Sull'evoluzione della senescenza cellulare

Astratto

L'idea checellule senescentisono causalmente coinvolti nell'invecchiamento ha ottenuto un forte sostegno dai risultati che illa rimozione di tali cellule allevia molte malattie legate all'etàEallunga la durata della vita dei topi. Mentre procedono gli sforzi per fare un uso terapeutico di tali scoperte, è importante chiedersi quali forze evolutive potrebbero essere state dietro l'emergere della senescenza cellulare, al fine di comprendere meglio la biologia che potremmo cercare di alterare. La senescenza cellulare è spesso considerata come unanticancro meccanismopoiché limita il potenziale di divisione delle cellule. Tuttavia, molti studi hanno dimostrato che spesso anche le cellule senescenti hannoproprietà cancerogene. Questo è difficile da conciliare con la semplice idea di unmeccanismo antitumorale. Inoltre, altri studi hanno dimostrato che la senescenza cellulare è coinvolta nella guarigione delle ferite e nella riparazione dei tessuti. Qui, riuniamo queste scoperte e idee e discutiamo la possibilità che queste funzioni possano essere la ragione principale dell'evoluzione della senescenza cellulare. Inoltre, discutiamo l'idea chele cellule senescenti potrebbero accumularsi con etàperché ilsistema immunitariodovutotrovare un equilibrio tra falsi negativi(che si affaccia su alcune cellule senescenti) efalsi positivi(distruggendo le cellule sane del corpo).

PAROLE CHIAVE:Invecchiamento, anti età, senescenza cellulare, evoluzione, analisi

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1|INTRODUZIONE

Sono passati 60 anni da quando il fenomeno della senescenza replicativa cellulare è stato scoperto nei fibroblasti diploidi umani (Hayflick & Moorhead, 1961). A quel tempo, l'opinione accettata era che le cellule in coltura sarebbero cresciute indefinitamente se fornite di condizioni adeguate. Dopo che la validità della nuova scoperta è stata accettata, è stato dimostrato che esisteva un'importante differenza tra le cellule "normali", che hanno una durata di vita replicativa finita, e le cellule "trasformate" in modo maligno, che sono in grado di proliferare indefinitamente. Sebbene poco conosciuta, la senescenza è stata suggerita come prova dell'invecchiamento intrinseco che si verifica a livello cellulare. Ciò è stato supportato da rapporti secondo cui la durata della vita replicativa delle cellule (espressa come numero di raddoppiamenti della popolazione) era correlata con (a) la longevità delle specie da cui sono state coltivate le colture (Röhme, 1981) e (b) l'età del donatore da cui sono state ottenute le biopsie (Martin et al., 1970). Sebbene sia stata messa in discussione una semplice relazione tra l'invecchiamento dell'organismo e l'idea di cellule che semplicemente esauriscono il potenziale di divisione (Cristofalo et al., 1998, 2004), l'idea di una connessione causale persisteva, nonostante il fatto che tale connessione non potesse essere ancora mostrato in vivo. Un importante progresso è stata quindi la scoperta di marcatori, come la -galattosidasi associata alla senescenza (SA- -gal) e p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Questi sono stati utilizzati non solo per identificare le cellule senescenti all'interno dei tessuti, ma anche per dimostrare che aumentano con l'età in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Gli studi progettati per esaminare diversi tessuti hanno trovato valori compresi tra il 2% e il 14% nei topi anziani (Biran et al., 2017). Tuttavia, nessuno degli attuali marcatori identifica le cellule senescenti in modo inequivocabile, quindi la senescenza è probabilmente meglio determinata da una combinazione di più marcatori fino a quando la sua identificazione non sarà stata ulteriormente risolta.

Il successivo passo chiave fu la scoperta che la senescenza replicativa poteva essere causata dall'erosione dei telomeri, le strutture protettive che ricoprono le estremità dei cromosomi lineari (Harley et al., 1990). L'erosione dei telomeri si verifica a causa dell'incapacità delle DNA polimerasi di copiare le estremità dei cromosomi. Nelle cellule germinali e in alcuni altri tipi di cellule specializzate, questa limitazione è superata dall'azione della telomerasi, ma nei fibroblasti e in molti altri tipi di cellule differenziate, l'espressione della telomerasi è disattivata. Ciò suggeriva inizialmente che la senescenza potesse essere un processo programmato in cui i telomeri agivano come una forma dell'orologio molecolare. Contro l'idea di un semplice orologio, tuttavia, c'era la scoperta che la senescenza replicativa mostra una marcata eterogeneità nel potenziale di divisione delle singole cellule all'interno della popolazione, e persino nelle sottopopolazioni derivate clonalmente (Smith & Whitney, 1980). Inoltre, le considerazioni evoluzionistiche argomentavano non solo contro la programmazione dell'invecchiamento, ma anche contro l'idea che avesse un'unica causa molecolare (Kirkwood, 2005). La modellazione teorica delle interazioni tra diversi meccanismi candidati dell'invecchiamento molecolare (mutazioni somatiche, disfunzione mitocondriale, erosione dei telomeri) ha indicato che l'eterogeneità osservata nei potenziali di divisione cellulare potrebbe essere spiegata dall'azione di più meccanismi che agiscono insieme (Sozou & Kirkwood, 2001). Ciò ha portato a test sperimentali di questa possibilità, che hanno rivelato che gli effetti casuali delle mutazioni mitocondriali (con conseguenti stress ossidativi intracellulari, a cui i telomeri sono particolarmente suscettibili) potrebbero spiegare l'eterogeneità stocastica nella senescenza replicativa guidata dai telomeri (Passos et al., 2007). Allo stesso tempo, è stato scoperto che non solo l'attrito dei telomeri ma anche una vasta gamma di condizioni dannose (stress ossidativo, danno al DNA, radiazioni o espressione di alcuni oncogeni), che comportano tutte un danno al DNA in qualche forma, potrebbero innescare senescenza cellulare (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

In risposta all'evidenza che i percorsi che portano all'instaurarsi della senescenza si stavano rivelando più complessi di quanto previsto in precedenza, sono stati compiuti sforzi per combinare il potere della bioinformatica e della modellazione dei sistemi con l'analisi funzionale della regolazione genica. Ciò ha rivelato che esiste un ciclo di feedback dinamico che viene attivato da una risposta al danno del DNA (DDR) e che, dopo un ritardo di diversi giorni, blocca la cellula in uno stato attivamente mantenuto di senescenza cellulare "profonda" (Passos et al., 2010). La caratteristica essenziale di questa scoperta era che la senescenza cellulare era un processo regolato che offriva una risposta alternativa al danno rispetto all'opzione del "suicidio" cellulare, noto come apoptosi. Sebbene l'apoptosi abbia fornito un mezzo per rimuovere completamente una cellula danneggiata, la senescenza ha permesso alla cellula di rimanere ma ha rimosso in modo permanente il suo potenziale per un'ulteriore divisione. Inoltre, molte cellule senescenti sono altamente resistenti all'induzione dell'apoptosi (Childs et al., 2014). A prima vista, la senescenza e l'apoptosi potrebbero semplicemente essere viste come alternative complementari alla gestione degli effetti potenzialmente dannosi del danno cellulare acquisito (Childs et al., 2014), soprattutto per quanto riguarda il rischio di cancro. Se il tipo di cellula è ad alto rischio, come una cellula staminale, l'apoptosi lo eliminerebbe del tutto. Tuttavia, c'erano alcune indicazioni che l'aumento dell'apoptosi portasse a un invecchiamento più rapido accelerando la perdita correlata all'età nella cellularità dei tessuti (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Era concepibile, quindi, che potessero esserci circostanze in cui la cellula danneggiata sarebbe stata meglio preservata pur essendo esclusa dalla possibilità di un'ulteriore divisione. Ma ovviamente le cose non sono mai così semplici come sembrano a prima vista. Era già chiaro che l'apoptosi aveva più ruoli della protezione contro il cancro, poiché è essenziale, ad esempio, durante la morfogenesi e nella gestione del rischio di reazioni autoimmuni durante l'ematopoiesi. Con la senescenza cellulare, un'importante scoperta è stata che la maggior parte delle cellule senescenti subisce un'alterazione per produrre il "fenotipo secretorio associato alla senescenza" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). Il SASP comporta la produzione di un complesso insieme di chemochine, citochine, fattori di crescita e proteasi, che causano effetti significativi sulle cellule vicine, inclusa anche la conversione in nuove cellule senescenti attraverso il cosiddetto effetto "bystander" (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Molti degli impatti del SASP sembrano essere negativi: promuove l'infiammazione cronica, che a sua volta contribuisce in modo importante a un'ampia gamma di malattie legate all'età. Tuttavia, come con l'apoptosi, le cellule senescenti risultano avere effetti benefici nello sviluppo, nella guarigione delle ferite e nella riparazione dei tessuti (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

Un punto di svolta nella percezione delle cellule senescenti e della loro relazione con l'invecchiamento e la salute è stata la scoperta nei topi che la rimozione mirata delle cellule senescenti, definita "analisi", ha comportato un aumento della durata della vita e effetti benefici sulla salute (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Tuttavia, la senescenza cellulare è un fenomeno complesso che è lungi dall'essere pienamente compreso, come indicato da recenti scoperte secondo cui la rimozione di cellule senescenti non sostituibili nel fegato riduce effettivamente la durata della vita dei topi (Grosse et al., 2020). Ciononostante, sono attualmente in corso importanti sforzi per esaminare se approcci simili potrebbero apportare miglioramenti alla salute durante l'invecchiamento umano.

Data la complessità di ciò che è già noto sulla senescenza cellulare, sembra prudente considerare perché e come la selezione naturale potrebbe aver modellato i ruoli delle cellule senescenti nei nostri corpi, nella speranza che ciò possa anche fornire nuove intuizioni sulle future possibilità terapeutiche.

FIGURA 1 È stato suggerito che la senescenza cellulare sia una strategia antitumorale. Tuttavia, il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) ha molte conseguenze negative (mostrate in rosso), che sono difficili da conciliare con questa idea

2|EVOLUZIONE ED INVECCHIAMENTO

Quando si considera perché e come le caratteristiche dell'invecchiamento potrebbero essersi evolute, la prima cosa da apprezzare è che la logica evolutiva non supporta l'idea che l'invecchiamento stesso sia dovuto a un programma genetico (Kirkwood & Melov, 2011). Sebbene il fascino dell'invecchiamento programmato sia comprensibile, l'invecchiamento non può essere spiegato facilmente in questo modo, se non del tutto (Kowald & Kirkwood, 2016). La vecchiaia biologica è raramente raggiunta nelle popolazioni naturali e, quindi, ha poco senso aspettarsi che l'evoluzione abbia portato a un processo che si vede raramente. Inoltre, l'invecchiamento è deleterio per l'individuo e la selezione naturale dovrebbe contrastarlo piuttosto che favorirlo. Il corpo è programmato per la sopravvivenza, non per la morte. Ma poiché la sopravvivenza in età avanzata è rara nelle popolazioni naturali, non ci sarebbe stata alcuna pressione evolutiva per mantenere il corpo abbastanza bene da durare per sempre (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Questa conclusione, incorporata nella teoria del "soma usa e getta", è che l'invecchiamento deriva dal progressivo accumulo di danno molecolare e cellulare dovuto a limitazioni evolute nel mantenimento e nella riparazione. La stessa logica spiega come in specie diverse, dove l'esposizione ai rischi naturali è diversa, le limitazioni alla manutenzione e alla riparazione sarebbero regolate di conseguenza. Ciò è confermato dall'evidenza che le cellule di specie a vita più lunga sono generalmente meglio protette rispetto alle cellule di specie a vita più breve (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Spiega anche perché le curve età-incidenza delle malattie legate al danno, come il cancro, scalano con la durata della vita.

Il fatto che l'invecchiamento non sia di per sé programmato non esclude, tuttavia, la possibilità che conseguenze secondarie dell'invecchiamento fenotipico siano il risultato della programmazione evolutiva. Il danno è una minaccia onnipresente per tutti i sistemi viventi, ed è prevedibile che gli adattamenti per far fronte al danno siano fondamentali. Negli organismi multicellulari, il rischio per l'organismo derivante dal danno alle singole cellule è contrastato da risposte regolate, in particolare dall'apoptosi e dalla senescenza cellulare. La natura fondamentale della senescenza cellulare come risposta al danno è evidenziata anche dal fatto che i geni associati sono più altamente conservati nei mammiferi di quanto ci si aspetterebbe per caso (Avelar et al., 2020). I danni derivano anche da ferite e infezioni, per le quali le risposte protettive sono fornite da meccanismi immunitari e infiammatori. Sebbene molto interesse si concentri attualmente sulle conseguenze che risposte come la senescenza, l'infiammazione e l'apoptosi possono avere per la salute in età avanzata, è importante comprendere che l'origine di queste risposte deve essere ricercata nel beneficio che conferiscono in età più giovane. L'idea che l'evoluzione possa aver prodotto un tratto positivo in gioventù ma dannoso in età avanzata è nota come "pleiotropia antagonista" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Mentre procediamo ad affrontare il modo in cui la selezione naturale può aver modellato i ruoli della senescenza cellulare, entrambi i concetti di cui sopra - soma usa e getta e pleiotropia antagonista - saranno rilevanti. I concetti sono complementari, non esclusivi.

3|LA SENESCENZA CELLULARE COME STRATEGIA ANTI-CANCRO

Quale potrebbe essere lo "scopo" della senescenza cellulare? Detto più accuratamente, quale potrebbe essere il vantaggio selettivo che ha portato alla sua evoluzione in così tante specie? L'idea più popolare oggi è che la senescenza cellulare sia un meccanismo che aiuta a sopprimere lo sviluppo del cancro (Sager, 1991). Questa idea è stata suggerita anche da molti altri (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (e riferimenti all'interno) ed è concettualmente visualizzata dalla Figura 1. Secondo questa proposta, diverse tipi di stress e danni possono portare alla generazione di cellule pre-maligne. La senescenza cellulare è quindi il meccanismo che rileva questo stato e impedisce l'ulteriore progressione in uno stato maligno conclamato ritirando permanentemente la cellula dal ciclo cellulare.

Tuttavia, le cellule senescenti hanno una proprietà difficile da conciliare con questo quadro. Mostrano un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), che consiste in un complesso cocktail di chemochine, citochine, fattori di crescita e proteasi (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). Il SASP può avere una vasta gamma di effetti, la maggior parte dei quali sono negativi per la salute dell'organismo (Figura 1). L'effetto bystander, ad esempio, descrive il fatto che l'azione paracrina del SASP può convertire le cellule vicine in nuove cellule senescenti (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017), amplificando e diffondendo così la generazione originaria di cellule senescenti per influenzare le cellule sane non danneggiate. Sebbene la composizione del SASP sia alquanto eterogenea (Coppe et al., 2010), una proprietà generale è che promuove l'infiammazione (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). L'infiammazione cronica a sua volta contribuisce in modo importante a molte malattie legate all'età ed è stato dimostrato che le cellule senescenti, direttamente o indirettamente, sono causalmente coinvolte in malattie come l'aterosclerosi, la fibrosi, la pancreatite, l'osteoartrosi, il morbo di Alzheimer e i disordini metabolici (Pignolo et al., 2020). Ma forse la cosa più sorprendente è che le cellule senescenti (tramite SASP) sono anche coinvolte nella carcinogenesi e nella patologia iperplasica (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). È noto da tempo che le ferite acute accelerano la crescita dei tumori nelle loro vicinanze (Stuelten et al., 2008). Considerando che le cellule senescenti sono coinvolte nella guarigione delle ferite (vedi sezione successiva), questa è un'ulteriore indicazione delle proprietà pro-tumorigeniche della SASP e delle cellule senescenti.

Come può un processo che avvia o promuove il cancro allo stesso tempo evolvere come strategia anti-cancro? La spiegazione avanzata è la pleiotropia antagonistica (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Se un meccanismo ha effetti benefici all'inizio della vita, ma effetti negativi in ​​età avanzata, la teoria dell'evoluzione prevede che, poiché la forza della selezione naturale diminuisce con l'età, tale tratto può avere un vantaggio di selezione generale (Williams, 1957). Pertanto, se la senescenza cellulare previene il cancro negli animali giovani, ma in un'età successiva promuove anche il cancro, i primi benefici potrebbero superare i successivi effetti negativi, in modo tale che la senescenza possa comunque evolversi.

La teoria dell'evoluzione prevederebbe anche, tuttavia, che nel corso del tempo evolutivo il legame tra gli effetti benefici e quelli dannosi viene interrotto, se possibile. Ciò significa che se gli effetti negativi che emergono come conseguenza del SASP possono essere separati (cioè eliminati) dagli effetti positivi antitumorigeni della senescenza cellulare, allora ci aspetteremmo che ciò accada poiché aumenterebbe la forma fisica complessiva. Un modo ovvio per raggiungere questo obiettivo sarebbe semplicemente se le cellule senescenti non avessero il fenotipo secretorio associato. Vero, in questo caso, ne risentirebbero anche gli effetti benefici della SASP sulla guarigione delle ferite e sulla riparazione dei tessuti, ma questa funzione potrebbe essere delegata ad altri tipi cellulari. Analogamente, il rinforzo autocrino dello stato senescente, che sembra essere mediato da alcune componenti SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), potrebbe anche essere convertito in una via di segnalazione puramente intracellulare.

Inoltre, esiste un modo ancora più radicale per evitare gli effetti negativi delle cellule senescenti e del SASP pur fornendo un meccanismo anticancro. Questa alternativa è, ovviamente, l'apoptosi. Se una cellula ha subito un danno irreparabile, una cellula può innescare un programma suicida che si traduce nella rimozione dal corpo senza causare alcuna infiammazione. L'apoptosi è un efficace meccanismo antitumorale e la sua deregolazione è coinvolta in molti tipi di cancro (Pistritto et al., 2016). L'apoptosi non solo evita le conseguenze negative del SASP, ma rimuove anche completamente le cellule potenzialmente pre-maligne, invece di renderle solo post-mitotiche. L'apoptosi sembra quindi essere una strategia anti-cancro con molti meno problemi rispetto alla senescenza cellulare.

Inoltre, una recente analisi di 279 geni umani coinvolti nella senescenza cellulare ha mostrato che i geni che inducono la senescenza cellulare si sovrappongono statisticamente ai geni anti-longevità e non ai geni pro-longevità (Avelar et al., 2020). Lo stesso studio ha anche dimostrato che esiste una significativa sovrapposizione di oncogeni con induttori e inibitori della senescenza. Questo non è quello che ci si aspetterebbe da un meccanismo antitumorale che allunga la vita.

4|SENSENZA CELLULARE AR COME MECCANISMO DI RIPARAZIONE E RIMODELLAMENTO DEI TESSUTI

Come spiegato nell'ultima sezione, l'idea che la senescenza cellulare si sia evoluta come strategia antitumorale presenta problemi logici e incoerenze. Presentiamo ora una visione alternativa dell'evoluzione della senescenza cellulare, che spiega facilmente molte delle osservazioni sperimentali e che è coerente con la teoria dell'evoluzione. In linea di principio, l'idea si basa sulla scoperta che il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) è importante per diversi processi biologici che non sono correlati all'invecchiamento, come la limitazione della fibrosi epatica (Krizhanovsky et al., 2008), l'accelerazione e migliorare la guarigione delle ferite (Demaria et al., 2014, 2015), la rigenerazione dei tessuti (Ritschka et al., 2017) e la rigenerazione degli arti delle salamandre (Yun et al., 2015). Inoltre, le cellule senescenti si trovano anche durante l'embriogenesi nella cresta ectodermica apicale e nella placca del tetto neurale (Storer et al., 2013), durante lo sviluppo della placenta (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) così come durante lo sviluppo dell'orecchio interno (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (per una rassegna recente si veda anche Rhinn et al., (2019)). Ma invece di considerare queste osservazioni come un effetto collaterale, possono essere viste come il punto di partenza per fornire una spiegazione diversa dell'evoluzione della senescenza cellulare.

Come precedentemente osservato da altri, le cellule senescenti sono coinvolte nello sviluppo così come nella guarigione dei tessuti e delle ferite e suggeriamo che questa sia la forza trainante della loro evoluzione. Il termine "cellula senescente" potrebbe quindi essere abbastanza fuorviante e distoglie dal compito principale di questo speciale stato cellulare fisiologico. Le cellule senescenti vengono create non solo attraverso l'attrito dei telomeri, ma anche da molti danni e fattori di stress come le specie reattive dell'ossigeno, le radiazioni o la chemioterapia (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Tali fattori di stress potrebbero essere creati direttamente durante il danno tissutale o potrebbero essere prodotti come conseguenza di tale danno. In ogni caso, le cellule senescenti vengono create nella posizione del danno tissutale e del rimodellamento e supportano il processo di guarigione attraverso il loro fenotipo secretorio. Il SASP provoca infiammazione, attrae le cellule immunitarie e rende facile per le cellule immunitarie raggiungere l'area problematica attraverso le sue metalloproteasi della matrice. In questo scenario, il SASP non è dannoso ma ha uno scopo specifico. Di conseguenza, ha anche senso che le cellule senescenti siano resistenti all'apoptosi poiché devono essere presenti fino al completamento del processo di guarigione. Inoltre, sarebbe utile se le cellule senescenti potessero trasformare le cellule normali nelle loro vicinanze in cellule senescenti come un modo per amplificare il segnale di guarigione. Questo può spiegare l'effetto spettatore osservato delle cellule senescenti (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Dopo che la guarigione della ferita/il rimodellamento dei tessuti è completata, le cellule senescenti vengono rimosse. Questo viene normalmente eseguito dal sistema immunitario e sembra che vari tipi di cellule, dai macrofagi e cellule natural killer alle cellule T citotossiche, siano coinvolti nel processo (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). Infatti, i topi immunocompromessi che hanno cellule T citotossiche difettose sviluppano un'infiammazione cronica, accumulano cellule senescenti molto più velocemente e muoiono il 20% prima (Ovadya et al., 2018). Le radici evolutive dell'apoptosi e della senescenza cellulare arrivano in profondità. È stato proposto che l'apoptosi negli eucarioti sia collegata all'origine endosimbiotica dei mitocondri (Blackstone & Kirkwood, 2003), ma la morte cellulare programmata può essere trovata anche in vari batteri per aumentare l'idoneità della colonia in risposta a condizioni avverse (Allocati et al. al., 2015). Allo stesso modo, la senescenza cellulare sotto forma di un potenziale di divisione limitato può anche essere ricondotta a organismi unicellulari come lievito (Jazwinski, 1990) e batteri (Stewart et al., 2005). Secondo il nostro punto di vista, entrambi i meccanismi svolgono funzioni importanti e complementari nell'organismo adulto (rimozione di diversi tipi di danno) così come durante lo sviluppo (vedi sopra). Il profondo ruolo delle cellule senescenti durante il rimodellamento e la rigenerazione dei tessuti è supportato dai risultati secondo cui l'esposizione transitoria a SASP induce la de- e trans-differenziazione nei cheratinociti primari di topo (Ritschka et al., 2017). Insieme all'importante ruolo delle cellule senescenti durante la rigenerazione degli arti della salamandra (Yun et al., 2015) (che comporta anche la dedifferenziazione), ciò rafforza l'idea che il ruolo principale della senescenza cellulare risieda nella riparazione del danno e nella strutturazione dei tessuti.

5|SENESCENZA NELLE CELLULE POST-MITOTICHE

Una recente scoperta inaspettata è che le cellule post-mitotiche (come cardiomiociti, neuroni, adipociti, cellule gangliari della retina, osteociti e osteoblasti) possono acquisire una moltitudine di marcatori senescenti durante l'invecchiamento (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). È importante sottolineare che è stato dimostrato che l'eliminazione delle cellule post-mitotiche senescenti è accompagnata anche da effetti benefici in questi tessuti (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). È stato dimostrato che le cellule post-mitotiche senescenti esprimono geni come p21 e p16 coinvolti nell'arresto del ciclo cellulare e hanno un SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). Nel caso della senescenza post-mitotica, ci riferiamo a cellule che sono terminalmente differenziate (già uscite dal ciclo cellulare) ma che subiscono l'esacerbazione di diversi marcatori di senescenza durante l'invecchiamento. Le prove esistenti suggeriscono che questo processo è il risultato di un danno molecolare casuale e il fatto che si veda un aumento dipendente dall'età suggerisce che i percorsi che mediano la differenziazione terminale sono piuttosto distinti.

I meccanismi alla base della senescenza nelle cellule post-mitotiche sono meno chiari, tuttavia, è stato suggerito che, analogamente alla situazione nelle cellule competenti per la proliferazione, la disfunzione mitocondriale e il danno ossidativo alle regioni dei telomeri potrebbero essere fattori determinanti (Anderson et al., 2019 ). Dal punto di vista evolutivo, non è ovvio perché i percorsi di senescenza vengano selezionati attivamente nelle cellule post-mitotiche. Se la senescenza cellulare è una strategia antitumorale, non ci si aspetterebbe di trovarla nelle cellule post-mitotiche. Tuttavia, se la senescenza cellulare fosse un meccanismo anti-danno generale sarebbe utile anche per le cellule post-mitotiche. Le cellule immunitarie e staminali, attratte tramite un fenotipo simile a SASP, potrebbero aiutare a rimuovere i danni nei tessuti con cellule prevalentemente post-mitotiche.

6|PERCHÉ LE CELLULE SENESCENTI SI ACCUMULANO CON L'ETÀ?

L'evoluzione delle cellule senescenti, come illustrato nell'ultima sezione, incorpora importanti scoperte sperimentali, ma non spiega ancora perché questo speciale tipo cellulare dovrebbe effettivamente accumularsi con l'età cronologica. Infatti, come delineato sopra, dovrebbe esserci solo un livello molto basso di cellule senescenti, che rappresentano un equilibrio dinamico tra l'essere create durante la riparazione/rimodellamento dei tessuti e l'essere rimosse dal sistema immunitario alla fine del processo di riparazione.

Tuttavia, le cellule senescenti si accumulano con l'età, causando tutti gli effetti negativi descritti in precedenza. Quale potrebbe essere la ragione meccanicistica di questo accumulo? Sfortunatamente, attualmente sono noti troppo pochi fatti per proporre un meccanismo unico e specifico, ma sono invece possibili alcuni scenari plausibili. In questa sezione, descriviamo brevemente alcuni scenari diversi e ne indaghiamo le conseguenze utilizzando alcuni semplici modelli matematici "giocattolo".

6.1|Scenario 1: Il sistema immunitario si deteriora con il tempo

La spiegazione più semplice per l'aumento delle cellule senescenti nel nostro contesto sarebbe supporre che il sistema immunitario diminuisca funzionalmente a causa del processo di invecchiamento (Aw et al., 2007). In questo scenario, il driver per l'accumulo di cellule senescenti (il processo di invecchiamento primario) rimane sconosciuto. Tuttavia, potrebbe essere istruttivo vedere quali conseguenze possiamo aspettarci per le dinamiche del processo di accumulazione. A questo scopo, assumiamo che le cellule senescenti (SC) appaiano a una velocità costante "k" e vengano rimosse tramite l'interazione con il sistema immunitario, IM(t), dove "d" è una costante che controlla la forza dell'interazione . Per semplificare le cose, assumiamo che la funzione del sistema immunitario stesso diminuisca semplicemente con un termine esponenziale.

La Figura 2 mostra i tipici risultati di simulazione in questo scenario per diversi valori del parametro "c" che controlla la velocità del decadimento del sistema immunitario. Non sorprende che un declino del sistema immunitario porti nel tempo ad un accumulo non lineare di cellule senescenti. Dalla rappresentazione logaritmica (Figura 2 a destra), è facile vedere che questo aumento è prima esponenziale e successivamente si trasforma in un'accumulazione lineare quando IM(t) diventa effettivamente zero. Si può anche vedere che, solo se non c'è declino del sistema immunitario (c=0), viene raggiunto un livello di stato stazionario di SC, che è dato da k/d (qui 10−4).

FIGURA 2 Le curve mostrano una tipica relazione tra il tempo (cioè l'età dell'organismo) e il livello di cellule senescenti, SC, nello scenario 1. Il grafico a sinistra mostra i risultati su una scala lineare, mentre il grafico a destra mostra SC su una scala logaritmica. I parametri utilizzati erano k=0.01 e d=100 con i valori mostrati per c. Per questo semplice modello SC è dato in unità arbitrarie

FIGURA 3 Le curve mostrano una tipica relazione tra tempo e livello di cellule senescenti, SC nello scenario 2. Il grafico è disegnato su scala logaritmica e mostra l'accumulo di SC per vari valori del parametro p. Altri parametri utilizzati sono stati IM=1, k=0.01 e d=100