Oligosaccaridi come potenziali regolatori del microbiota intestinale e della salute intestinale nella gestione post-COVID-19 Parte 1

Astratto:La pandemia di COVID-19 ha avuto un profondo impatto in tutto il mondo, con conseguenti effetti sulla salute a lungo termine per molte persone. Di recente, poiché sempre più persone guariscono dal COVID-19, c'è una crescente necessità di identificare strategie di gestione efficaci per la sindrome post-COVID-19, che può includere diarrea, affaticamento e infiammazione cronica. È stato dimostrato che gli oligosaccaridi derivati ​​da risorse naturali hanno effetti prebiotici e prove emergenti suggeriscono che potrebbero anche avere effetti immunomodulatori e antinfiammatori, che potrebbero essere particolarmente rilevanti nel mitigare gli effetti a lungo termine del COVID-19. In questa recensione, esploriamo il potenziale degli oligosaccaridi come regolatori del microbiota intestinale e della salute intestinale nella gestione post-COVID-19. Discutiamo delle complesse interazioni tra il microbiota intestinale, i loro metaboliti funzionali, come gli acidi grassi a catena corta, e il sistema immunitario, evidenziando il potenziale degli oligosaccaridi nel migliorare la salute dell'intestino e gestire la sindrome post-COVID-19. Inoltre, esaminiamo le prove del microbiota intestinale con espressione dell'enzima 2 di conversione dell'angiotensina per alleviare la sindrome post-COVID-19. Pertanto, gli oligosaccaridi offrono un approccio sicuro, naturale ed efficace per migliorare potenzialmente il microbiota intestinale, la salute intestinale e i risultati sanitari generali nella gestione post-COVID-19.

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Parole chiave:post-COVID-19; oligosaccaride; salute intestinale; microbiota intestinale; sindrome post-COVID-19

1. Introduzione

L'emergenza della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e della successiva pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) ha avuto conseguenze di vasta portata per la salute pubblica globale da quando è stata identificata per la prima volta a Wuhan, in Cina, nel dicembre 2019 [1]. Il virus si diffonde principalmente attraverso le goccioline respiratorie che vengono espulse quando un individuo infetto tossisce, starnutisce o parla, facilitandone la rapida trasmissione e l’eventuale classificazione come pandemia [2]. Sebbene il sistema respiratorio sia il principale sito di infezione, il COVID-19 può colpire anche altri organi e sistemi critici del corpo, inclusi reni, fegato, cervello e tratto gastrointestinale. Il virus rappresenta una grave minaccia a causa dell’ampio spettro di complicazioni che può innescare, tra cui la sindrome da distress respiratorio acuto, la sepsi, l’insufficienza multiorgano e persino la morte [3]. Nel contesto dell’infezione da SARS-CoV-2, anche il sistema gastrointestinale è suscettibile di danni, in particolare nei casi di trombosi intestinale. Il virus può danneggiare direttamente il tessuto intestinale e contribuire alla formazione di coaguli di sangue nel tratto gastrointestinale [4]. Questo danno ed evento trombotico possono manifestarsi come sintomi gastrointestinali e potenzialmente portare a gravi complicazioni.

È ormai ampiamente riconosciuto che un sottogruppo di persone guarite da COVID-19 può manifestare sintomi persistenti e complicazioni che possono colpire più organi, portando a problemi di salute a lungo termine [5]. Questi sintomi possono persistere per settimane o addirittura mesi e sono noti collettivamente come sindromi post-COVID-19 [6]. Le conseguenze di queste sindromi possono essere gravi, poiché possono causare danni permanenti a organi critici come polmoni, cervello, cuore e reni. I sintomi sono diversi e possono includere affaticamento, dispnea, dolore toracico, dolore articolare, debolezza muscolare, mal di testa, deterioramento cognitivo, depressione, diarrea, nausea e dolore anomalo [7]. Una comprensione approfondita degli effetti a lungo termine del virus SARS-CoV-2 è fondamentale per prevedere con precisione l'onere sanitario della sindrome post-COVID-19 e migliorare la qualità della vita delle persone colpite. Inoltre, lo sviluppo di nuovi trattamenti e strategie di gestione per la sindrome post-COVID-19 è necessario per alleviare i risultati dei pazienti e mitigare il rischio di complicanze a lungo termine, come danni agli organi e disabilità.

Gli oligosaccaridi sono corte catene di carboidrati composte da 2-20 unità monosaccaridiche [8]. Sono presenti in una vasta gamma di risorse naturali come alghe marine, piante, frutta, verdura e cereali e possono anche essere ottenuti attraverso l'idrolisi dei polisaccaridi [9,10]. La Figura 1 mostra le strutture chimiche dei tipici oligosaccaridi ottenuti da risorse naturali, inclusi frutto-oligosaccaridi, xilo-oligosaccaridi, chitosano-oligosaccaridi e carragenina-oligosaccaridi. La disposizione distintiva dei monosaccaridi e dei tipi di legame all'interno di ciascun tipo di oligosaccaride si traduce nel loro contributo unico a specifiche attività biologiche. È stato dimostrato che gli oligosaccaridi esibiscono varie attività biologiche, inclusi effetti prebiotici, immunomodulazione e proprietà antiossidanti e antivirali [11–13]. Gli oligosaccaridi svolgono un ruolo come prebiotici promuovendo la crescita di batteri benefici, che possono stimolare la produzione di muco da parte delle cellule caliciformi, cellule specializzate presenti nel tratto intestinale [14]. Questa maggiore produzione di muco migliora la funzione protettiva della mucosa intestinale catturando efficacemente le sostanze nocive, prevenendo la loro interazione con le cellule epiteliali [15]. Di conseguenza, questo riduce il rischio di infiammazione e potenziali danni. Gli oligosaccaridi possiedono caratteristiche immunomodulatorie e antiossidanti, che li rendono preziosi nel trattamento di diverse malattie [16,17]. In presenza di una malattia, uno squilibrio tra la generazione di specie reattive dell'ossigeno e i meccanismi di difesa antiossidante dell'organismo porta spesso allo stress ossidativo. Gli oligosaccaridi possono alleviare lo stress ossidativo e facilitare il processo di recupero [18]. Proteggono dallo stress ossidativo indotto dall’infiammazione diminuendo la produzione di molecole proinfiammatorie e modulando la risposta infiammatoria [19].

Pertanto, gli oligosaccaridi hanno un potenziale promettente nella gestione delle complicanze post-COVID-19 attraverso la loro capacità di modulare la flora intestinale, aumentare la produzione di metaboliti funzionali, ridurre lo stress ossidativo, migliorare la funzione immunitaria, migliorare l'assorbimento dei nutrienti e rafforzare la funzione della barriera intestinale . Questa revisione mira a fornire un riepilogo completo delle conoscenze esistenti sui potenziali meccanismi d'azione degli oligosaccaridi nell'alleviare le sindromi post-COVID-19. Inoltre, la revisione discute le potenziali applicazioni degli oligosaccaridi nella gestione post-COVID-19. Le informazioni acquisite da questa revisione potrebbero informare la ricerca futura e lo sviluppo di interventi sugli oligosaccaridi per la gestione dei sintomi post-COVID-19 e il miglioramento dei risultati sanitari generali.

2. Il circolo vizioso negativo della sindrome post-COVID-19 sulla salute gastrointestinale

Quando il virus SARS-CoV-2 infetta il corpo umano, prende di mira innanzitutto le cellule con recettori dell'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE2) sulla loro superficie, che possono essere trovati in vari organi, inclusi polmoni, cuore, intestino, reni, pancreas e cervello [20]. Dopo essersi legato al recettore ACE2 con la sua proteina spike, il virus riesce ad entrare nella cellula ospite, utilizzando il suo meccanismo per replicarsi e assemblare nuove particelle virali da proteine ​​virali e materiale genetico [21]. Nonostante entri principalmente attraverso il tratto respiratorio, SARS-CoV-2 può anche entrare nel corpo attraverso il tratto gastrointestinale a causa dell’abbondanza di recettori ACE2 nell’intestino tenue e nelle cellule del rivestimento del colon [22]. Ciò può portare a danni all’epitelio intestinale, con conseguente infiammazione, sintomi gastrointestinali e disbiosi intestinale [23]. Inoltre, il virus può causare infiammazione sistemica e stress ossidativo, con conseguenti cambiamenti nel microbiota intestinale, danni alla barriera epiteliale intestinale e permeabilità intestinale [24]. Anche se la maggior parte delle persone che contraggono il COVID-19 guariscono senza gravi complicazioni, vi è un crescente riconoscimento della sindrome post-COVID-19.

La sindrome post-COVID-19 può persistere per diverse settimane o mesi dopo l'infezione iniziale e uno dei suoi sintomi principali è la disbiosi intestinale, che può portare alla diarrea [25]. Gli studi hanno rivelato che i pazienti affetti da COVID da lungo tempo hanno un profilo microbico alterato nel loro microbioma intestinale, con una ridotta diversità di alcune specie batteriche e un aumento della crescita di batteri patogeni [26]. La disbiosi intestinale può avere implicazioni sulla funzione immunitaria, sulla funzione della mucosa e sulla salute generale, portando a infiammazione nel sistema gastrointestinale e causando complicazioni come la malattia infiammatoria intestinale, il morbo di Crohn e la colite ulcerosa [27]. I pazienti con COVID da lungo tempo presentano livelli elevati di marcatori infiammatori nei campioni di plasma e feci [28], suggerendo che l'infiammazione può svolgere un ruolo nello sviluppo dei sintomi gastrointestinali (come illustrato nella Figura 2).

La sindrome post-COVID-19 può colpire anche il sistema gastrointestinale causando sintomi digestivi come dolore addominale, perdita di appetito e nausea [29]. Le conseguenze negative per la salute sia gastrointestinale che sistemica possono perpetuare un circolo vizioso di disfunzione immunitaria e infiammazione, esacerbando i sintomi e le complicanze del COVID-19, portando a decorsi prolungati della malattia e ad un aumento del rischio di complicazioni a lungo termine come quelle croniche affaticamento, deterioramento cognitivo e disturbi autoimmuni [30,31].

In breve, la sindrome post-COVID-19 può influenzare il sistema gastrointestinale in diversi modi, tra cui disbiosi intestinale, infiammazione e sintomi digestivi. Pertanto, il mantenimento della salute intestinale può essere una considerazione importante nella gestione post-COVID-19. Un potenziale approccio è l’uso di prebiotici, in particolare di oligosaccaridi (Tabella 1), che possono incoraggiare selettivamente la crescita di batteri buoni nell’intestino e aiutare a ripristinare l’equilibrio microbico, promuovendo una risposta immunitaria sana e sostenendo la salute gastrointestinale generale.

3. Gli oligosaccaridi attenuano la sindrome post-COVID-19 modulando il microbiota intestinale

Il sistema digestivo umano contiene una comunità complessa e diversificata di microrganismi collettivamente denominati microbiota intestinale. Comprende più di mille specie batteriche, con variazioni nella composizione da individuo a individuo. Tuttavia, alcuni taxa batterici, vale a dire Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria e Proteobacteria, si trovano comunemente nel microbiota intestinale di individui sani [42]. Il microbiota intestinale svolge un ruolo cruciale nel promuovere la salute umana contribuendo a vari processi fisiologici come la digestione, la funzione immunitaria, la funzione della barriera intestinale e i meccanismi di difesa antivirale [43,44]. Tuttavia, la disbiosi, uno squilibrio di batteri intestinali benefici e dannosi, è stata associata a numerose condizioni di salute, tra cui malattie infiammatorie intestinali, colite ulcerosa, obesità, disordini metabolici, malattie autoimmuni e condizioni di salute mentale [45]. La disbiosi può portare a un indebolimento della risposta immunitaria e a una compromissione della funzione della barriera intestinale, con conseguente aumento del rischio di infezioni virali. Pertanto, la gestione della disbiosi potrebbe avere implicazioni significative per il trattamento post-COVID-19 [46].

L'infezione da COVID-19 può alterare il delicato equilibrio del microbiota intestinale, portando alla disbiosi. Uno studio precedente ha dimostrato che i pazienti affetti da COVID-19 deceduti presentavano una diversità microbica inferiore e una composizione del microbiota intestinale alterata rispetto ai sopravvissuti. I pazienti in terapia intensiva avevano anche una percentuale maggiore di Pyramidobacter ed Eremococcus e una percentuale inferiore di gruppi Collinsella ed Eubacterium ventriosum [47]. Gli squilibri nel microbiota intestinale possono persistere anche dopo la guarigione dal virus, portando a potenziali conseguenze sulla salute a lungo termine. A 6 mesi di follow-up, la diversità e la ricchezza microbica nei pazienti con post-COVID-19 erano significativamente inferiori rispetto agli individui sani [48]. Diversi studi recenti hanno dimostrato l’impatto positivo degli oligosaccaridi sulla diversità e sull’equilibrio del microbiota intestinale [15]. La nostra precedente ricerca ha dimostrato che gli oligosaccaridi di Gracilaria lemaneiformis possono alleviare la gravità della colite indotta da destrano solfato di sodio prevenendo l’infiltrazione infiammatoria nei topi e mantenendo l’equilibrio intestinale [49]. Inoltre, studi in vitro utilizzando la fermentazione delle feci umane hanno scoperto che gli oligosaccaridi di G. lemaneiformis e Saccharina japonica possono modulare la composizione e la diversità dei microrganismi intestinali [50,51]. Inoltre, la ricerca clinica esistente ha dimostrato che l’intervento con frutto-oligosaccaridi ha il potenziale di modulare la comunicazione tra il microbiota e il cervello attraverso l’asse intestino-cervello. Questo intervento può portare ad un miglioramento della diversità intestinale e ad una riduzione dello stato iper-serotonergico e del disturbo del metabolismo della dopamina, entrambi frequentemente osservati in soggetti con disturbo dello spettro autistico [52].

Secondo uno studio precedente, esiste una correlazione inversa tra Bacteroides dorei, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides massiliensis e Bacteroides ovatus e il carico di SARSCoV-2 nei campioni fecali ottenuti dai pazienti [53]. I Bacteroides sono un genere di batteri comunemente presenti nella flora intestinale umana e svolgono un ruolo importante nella scomposizione e nel metabolizzazione dei carboidrati complessi. È interessante notare che i Bacteroides hanno una porzione significativa del loro genoma dedicata all'utilizzo degli oligosaccaridi. Ciò è dovuto alla presenza di geni che codificano per enzimi, noti anche come enzimi carboidrati attivi (CAZymes), che possono scomporre gli oligosaccaridi, nonché proteine ​​coinvolte nel trasporto e nella regolazione che sono organizzate in loci di utilizzo dei polisaccaridi [54,55 ]. Diversi studi suggeriscono che Bacteroides è coinvolto nella funzione immunitaria e nella regolazione dell’infiammazione [56]. Ad esempio, è stato dimostrato che Bacteroides migliora la colite ulcerosa [57] e allevia l’infiammazione indotta dall’obesità [58]. Bacteroides spp. sono in grado di utilizzare gli oligosaccaridi come nutrienti grazie al loro complesso meccanismo enzimatico, che li fa prosperare in ambienti arricchiti di oligosaccaridi [59]. Di conseguenza, un elevato apporto di fibre alimentari o oligosaccaridi può aiutare nel mantenimento del peso e ridurre il rischio di malattie infiammatorie [60]. Tuttavia, in assenza di fibre nella dieta, Bacteroides spp., in particolare Bacteroides thetaiotaomicron, possono adattare selettivamente le loro risposte trascrizionali, portando alla degradazione dei glicani del muco ospite come nutriente, che può causare l’assottigliamento dello strato di muco [61]. Tuttavia, l’assunzione di oligosaccaridi con la dieta può proteggere lo strato di muco nell’intestino favorendo la crescita dei Bacteroidetes, che utilizzano preferenzialmente gli oligosaccaridi come fonte di energia, piuttosto che digerire lo strato di muco come nutriente [62]. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato riscontrato che la somministrazione di una miscela di galattoligosaccaridi a volontari anziani (di età compresa tra 65 e 80 anni) ha prodotto aumenti significativi di Bacteroides-Prevotella. Inoltre, è stato dimostrato che questa somministrazione aumenta anche i livelli di IL-10, IL-8, l'attività delle cellule killer naturali e la proteina C-reattiva, riducendo al contempo il livello di IL-1 [63 ]. Ricerche recenti hanno rivelato che il 76% dei pazienti con sindrome COVID-19 post-acuta presenta sintomi comuni, come affaticamento, scarsa memoria e perdita di capelli, sei mesi dopo l'insorgenza della malattia. L’analisi del microbioma intestinale in questi pazienti ha anche mostrato livelli più elevati di Bacteroides vulgatus, suggerendo un potenziale collegamento tra questo ceppo batterico e lo sviluppo di sintomi della sindrome COVID-19 post-acuta [48]. Gli studi hanno dimostrato che B. vulgatus presenta potenti proprietà immunomodulanti, con conseguente prevenzione dell’induzione della colite in vari modelli murini di colite sperimentale [57]. Inoltre, gli oligosaccaridi pectici o l’inulina possono modulare in modo differenziale la progressione della leucemia e dei disturbi metabolici associati aumentando specificamente l’abbondanza di B. vulgatus [64].

Il phylum Firmicutes è uno dei più grandi phyla batterici, composto da oltre 200 generi, tra cui Staphylococcus, Lactobacillus, Bacillus, Ruminococcus e Clostridium [65]. Tuttavia, un’eccessiva abbondanza di Firmicutes è stata collegata ad un aumento dell’infiammazione ed è positivamente associata alla disbiosi, mentre un numero inferiore di Firmicutes è considerato più desiderabile [66]. Nei pazienti post-COVID-19, uno squilibrio nel microbiota intestinale è stato identificato da un aumento della prevalenza di Firmicutes. Studi precedenti hanno dimostrato che la gravità della malattia COVID-19 è collegata a una maggiore abbondanza del phylum Firmicutes, come il genere Coprobacillus, Clostridium ramosum e le specie Clostridium Hathaway [53]. Inoltre, studi condotti sull’uomo hanno dimostrato una relazione inversa tra la gravità della malattia e l’abbondanza di Faecalibacterium e Roseburia [28,67]. Faecalibacterium prausnitzii, una specie del phylum Firmicutes e membro della famiglia Ruminococcaceae, è tra le specie più comunemente rilevate nella flora intestinale umana ed è una fonte primaria di butirrato nel colon. Gli studi hanno dimostrato che F. prausnitzii può crescere acquisendo e degradando vari -mannooligosaccaridi e la crescita di questa specie può essere aumentata dai -mannooligosaccaridi [68]. L'alimentazione incrociata è un tipo affascinante di interazione metabolica che avviene tra i microbi commensali nell'intestino, in cui alcuni organismi con la capacità di elaborare poli-/oligo-saccaridi possono sostenere altri membri della loro comunità. Questo fenomeno può derivare dalla competizione per i carboidrati disponibili, dall’utilizzo differenziale della composizione rilasciata di oligosaccaridi o dall’ulteriore lavorazione dei sottoprodotti della fermentazione [69]. È stato osservato che l'incrocio con Bacteroides ovatus e Roseburia intestinalis è necessario per la degradazione del -mannano in -mannooligosaccaridi, che possono essere ulteriormente utilizzati da F. prausnitzii [68]. Queste interazioni di alimentazione incrociata hanno un impatto benefico sulla salute intestinale. Alcune specie di Bacteroides e Firmicutes possono scomporre gli oligosaccaridi in carboidrati semplici, che possono essere condivisi e utilizzati da altri batteri attraverso l'alimentazione incrociata. L'alimentazione incrociata è stata osservata anche nella fermentazione di substrati come xilano e xilo-oligosaccaridi da parte di co-colture di Bacteroides e R. intestinalis. La proteina di trasporto di R. intestinalis mostra una preferenza per gli xilo-oligomeri costituiti da 4-5 unità, mentre Bacteroides degrada principalmente lo xilano in xilo-oligosaccaridi [70]. Dopo che B. ovatus DSMZ 1896 è stato coltivato in terreni integrati con galattomannano, sono rimasti -manno-oligosaccaridi con un grado di polimerizzazione (DP) di 2–4, che sono prodotti di degradazione dei polisaccaridi. È stato scoperto che questi prodotti di degradazione promuovono la proliferazione di Lactiplantibacillus plantarum WCFS1 (principalmente DP2 e DP3) e Bifidobacterium adolescentis DSMZ 20.083 (principalmente DP3), mentre lattato e acetato sono stati prodotti come risultato di questo processo [71].

Pertanto, il mantenimento di un microbiota intestinale sano è essenziale nella gestione post-COVID-19. Può aiutare a rafforzare la risposta immunitaria, ridurre la gravità della malattia e abbreviare la durata dell’infezione virale. L'oligosaccaride è una potenziale strategia per promuovere un microbiota intestinale sano, utilizzato per favorire la crescita di un microbiota intestinale vantaggioso, supportando la salute e il benessere generale nella gestione post-COVID-19.

4. Il ruolo dell'oligosaccaride negli acidi grassi a catena corta derivati ​​dal microbiota intestinale e nel facilitare le sindromi post-COVID-19

Il microbiota intestinale svolge un ruolo importante nel mantenimento dell’intestino e della salute generale producendo metaboliti derivati ​​​​dall’intestino attraverso la fermentazione di carboidrati non digeribili, come gli oligosaccaridi. Questi metaboliti, prodotti principalmente nel colon, includono acidi grassi a catena corta (SCFA), come acetato, propionato e butirrato [15,72,73]. Gli SCFA fungono da fonte di energia essenziale per le cellule epiteliali del colon e promuovono l’integrità della barriera intestinale, regolano le proteine ​​delle giunzioni strette, prevengono lo stress ossidativo e modulano la funzione immunitaria. Gli SCFA esercitano i loro effetti legandosi a particolari recettori sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali, che includono i recettori accoppiati alle proteine ​​G 41 e 43 (GPR41 e GPR43), noti anche come recettori degli acidi grassi liberi 2 e 3 (FFAR-2 e FFAR-3), rispettivamente [74]. È stato dimostrato che l'attivazione di GPR41 e GPR43 da parte degli SCFA ha diversi effetti fisiologici, come la regolazione della motilità intestinale, la riduzione dell'infiammazione e la promozione della proliferazione e della differenziazione delle cellule epiteliali del colon. Inoltre, la segnalazione degli SCFA e del GPR41 è collegata alla regolazione della sensibilità all’insulina e dell’omeostasi energetica. Oltre a GPR41 e GPR43, gli SCFA stimolano anche recettori come GPR109a e OR51E2 [75]. L'espressione di GPR109a è osservata nelle cellule epiteliali intestinali dell'ospite e in varie cellule immunitarie, inclusi macrofagi, cellule dendritiche, monociti e neutrofili, mentre OR51E2 è espresso nel colon e nel retto [76]. L’attivazione di GPR109a e OR51E2 da parte degli SCFA porta a una serie di effetti a valle, tra cui il rilascio di citochine infiammatorie, la regolazione della proliferazione e differenziazione delle cellule immunitarie e la modulazione della secrezione dell’ormone intestinale [77].

L'analisi dei metaboliti fecali ha mostrato che i pazienti con COVID-19 avevano concentrazioni significativamente più basse di SCFA sia prima che dopo la risoluzione della malattia. Inoltre, la compromissione della produzione di SCFA nel microbioma intestinale è continuata per più di 30 giorni dopo il recupero [78], il che ha portato a una riduzione dei batteri produttori di SCFA per i pazienti COVID-19 e post-COVID-19 [79,80]. I batteri produttori di SCFA più noti appartengono ai phyla Firmicutes e Bacteroidetes, compresi i membri dei generi Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Prevotella e Ruminococcus. Ciascuno di questi batteri ha un profilo metabolico unico che influenza il tipo e la quantità di SCFA che producono. Le prove suggeriscono che gli oligosaccaridi possono aumentare la produzione di batteri e SCFA produttori di SCFA. Ad esempio, l’arabinosio-xiloglucano del mirtillo rosso e gli oligosaccaridi pectici hanno promosso la crescita di specie di Lactobacillus, come Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum e Lactobacillus fermentum, e hanno anche aumentato la produzione di SCFA, di cui il butirrato è l’SCFA più importante [81]. È stato scoperto che i galatto-oligosaccaridi del Lupinus albus aumentano la produzione di SCFA, in particolare di butirrato, aumentando l’abbondanza relativa del phylum Firmicutes del 110% rispetto al gruppo non trattato con colite ulcerosa [82]. I principali batteri produttori di butirrato includono Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium butyricum, Eubacterium rectale, Roseburia spp., Eubacterium hallii, Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp. e Lactobacillus spp.

Gli SCFA svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione della risposta immunitaria e nella riduzione dell’infiammazione. Interagiscono con varie cellule immunitarie come cellule dendritiche, macrofagi e cellule T [83], influenzando così la produzione di citochine proinfiammatorie come l'interleuchina (IL)-1, IL-6 e le cellule tumorali fattore di necrosi (TNF)-. Gli SCFA promuovono anche la produzione di citochine antinfiammatorie come IL-10, promuovendo al contempo la differenziazione e la funzione delle cellule T regolatorie, che sono fondamentali per preservare l'omeostasi immunitaria e prevenire le malattie autoimmuni [84]. Inoltre, gli SCFA possono modulare l’espressione dei recettori immunitari e delle vie di segnalazione, inclusi i recettori Toll-like (TLR) e il fattore nucleare kappa B (NF-κB), che sono coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria e dell’infiammazione.

L’acetato è un componente critico nel metabolismo energetico, poiché funge da substrato per la gluconeogenesi nel fegato e da fonte di energia per altri tessuti. È stato anche suggerito che l’acetato possa ridurre la generazione di citochine proinfiammatorie e aumentare la produzione di citochine nelle cellule T, migliorando potenzialmente la risposta immunitaria durante la restrizione del glucosio causata da infezioni o altre situazioni stressanti [85]. Questi risultati hanno importanti implicazioni per il ruolo dell'acetato nella funzione immunitaria, in particolare nel contesto delle infezioni da COVID-19. I pazienti post-COVID-19 mostrano segni di disfunzione delle cellule T e risposte immunitarie compromesse, contribuendo a sintomi a lungo termine e scarsi risultati [86]. Gli studi hanno dimostrato che gli oligosaccaridi agiscono come prebiotici, promuovendo la crescita di batteri produttori di acetato e successivamente aumentando la produzione di acetato. Ad esempio, è stato dimostrato che l’aggiunta di frutto-oligosaccaridi aumenta l’abbondanza relativa di generi batterici come Bacteroides, Anaerostipes e Lactobacillus, che sono noti per facilitare la produzione di acetato [87].

È stato dimostrato che il butirrato migliora la risposta immunitaria contro l’infezione influenzale nei topi aumentando la produzione di monociti che pattugliano Ly6c nel midollo osseo, che possono eliminare il virus migrando ai polmoni. Inoltre, una dieta ricca di fibre che aumenta i livelli di butirrato può migliorare la funzione antivirale promuovendo lo spostamento delle cellule T CD8+ nei polmoni verso una maggiore ossidazione degli acidi grassi e una diminuzione della glicolisi, portando a una migliore attività antivirale [88]. È interessante notare che è stato scoperto che gli oligosaccaridi della gomma xantana e gli oligosaccaridi della gomma gellano aumentano la produzione di batteri produttori di butirrato, come Lachnospiraceae, e la produzione di acido butirrico in un test di fermentazione in vitro utilizzando inoculi fecali umani [89]. La carenza di butirrato è stata associata ad alterazioni delle reti batteriche e ad un aumento dei sintomi di affaticamento nei pazienti con encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica [90]. Studi recenti hanno anche suggerito che gli acidi grassi a catena corta (SCFA), incluso il butirrato, possono avere un effetto benefico sui sintomi post-COVID-19 come affaticamento e deterioramento cognitivo [91]. Inoltre, è stato dimostrato che gli oligosaccaridi derivati ​​​​da Codonopsis pilosula hanno attività antifatica e anti-ipossia nei topi [92]. È stato dimostrato che la somministrazione di neoagaro-oligosaccaridi allevia la depressione indotta dallo stress cronico di costrizione nei topi. Ciò si ottiene aumentando i livelli di fattore neurotrofico derivato dal cervello e di 5-idrossitriptamina nel cervello, invertendo la diminuzione dei livelli di acidi grassi a catena corta nel cieco dei topi depressi e mitigando la disbiosi del microbiota intestinale [93]. Pertanto, gli oligosaccaridi possono avere un effetto benefico sulla fatica e sul deterioramento cognitivo in generale.

Per migliorare potenzialmente la sindrome post-COVID-19 attraverso interventi dietetici, è stato suggerito, come accennato in precedenza, la promozione della produzione di SCFA tramite oligosaccaridi. Analogamente a un rapporto precedente, è stato raccomandato di consumare fibre viscose e fermentabili come -glucano e arabinoxilani da cereali integrali e pectina da frutta, verdura e legumi, poiché hanno un effetto prebiotico sui batteri produttori di SCFA [94,95 ]. La dieta mediterranea è un esempio di dieta ricca di fibre che ha un impatto sulla struttura e sulla funzione del microbiota intestinale e sulla produzione di SCFA [96]. Gli interventi postbiotici, come i composti bioattivi prodotti da microrganismi vivi durante la fermentazione che conferiscono benefici per la salute all'ospite, in particolare gli SCFA, potrebbero essere utilizzati anche per trattare la sindrome post-COVID-19 [97]. Come indicato nella Tabella 2, gli SCFA hanno il potenziale per essere utili per la sindrome post-COVID-19.

In breve, l'uso di interventi o integrazione di oligosaccaridi per produrre metaboliti derivati ​​dall'intestino, in particolare gli acidi grassi a catena corta (SCFA), ha dimostrato di modulare la risposta immunitaria e ridurre l'infiammazione. Vi sono prove che suggeriscano il loro potenziale utilizzo per alleviare i sintomi post-covidi -19, e sono emersi come un potenziale obiettivo terapeutico per alleviare i sintomi post-covidi -19.

5. Ruolo degli oligosaccaridi e dei sali biliari derivati ​​dal microbiota intestinale nel recupero post-COVID-19

Il fegato sintetizza gli acidi biliari primari che vengono coniugati alla taurina e alla glicina prima di essere secreti nell'intestino. Tuttavia, anche il microbiota intestinale svolge un ruolo significativo nel metabolismo dei sali biliari [106]. I sali biliari non assorbiti nell’intestino tenue entrano nell’intestino crasso dove i batteri intestinali li metabolizzano. Questa conversione degli acidi biliari primari, inclusi l’acido colico e chenodesossicolico, in acidi biliari secondari, come l’acido desossicolico e litocolico, è responsabile fino alla metà del metabolismo degli acidi biliari nel corpo umano [107]. Questa conversione microbica ha numerose implicazioni, comprese prove che suggeriscono che i metaboliti microbici come gli acidi biliari svolgono un ruolo cruciale nella replicazione dei virus enterici, come i sapovirus suini, il calicivirus enterico suino e i norovirus [108]. Inoltre, gli acidi biliari secondari hanno proprietà fisiche diverse dagli acidi biliari primari, che possono avere un impatto sul metabolismo e sull’infiammazione dell’ospite [109].

La ricerca ha dimostrato che i pazienti con infezione da COVID-19 hanno un contenuto inferiore di acidi biliari secondari, come acido desossicolico e acido ursodesossicolico/iodesossicolico, rispetto ai pazienti COVID-19-negativi. Questi acidi biliari secondari sono prodotti attraverso il metabolismo del microbioma intestinale e i loro livelli ridotti suggeriscono una disregolazione del metabolismo degli acidi biliari nei pazienti COVID-19 [109]. Questa disregolazione potrebbe contribuire ai sintomi post-COVID-19, inclusa l'affaticamento. Gli studi hanno dimostrato che gli oligosaccaridi possono modulare la composizione degli acidi biliari per migliorare il metabolismo energetico e il metabolismo dei lipidi. Ad esempio, quando topi iperlipidemici sono stati integrati con oligosaccaridi mannanici nella loro dieta, è stato osservato un aumento degli acidi biliari secondari, con conseguente ridotto sviluppo di aterosclerosi [110]. Allo stesso modo, la somministrazione di ι-carragenina tetrasaccaride a topi resistenti all’insulina con una dieta ricca di grassi e saccarosio ha portato ad un aumento dei livelli di acidi biliari nel siero, nel fegato e nelle feci [111].

È stato dimostrato che gli acidi biliari presentano caratteristiche antinfiammatorie in vari contesti [112] e possono servire come mezzo per regolare la risposta infiammatoria in soggetti con sintomi post-COVID-19. È stato scoperto, ad esempio, che l’acido ursodesossicolico regola la risposta immunitaria innata attivando vie di segnalazione come NF-κB [113]. Inoltre, l’acido ursodesossicolico riduce l’attivazione e la proliferazione delle cellule T, che possono aiutare a sopprimere la risposta immunitaria in circostanze specifiche [114]. L'acido ursodesossicolico mostra anche effetti antinfiammatori e può inibire le citochine proinfiammatorie, tra cui IL-6 e IL-1 [115]. Inoltre, Wahlström et al. hanno notato che la modulazione degli acidi biliari può avere un impatto sul microbiota sia direttamente che indirettamente e attivare i geni immunitari innati sia nell’intestino che nei polmoni, indicando una potenziale diafonia tra loro [116]. Il recettore farnesoide X (FXR) è emerso come un importante recettore nucleare che regola l’omeostasi degli acidi biliari ed è attivato da vari acidi biliari [117]. FXR è espresso in diversi tessuti del corpo, inclusi polmone, fegato e intestino. Il targeting del percorso FXR è stato suggerito come potenziale approccio terapeutico per COVID-19 [118]. È stato scoperto che l’attivazione di FXR ha effetti antinfiammatori, probabilmente regolando la produzione di citochine e inibendo la segnalazione di NF-κB [119]. Inoltre, la ricerca ha studiato gli agonisti FXR, come l'acido obeticolico, per le loro implicazioni terapeutiche nel COVID-19. È stato dimostrato che l'acido obeticolico ha effetti antinfiammatori e migliora la funzione respiratoria in modelli animali di danno polmonare, indicando il suo potenziale per alleviare la tempesta di citochine e il danno polmonare associati a COVID grave-19 [120]. Pertanto, prendere di mira il metabolismo degli acidi biliari può avere importanti implicazioni per la gestione dei sintomi post-COVID-19 come affaticamento e infiammazione cronica persistente.

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