei casi di pazienti insulino-resistenti o prediabetici, che li predispone al danno indotto da CNI post-trapianto [47]. I CNI contribuiscono anche alla resistenza all’insulina del tessuto adiposo e muscolare scheletrico [48]. Allo stesso modo, gli inibitori di mTOR contribuiscono anche al PTDM (in modelli animali), alla proliferazione cellulare inibita da sirolimus, nonché alla produzione e secrezione di insulina [49]. Infatti, l’inibizione della via mTOR è stata suggerita come un altro meccanismo attraverso il quale TAC induce il diabete [50]. Si è ipotizzato un possibile legame tra disbiosi intestinale e sviluppo di PTDM [51].

Non esistono linee guida nutrizionali specificatamente mirate ai pazienti con PTDM; pertanto, devono seguire le stesse raccomandazioni di base per tutti i pazienti diabetici e con insufficienza renale cronica: consumo limitato di monosaccaridi, basso apporto di sale, aumento del consumo di fibre e attività fisica moderata eseguita per 150 minuti a settimana [2]. Esistono pochi studi di intervento volti a prevenire il PTDM. Interventi come la consulenza dietetica e la supervisione regolare dell’attività fisica sembrano utili contro la resistenza all’insulina [52]. Le linee guida KIDGO 2022 per il DM nella malattia renale cronica pongono la nutrizione e lo stile di vita alla base della piramide per ridurre il rischio cardiovascolare [53]. Un maggiore apporto di verdure e modelli dietetici mediterranei possono rivelarsi utili nella prevenzione e nella gestione del PTDM; tuttavia, sulla base di una revisione sistematica del 2022, è necessaria una ricerca di alta qualità per confermare questi risultati [54].

I livelli di vitamina D dipendono dalla massa corporea e dalla composizione [59]; nella popolazione KTx, un’adiposità più elevata era associata a concentrazioni ematiche inferiori di 25 (OH) D [55]. Ciò a sua volta potrebbe avere un impatto sul profilo lipidico del sangue, poiché le concentrazioni di calcifediolo sono inversamente correlate ai livelli di LDL e TG [60], privando inoltre il paziente dell’effetto protettivo e immunomodulatore che la vitamina D ha sulla sopravvivenza del trapianto [61]. I destinatari di KTx presentano livelli di vitamina D più bassi rispetto agli individui sani. L'assunzione raccomandata per i destinatari di KTx è di 600 UI/giorno; gli esperti suggeriscono di monitorare i livelli ematici di 25(OH)D, il cui intervallo di riferimento è lo stesso della popolazione generale, e raccomandano l'integrazione di colecalciferolo in caso di sua carenza [2].

Si ritiene che la vitamina K, principalmente la K2, svolga un ruolo protettivo sia per il sistema cardiovascolare che per quello scheletrico [62,63]. La maggior parte dei pazienti KTx ha un'insufficienza di vitamina K2 [64]. Gli attuali apporti adeguati di vitamina K per la popolazione sana si basano sull’assunzione media di fillochinone e per gli adulti di età pari o superiore a 19 anni sono 90 µg/giorno per le donne e 120 µg/giorno per i maschi [60].

Nonostante l’importante ruolo della vitamina K2 in molti processi fisiologici, non esistono requisiti dietetici separati per la sua assunzione [65]. Le linee guida esistenti si riferiscono solo all’evitamento dell’integrazione di vitamina K nei pazienti trattati con anticoagulanti orali classici [2] e non esistono linee guida specifiche per il consumo di vitamine K1 e K2 nella popolazione KTx.

La vitamina B12 e l'acido folico dovrebbero essere integrati quando i soggetti mostrano segni clinici di carenza. Tuttavia, l’iperomocisteinemia associata alla malattia renale cronica non è di per sé un’indicazione raccomandata per l’integrazione di folato e/o vitamina B12 [2]. Con il trapianto di rene viene ripristinata la secrezione di eritropoietina; tuttavia, i pazienti sono ancora inclini all’anemia [66]. Ancora una volta, non esistono linee guida dietetiche specifiche per i destinatari anemici di KTx; quindi, in caso di carenza di ferro, i pazienti dovrebbero aumentare il proprio apporto alimentare, ad esempio incorporando più carne, legumi, noci e verdure come i broccoli nella loro dieta [67].

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