Valutazione spaziale ottimale di una regola di distribuzione proporzionale dei vaccini per COVID‑19

Il COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) è un'iniziativa dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che mira a garantire un accesso equo ai vaccini COVID-19. Nonostante i potenziali livelli di infezione eterogenei in un paese, i paesi che ricevono assegnazioni di vaccini possono seguire le linee guida di assegnazione dell’OMS e distribuire i vaccini in base alla dimensione relativa della popolazione di una giurisdizione. Utilizzando un modello economico-epidemiologico, confrontiamo le prestazioni di questa regola di allocazione pro rata con una regola ottimale che minimizza i danni economici e le spese nel tempo, inclusa una penalità che rappresenta i costi sociali derivanti dalla deviazione dalla strategia pro rata. La regola proporzionale funziona meglio quando la durata dell’immunità acquisita naturalmente e tramite vaccino è breve, quando c’è mescolanza di popolazione, quando l’offerta di vaccini è elevata e quando c’è una minima eterogeneità demografica. Nonostante l’incertezza comportamentale ed epidemiologica riduca la performance dell’allocazione ottimale, generalmente supera la regola della distribuzione proporzionale dei vaccini.

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Ora che diversi vaccini contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) hanno ottenuto l'elenco di uso di emergenza dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), i politici di tutto il mondo stanno decidendo come allocare le scorte limitate entro i loro confini. Mentre la campagna di vaccinazione dei paesi sviluppati come gli Stati Uniti e il Regno Unito è rimasta stagnante, i paesi in via di sviluppo in Asia e Africa devono ancora affrontare importanti problemi di fornitura di vaccini. In previsione di questo problema, l'OMS e altri partner hanno creato "COVID-19 Vaccines Global Access" (COVAX), un'iniziativa che mira a garantire un accesso equo ai vaccini COVID-19. La letteratura scientifica ha affrontato la questione dell’assegnazione dei vaccini, ma la maggior parte si è concentrata su considerazioni demografiche all’interno di una giurisdizione1–3 o su scala globale4–6. Questo lavoro precedente ha dato importanti contributi al dibattito. Un elemento mancante nella questione dell'assegnazione, tuttavia, è come suddividere quantità limitate tra giurisdizioni (ad esempio, stato/province, contee/regioni) che potrebbero avere caratteristiche demografiche ed epidemiologiche diverse. Negli Stati Uniti, la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) raccomanda che i vaccini siano assegnati alle giurisdizioni in base alla dimensione relativa della popolazione “nell’interesse della velocità e della fattibilità”7 e l’OMS applica una regola simile di distribuzione proporzionale con il suo programma COVAX8. Anche i paesi la cui campagna di vaccinazione dipende dalle disposizioni COVAX potrebbero applicare una regola simile di distribuzione proporzionale all’interno dei loro confini. In questo articolo esploriamo i compromessi economici ed epidemiologici di una regola di allocazione così semplice, per vari livelli di scarsità di vaccini. Deriviamo l'allocazione ottimale come punto di riferimento da confrontare con la regola pro rata e indaghiamo quanto sia solida l'allocazione ottimale rispetto a presupposti comportamentali errati (ovvero, conformità agli interventi non farmaceutici) ed epidemiologici (ovvero, durata dell'immunità). L’allocazione ottimale imita un caso in cui le giurisdizioni sono autorizzate a scambiare vaccini tra di loro, oppure COVAX distribuisce il vaccino in modo che lo ottenga la giurisdizione che produrrebbe i maggiori benefici dal vaccino. Sebbene in teoria la regola proporzionale non possa funzionare meglio della regola derivata in modo ottimale, ciò non è necessariamente vero nella pratica perché i fattori chiave potrebbero essere sconosciuti ai policy maker. Indaghiamo anche su come l'efficacia dei vari vaccini, imitando l'ampia gamma di efficacia dei vaccini disponibili per la distribuzione (per l'estremità inferiore e superiore dello spettro, vedere rispettivamente 9,10) e la ridotta efficacia dei vaccini di fronte a varianti emergenti che destano preoccupazione11, 12: influenzano l’allocazione ottimale. La regola ottimale di riferimento che consideriamo minimizza i costi economici derivanti dai danni legati alla salute, dalle spese per i vaccini e dal costo di fattibilità imposto al pianificatore per deviare dalla regola pro-rata. In un mondo in cui due giurisdizioni sono identiche in termini di popolazione, la regola pro rata dividerebbe equamente l’offerta limitata tra le giurisdizioni. Tuttavia, è molto più probabile che due giurisdizioni, anche se di uguali dimensioni, abbiano livelli eterogenei di infezioni (ad esempio, in termini di casi) nel momento in cui il governo centrale di un paese riceve una quota di vaccini. Sulla base della letteratura precedente sulle dinamiche spaziali della gestione delle malattie, l’eterogeneità nei livelli di infezione può portare a deviazioni significative tra l’allocazione spaziale ottimale e la distribuzione proporzionale, portando potenzialmente a maggiori costi economici e peggiori risultati di salute pubblica (vedi 13 per esempio).

I meccanismi che portano all'infezione eterogenea includono i tempi dell'epidemia, le caratteristiche demografiche della popolazione (ad esempio, struttura per età14 e status di lavoratore essenziale15), e l'implementazione e il rispetto degli interventi preventivi non farmaceutici; vedere 16 per maggiori dettagli su come la prevalenza del SARS-CoV-2 (ovvero, il virus che causa il COVID-19) può variare nello spazio. Sebbene il rispetto delle misure preventive possa sembrare indipendente dall’assegnazione del vaccino, esso influisce sulle condizioni iniziali (ovvero, le condizioni prima che il vaccino venga assegnato al Paese) e sulle condizioni in base alle quali le forniture limitate verranno assegnate all’interno del Paese. Ad esempio, il rispetto delle restrizioni relative alla residenza sul posto e ai viaggi comporta uno spostamento minimo o nullo del virus da una giurisdizione all’altra. Quando le regioni non interagiscono, Brandeau et al.17 mostrano, per un modello generale suscettibile-infetto-suscettibile (SIS), che l'allocazione ottimale delle risorse dipende da numerosi fattori intrinseci, tra cui la dimensione della popolazione di ciascuna giurisdizione e il livello di infezione al momento dell’assegnazione del vaccino. Quando le regioni interagiscono, Rowthorn et al.18 mostrano che quando non c'è immunità (cioè in un modello SIS) il trattamento dovrebbe essere diretto preferenzialmente verso la regione che ha il livello di infezione più basso. Tuttavia, questo risultato vale solo in generale per l’intero orizzonte temporale e la priorità può passare da una giurisdizione all’altra nel corso di un’epidemia. È importante sottolineare che il momento in cui la priorità passa da una giurisdizione all’altra è fondamentale, e altri ricercatori19 hanno scoperto che il mancato rispetto del punto di cambio può portare a risultati non ottimali. Sebbene questi risultati indichino che una regola fissa di distribuzione proporzionale sia meno conveniente in un modello SIS, se il rispetto delle restrizioni di viaggio renda la regola proporzionale relativamente più conveniente nel caso del COVID-19 è una questione aperta domanda.

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I nostri risultati illustrano che i vaccini dovrebbero essere assegnati in modo ottimale nel tempo a seconda: (i) se la giurisdizione ha un livello di infezione più basso o più alto al momento dell’assegnazione del vaccino, (ii) se l’immunità è permanente (vedi Zhou et al.20 ) o temporanei (Gersovitz e Hammer21 hanno già sottolineato che l'allocazione ottimale è condizionata alla durata dell'immunità), (iii) se vi è o meno rispetto delle restrizioni di viaggio, (iv) la quantità di vaccino disponibile e (v) la caratteristiche demografiche medie della popolazione (che imitano la struttura per età e lo status di lavoratore essenziale). Facciamo un'ipotesi semplificatrice e una variabilità proxy nei dati demografici assumendo che la popolazione di una giurisdizione abbia un rapporto caso-fatalità più elevato (ad esempio, una popolazione più anziana14) o un tasso di contatto più elevato (ad esempio, una popolazione con più lavoratori essenziali15) rispetto all'altra . Troviamo che una regola di distribuzione pro rata – che dà priorità all’equità della distribuzione – funziona relativamente meglio quando l’immunità è temporanea, quando non vi è conformità alle restrizioni di viaggio, quando l’offerta di vaccini è elevata e quando c’è una minima eterogeneità nelle caratteristiche demografiche. L’aspetto negativo è che l’assegnazione di un vaccino sulla base di una regola di distribuzione proporzionale porta generalmente a un sovrautilizzo nelle giurisdizioni in cui la prevalenza della malattia è maggiore, a un sottoutilizzo nelle giurisdizioni in cui la prevalenza della malattia è inferiore e, nel complesso, a un numero maggiore di casi cumulativi. . Se queste inefficienze superino la “velocità e fattibilità”7 inerenti a semplici regole di allocazione è una questione importante per i policy maker. La nostra ricerca può aiutare in tale discussione illuminando i compromessi coinvolti in decisioni epidemiologiche, economiche e sociali così complesse fornendo parametri di riferimento ottimali da cui confrontare le regole di allocazione. Sebbene l'allocazione ottimale sia condizionata da una serie di fattori sopra menzionati, i dati scientifici rimangono irrisolti sulla durata dell'immunità alla SARS-CoV-2 ed è difficile anticipare e successivamente stimare la misura in cui le popolazioni in diverse giurisdizioni rispettare le restrizioni di viaggio. D'altro canto, la regola del pro rata ha il vantaggio di basarsi su fattori facilmente osservabili (ad esempio, la dimensione della popolazione di una giurisdizione). Per ottenere informazioni sulla robustezza delle politiche ottimali e pro rata in presenza di tali incertezze, indaghiamo le conseguenze economiche e sulla salute pubblica che potrebbero verificarsi se progettiamo una politica ottimale o valutiamo le prestazioni della regola pro rata sotto una serie di ipotesi sull’immunità e sulla conformità che si rivelano errate.

Diamo numerosi contributi alla letteratura. Innanzitutto, sviluppiamo un metodo per valutare le prestazioni di una regola di distribuzione proporzionale dei vaccini basata sulla dimensione relativa della popolazione: sviluppiamo un modello economico-epidemiologico e risolviamo l’allocazione ottimale dei vaccini nel tempo per ridurre al minimo i costi economici derivanti dalla salute. danni, spese per vaccini e costi di fattibilità imposti al pianificatore per aver deviato dalla regola proporzionale. Confronteremo quindi il risultato di tale regola ottimale con il risultato della regola proporzionale. La letteratura precedente che considera i compromessi coinvolti con le regole empiriche (come la regola pro rata che consideriamo in questo articolo) non considera che deviare da esse comporta potenziali costi di fattibilità (vedi, ad esempio, 22). In secondo luogo, consideriamo come l'esecuzione di una regola pro-rata sia influenzata dal rispetto degli interventi preventivi non farmaceutici (ad esempio, restrizioni di viaggio) e da vari dati demografici (abbiamo proxy per la struttura dell'età e lo status di lavoratore essenziale). In terzo luogo, e forse la cosa più importante, mostriamo che, in generale, le regole ottimali sono resistenti alle ipotesi epidemiologiche errate (sulla durata dell’immunità), ma anche alle ipotesi comportamentali errate (sulla conformità alle restrizioni di viaggio) e alla presenza di eterogeneità demografiche (nell’età struttura delle giurisdizioni) può portare a una performance considerevolmente peggiore dell’allocazione ottimale (vale a dire, casi cumulativi più elevati) pur continuando a sovraperformare generalmente la regola del pro-rata. Il documento è suddiviso come segue. In "Materiali e metodi" dettagliamo i diversi tipi di interventi, presentiamo le componenti del modello economico-epidemiologico e dettagliamo la tecnica utilizzata per analizzare la questione dell'allocazione. "Risultati" presenta i risultati mentre "Discussione" conclude l'articolo.

Materiali e metodi

Sviluppiamo un modello economico-epidemiologico per descrivere le dinamiche della SARS-CoV-2. Il modello cattura una situazione in cui un’agenzia di pianificazione centrale (ad esempio, il governo centrale) deve decidere quando e quanto dei scarsi vaccini assegnare a due giurisdizioni in cui il carico di malattia (cioè il livello di infezione) è eterogeneo nel momento in cui riceve una assegnazione. di vaccino. Partiamo dal presupposto che l'obiettivo del pianificatore centrale sia quello di ridurre al minimo i costi in entrambe le giurisdizioni, compresi i danni associati alla morbilità e alla morte delle persone infette, le spese relative all'intervento farmaceutico e un costo di penalità che imita l'aumento dei costi di fattibilità sostenuti per qualsiasi deviazione dalla regola della distribuzione proporzionale. Le dinamiche della SARS-CoV-2 sono modellate utilizzando un modello epidemiologico SEIR, che traccia il cambiamento nel tempo delle popolazioni suscettibili (S), esposte (E), infette (I) e guarite (R) per due giurisdizioni separate (vedi Appendice A per maggiori dettagli sulla calibrazione del modello). Notiamo che mentre generalmente parliamo di queste giurisdizioni come di due stati diversi, esse possono benissimo rappresentare due giurisdizioni subnazionali come province o territori, e persino contee o regioni all'interno di una giurisdizione subnazionale.

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Modellare diverse tipologie di intervento.

Esistono due diversi tipi di interventi che consideriamo: restrizioni ai viaggi e vaccini. Assumiamo che le restrizioni ai viaggi colpiscano entrambe le giurisdizioni contemporaneamente (ad esempio, per ordine del governo centrale) e che le popolazioni rispettino perfettamente o imperfettamente le restrizioni di viaggio (per esempi di politiche di blocco ottimali vedere, ad esempio, 23,24). Quando la conformità è perfetta, gli individui in diverse giurisdizioni non interagiscono tra loro e quindi gli individui suscettibili possono essere infettati solo entrando in contatto con qualche individuo infetto nella propria giurisdizione. Quando la conformità è imperfetta, gli individui suscettibili di una giurisdizione possono anche recarsi nell’altra giurisdizione dove possono entrare in contatto con individui infetti, oppure gli individui infetti di una giurisdizione possono recarsi nell’altra giurisdizione e lì infettare individui suscettibili; questo discreto cambiamento nel numero di contatti aumenta effettivamente la trasmissibilità del virus (vedi Appendice A per maggiori dettagli). Presumiamo che l’analisi inizi quando l’agenzia centrale di pianificazione ha ricevuto una quota di vaccini e continuerà a riceverne una quota continua. Per semplicità, si presuppone che la quantità di vaccino disponibile sia esogena al modello e fissata nel tempo, il che è probabile visti i brevi intervalli di tempo considerati nel documento (4 mesi). Tuttavia, consideriamo diversi livelli di assegnazione, o capacità, di vaccini per indagare in che modo diversi livelli di scarsità di vaccini possono influenzare la loro allocazione ottimale. Nel nostro modello, i vaccini riducono il numero di individui suscettibili fornendo loro l’immunità dal virus, poiché le prime prove suggeriscono che i vaccini potrebbero bloccare la trasmissione oltre a prevenire malattie gravi25.

Modello di trasmissione della malattia.

Utilizziamo un modello SEIR (Suscettibile-Esposto-Infetto-Recuperato) dipendente dalla frequenza26 che descrive la dinamica del COVID-19 in due giurisdizioni separate i=1, 2 (ad esempio, stati/province o contee/regioni ); ciascuna giurisdizione contiene una popolazione di individui Ni che sono suscettibili, esposti, infetti o guariti (vedere Fig. 1). Consideriamo anche scenari in cui l'immunità è temporanea (vale a dire, dura 6 mesi, per maggiori dettagli vedere 27), utilizzando quindi anche un modello SEIR-Susceptible (SEIRS) (per le applicazioni COVID-19 vedere, ad esempio, 28–31). In tali scenari, gli individui Ri-guariti sono immuni per un periodo medio di 1 ω mese. In ciascuna giurisdizione, i, gli individui Si-sensibili sono in contatto con gli individui infetti da Ii della propria giurisdizione ad un tasso di ii e sono in contatto con gli individui infetti da Ij dell’altra giurisdizione ad un tasso di ij. Assumiamo ij=0 (ovvero, nessuna commistione tra giurisdizioni) quando vi è perfetta conformità alle restrizioni di viaggio e ij > 0 in caso contrario. Per evidenziare il ruolo del rispetto delle restrizioni di viaggio e del carico iniziale della malattia, presupponiamo inizialmente che il tasso di contatto sia identico in tutte le giurisdizioni, il che significa che 11= 22=ii e 12= 21=ij (inoltre, allentiamo questa ipotesi e indaghiamo il allocazione ottimale in caso di eterogeneità nel tasso di contatto). Assumiamo che non vi sia migrazione permanente di individui da una giurisdizione a un'altra (vedi ad esempio 32), nel senso che gli individui che non rispettano le restrizioni di viaggio non si spostano permanentemente nell'altro Stato, ma vi si recano temporaneamente. Un’implicazione è che stiamo presupponendo che le due giurisdizioni siano abbastanza vicine affinché tali viaggi e mescolanze siano economicamente fattibili. Modellizziamo le variabili di controllo per i vaccini come controlli non proporzionali, cioè disponibili in quantità costante ogni mese2,18,33. Il cambiamento negli individui suscettibili lo è

dove uVi rappresenta il numero di individui trattati tramite vaccino in un dato periodo di tempo (cioè un mese) nella Giurisdizione I e qV rappresenta l'efficacia del vaccino (si noti che guardiamo al limite inferiore dell'efficacia del vaccino per essere prudenti; vedere "Analisi di sensibilità" per maggiori dettagli). Notiamo che il nostro modello non distingue tra individui il cui vaccino ha fallito e coloro che non sono stati vaccinati affatto. Pertanto, gli individui con fallimento vaccinale possono essere rivaccinati nei mesi successivi. Dopo essere stati infettati, gli individui suscettibili passano alla classe esposta Ei dove la malattia rimane latente per un periodo di tempo medio di 1 σ, prima della comparsa dell'infettività. La variazione del numero di individui esposti lo è

Gli individui esposti alla fine diventano contagiosi per un periodo di tempo medio di 1 +ϕi e, a loro volta, possono infettare individui suscettibili. Gli individui infetti guariscono naturalmente dalla malattia a un tasso pari a ϕi oppure muoiono per complicazioni legate all’infezione con un tasso di mortalità indotta dalla malattia pari a ϕi. Nel nostro caso base, assumiamo tassi di mortalità indotti da malattie identici in tutte le giurisdizioni, ovvero ϕ1=ϕ2=ϕ, ma indaghiamo anche sull'allocazione ottimale quando ϕ1=ϕ2. La crescita degli individui infetti è

Figura 1. Interventi modello e percorsi di trasmissione della malattia per il nostro modello di COVID-19. Le linee intere rappresentano la transizione tra o fuori dai compartimenti mentre le linee tratteggiate rappresentano il contatto tra individui suscettibili e infetti. Le linee nere rappresentano situazioni che non variano, mentre le linee gialle rappresentano i fattori chiave che variamo nel nostro modello per vedere come influiscono sui nostri risultati. La linea verde rappresenta i vaccini e la linea rossa rappresenta la mortalità.

La popolazione guarita Ri comprende gli individui che guariscono naturalmente dalla malattia ad un ritmo pari a e gli individui che vengono vaccinati con successo ogni mese (qV uVi ); se l'immunità è temporanea (ω > 0), una frazione dei guariti lascerà questo compartimento. Il nostro modello non distingue tra immunità acquisita con il vaccino e immunità acquisita naturalmente. Il numero dei guariti nella Giurisdizione varia quindi a seconda

In ogni istante abbiamo che Ni=Si + Ei + Ii + Ri, il che a sua volta implica che la crescita della popolazione nel tempo è

In linea con gran parte della precedente letteratura epidemiologica economica21, abbiamo omesso le nascite naturali e i decessi non correlati al COVID a causa del breve lasso di tempo del nostro modello (4 mesi) e presumiamo che la riduzione dei viaggi internazionali34 porti effettivamente a una popolazione chiusa (cioè , non esiste importazione esogena di individui infetti). Vedere l'Appendice A per maggiori dettagli sulla parametrizzazione del modello epidemiologico.

Modellare la regola di distribuzione pro rata.

Modelliamo una regola pro-rata che favorisca "velocità e lavorabilità"7. Seguiamo i principi NASEM7 e WHO8 e imponiamo la distribuzione proporzionale del vaccino in base alla dimensione relativa della popolazione. Nello specifico, la regola per la Giurisdizione i è questa

dove ¯uV è la quantità limitata di vaccino assegnata al governo centrale. Quando le dimensioni della popolazione sono le stesse, la regola di distribuzione proporzionale dividerà equamente le dosi limitate nelle due giurisdizioni.

Negli scenari in cui consideriamo la regola di distribuzione pro rata, modelliamo la regola di allocazione come una disuguaglianza perché verso la fine dell’orizzonte, dopo periodi di vaccinazioni, il livello di suscettibilità nella popolazione può essere tale che l’offerta limitata di vaccini non è sufficiente. un problema. Sono possibili altre regole pratiche, come ad esempio assegnare tutto alla popolazione più grande o più piccola22, ma ci concentreremo su quella attualmente sostenuta da NASEM7 e OMS8.

Modello dei costi economici.

Il modello dei costi economici include i danni relativi alla morbilità e ai decessi, i costi spesi per i vaccini e il costo di fattibilità sopra descritto che viene sostenuto per qualsiasi deviazione dalla regola del pro-rata. I danni rappresentano le conseguenze legate a una disabilità temporanea associata a sintomi gravi o critici e, nei casi peggiori, alla perdita della vita. Sebbene abbiamo scelto di utilizzare le infezioni come indicatore principale del danno, potrebbero essere prese in considerazione anche alternative come la gravità della malattia. Si presuppone che i danni siano lineari e ulteriormente separabili tra giurisdizioni, il che significa che sono identici tra gli individui e tra le giurisdizioni. Il valore marginale dei danni (cioè i danni associati alla morte di un individuo) è assunto costante nel tempo e dato dal valore di una vita statistica (VSL) utilizzato dalla US Environmental Protection Agency35 (vedi Appendice A per maggiori informazioni). dettagli sulla parametrizzazione). I danni subiti da una disabilità temporanea associata a sintomi gravi o critici possono essere paragonati ai decessi attraverso un certo peso della disabilità w; dato che non abbiamo trovato valori di disabilità pubblicati associati a COVID-19, seguiamo la letteratura (vedi ad esempio36) e utilizziamo il valore di disabilità associato alle infezioni del tratto respiratorio inferiore. La funzione di danno per la Giurisdizione i è

dove c è il parametro di danno associato agli individui infetti. Mentre motiviamo questo parametro di costo con la disabilità correlata alla malattia e la perdita di vite umane, altri potenziali percorsi di costi che variano con i livelli di infezione includono i costi sanitari diretti37, il disagio psicologico38 o il costo della chiusura dell’economia in risposta all’aumento delle infezioni39. Modellizziamo uno scenario in cui il pianificatore centrale si concentra sull’assegnazione dei vaccini per i quali i costi per il loro sviluppo sono già stati sostenuti. Ciò implica che i costi di sviluppo del vaccino sono già stati utilizzati (in termini tecnici diciamo che i costi sono irrecuperabili) e quindi non influiscono sulla decisione dell’agenzia centrale di pianificazione. Modellizziamo il costo della vaccinazione come lineare, dove il parametro di costo rappresenta il costo della vaccinazione di un individuo. La funzione del costo del vaccino è denotata cVi(uVi), con i=1, 2. Assumiamo che il costo della vaccinazione sia separabile in modo additivo tra le giurisdizioni in modo tale da denotare il costo della vaccinazione degli individui uVi come

dove cV rappresenta il costo del trattamento di un individuo tramite vaccino. Si noti che la calibrazione del parametro di costo si basa sui prezzi attuali dei vaccini (vedere Appendice A per maggiori dettagli sulla parametrizzazione del modello economico), ma potrebbe anche rappresentare il costo che il pianificatore centrale paga per somministrare il vaccino. Assumiamo che l'agenzia centrale di pianificazione sostenga un costo di fattibilità che rappresenta i costi sociali (di transazione) derivanti dalla deviazione dalla regola pro rata (per un'altra applicazione di questo concetto, vedere 40). La funzione del costo di lavorabilità è:

dove cA è il parametro associato al costo di lavorabilità. Quando i vantaggi derivanti dalla deviazione dalla regola di distribuzione pro rata (vale a dire, una riduzione dei danni in una giurisdizione) superano i costi (vale a dire, un aumento dei danni nell’altra giurisdizione e l’aumento dei costi di fattibilità sostenuti), l’agenzia centrale di pianificazione darà priorità questa allocazione in quanto porterà a costi totali inferiori. Imponendo ex ante la regola del pro-rata, il decisore presuppone essenzialmente che questo costo di realizzabilità sia infinito. A parità di altre condizioni, ci aspettiamo che la presenza del costo di lavorabilità spingerà l'allocazione ottimale verso la regola pro-rata (vedere la Figura S18 supplementare in appendice per un'analisi di sensibilità dei nostri risultati al parametro del costo di lavorabilità). Pertanto, quando troviamo deviazioni, dobbiamo considerare che le deviazioni e gli scambi sarebbero maggiori se i costi di fattibilità fossero inferiori.

Obiettivo del pianificatore.

Nella teoria del controllo ottimale, il percorso migliore, o ottimale, delle variabili di controllo (in questo caso l’allocazione della fornitura limitata di vaccini) è condizionato all’obiettivo dell’agenzia centrale di pianificazione. Partiamo dal presupposto che l’obiettivo sia quello di minimizzare i danni economici e i costi dell’intervento farmaceutico nelle varie giurisdizioni nel tempo, piuttosto che un obiettivo esclusivamente epidemiologico (vedi ad esempio18). La funzione obiettivo è il valore attuale netto dei danni, delle spese relative alla vaccinazione e del costo di fattibilità su un orizzonte di pianificazione determinato esogenamente (4 mesi). Nello specifico l'obiettivo del pianificatore è:

dove r è il tasso di sconto mensile. Il pianificatore risolve l'equazione (10) su un intervallo di tempo fisso, T, soggetto alle equazioni (1), (2), (3), (4) e (5), insieme ai vincoli sulla disponibilità di vaccini (uV{ {6}} uV2 Inferiore o uguale a ¯uV), condizioni di non negatività, vincoli fisici sui vaccini, oneri iniziali della malattia in ciascuna giurisdizione ed endpoint liberi (vedere la discussione sulle condizioni terminali nella sezione successiva). Negli scenari con regola pro-rata, imponiamo anche l’Eq. (6).

Condizioni iniziali e terminali.

Il carico di malattia in ciascuna giurisdizione all'inizio dell'orizzonte temporale (vale a dire, in t=0 quando la dose di vaccino viene ricevuta per la prima volta) è calibrato utilizzando il modello epidemiologico (Eq. (1), (2 ), (3), (4) e (5)). All’inizio dell’epidemia, presupponiamo che, in ciascuna giurisdizione, ci sia un individuo esposto su una popolazione altrimenti interamente suscettibile di 10 milioni di individui, e che le popolazioni delle diverse giurisdizioni rispettino le restrizioni di viaggio. L’unica differenza tra le due giurisdizioni è che l’epidemia è iniziata una settimana prima nella Giurisdizione 2. Simuliamo l’epidemia per circa nove mesi per ottenere le condizioni iniziali; vedere l'Appendice B per maggiori dettagli. In una sezione successiva, approfondiamo anche l’eterogeneità delle caratteristiche demografiche (variando il rapporto caso-fatalità e il tasso di contatto) e modifichiamo di conseguenza le condizioni iniziali assumendo una tempistica identica nello scoppio della malattia. Non imponiamo alcuna condizione sul numero di individui suscettibili, esposti, infetti e guariti alla fine dell’orizzonte di pianificazione; in termini tecnici diciamo che le variabili di stato sono libere (vedi Appendice B per maggiori dettagli). Nelle nostre condizioni di endpoint libero, esiste una condizione di trasversalità (ovvero, una condizione necessaria affinché l'allocazione del vaccino sia ottimale) per ciascuna variabile di stato che richiede il prodotto della variabile di stato (Si, Ei, Ii, Ri o Ni) e la sua la corrispondente variabile di costato (cioè il valore ombra, o costo, associato alla variabile di stato) è uguale a zero. Quindi, alla fine dell'orizzonte temporale, la variabile di stato è uguale a zero, il valore ombra associato alla variabile di stato è uguale a zero, o entrambi. In ogni caso, consentire alle variabili di stato di essere libere garantisce che i livelli terminali delle variabili di stato siano determinati in modo ottimale. Un’altra possibile ipotesi potrebbe essere che, in un intervallo fisso, si trovi la politica ottimale tale che alla fine dell’orizzonte vi sia una determinata percentuale di riduzione degli individui infetti o suscettibili. Il nostro approccio si inserisce in questo scenario più ristretto.

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Risultati

Per valutare le prestazioni della regola proporzionale rispetto all’allocazione ottimale dei vaccini nel tempo, risolviamo numericamente il problema del controllo ottimale in tre diversi scenari: nessun controllo, allocazione ottimale del vaccino e allocazione proporzionale del vaccino. Indaghiamo su come allocare i vaccini mappando le diverse regole di assegnazione per diverse immunità (restrizioni di viaggio) e scenari di capacità. Qualsiasi deviazione dalla regola del pro-rata è ottimale nonostante il costo di fattibilità. Quando il parametro del costo di lavorabilità cA va a zero, il problema diventa lineare nei controlli in cui le allocazioni ottimali nei problemi lineari seguono soluzioni singolari. Usiamo la collocazione pseudospettrale per risolvere la dinamica ottimale del vaccino e dell'infezione nel tempo, che converte il problema di controllo ottimo in tempo continuo in un problema di programmazione non lineare vincolata che risolve i coefficienti dei polinomi approssimanti ai nodi di collocazione (vedi 41,42 per altre applicazioni e vedere l'Appendice B per maggiori dettagli su questa tecnica). Presentiamo i risultati per la nostra specificazione preferita dei parametri (cioè, seguendo quanto stimato in letteratura; vedere i dettagli nell'Appendice A) e per il caso in cui l'immunità è permanente e il caso in cui l'immunità è temporanea. Descriviamo in dettaglio l’andamento della regola pro-rata rispetto all’allocazione ottimale (d’ora in poi, la deviazione ottimale) in base al fatto che le popolazioni delle diverse giurisdizioni rispettino o meno le restrizioni di viaggio e per diversi livelli di vincoli sulla capacità vaccinale. La quantità totale disponibile di vaccino in un dato periodo di tempo (cioè un mese; ¯uV) si basa su una certa percentuale (5%, 10% o 15%) della dimensione totale della popolazione. Concentriamo la nostra analisi sul periodo di tempo in cui il vincolo della scarsità dei vaccini è vincolante, poiché una volta che il vincolo si allenta, la questione dell’allocazione diventa controversa. Indagheremo ulteriormente come due parametri chiave influenzano questi risultati e infine ci concentreremo sui casi in cui i parametri chiave sono sconosciuti al policy maker.

Caso base: quando le decisioni vengono prese con perfetta cognizione di causa.

Rispetto a una distribuzione proporzionale del vaccino, l’allocazione ottimale dà priorità alla giurisdizione che ha il livello di infezione iniziale più basso (ovvero, Stato 1, in blu, nella Fig. 2). Tuttavia, l'ampiezza della deviazione ottimale e il numero di volte in cui la priorità passa in modo ottimale da una giurisdizione all'altra è specifico dello scenario e dipende dalle restrizioni di viaggio (vedere Fig. 2 e Figura S1 supplementare), dalla capacità del vaccino (vedere Figure supplementari S2 , S3, S4 e S5), durata dell'immunità (vedere Figure supplementari S6 e S7) e caratteristiche demografiche (vedere Figure supplementari S11, S12, S13 e S14). Risultati simili sul punto di commutazione ottimale sono stati trovati in Ndefo Mbah e Gilligan19. Il movimento della popolazione da una giurisdizione all'altra (vale a dire, quando il politico osserva il mancato rispetto delle restrizioni di viaggio, o quando non ne viene imposta alcuna) diminuisce l'eterogeneità strutturale del sistema. Di conseguenza, la regola proporzionale funziona relativamente meglio quando le popolazioni si mescolano tra loro (vedere la Figura 2 per quando l'immunità è permanente e vedere la Figura S1 supplementare per quando l'immunità è temporanea), sebbene la mescolanza di popolazioni abbia un impatto negativo sulla salute perché in media si verificano più contatti. Indipendentemente dal fatto che le popolazioni si mescolino o meno, e indipendentemente dal fatto che l’immunità sia temporanea o permanente, una maggiore capacità vaccinale implica una deviazione relativamente minore dalla regola pro-rata, il che significa che una maggiore offerta di vaccini aumenta la performance relativa della regola pro-rata. (vedere le figure supplementari S2 e S3 per il caso in cui l'immunità è permanente; vedere le figure supplementari S4 e S5 per il caso in cui l'immunità è temporanea).

È interessante notare che il modo in cui l’immunità temporanea influisce sulla performance relativa della regola pro-rata dipende dal fatto che le popolazioni delle giurisdizioni interagiscano o meno. Quando le popolazioni non si mescolano (cioè rispettano le restrizioni di viaggio), l'immunità temporanea ha scarso effetto sulle sue prestazioni (vedi Figura S6 supplementare; aumenta leggermente il movimento avanti e indietro delle risorse tra giurisdizioni), ma quando le popolazioni si mescolano (cioè , non rispettano le restrizioni di viaggio, o quando non ne vengono imposte), smorza ulteriormente l’eterogeneità strutturale nel sistema poiché il livello di infezione e di recupero di entrambe le giurisdizioni raggiungerà alla fine lo stesso livello positivo di stato stazionario (ricordiamo l’unica eterogeneità nel sistema è il carico di malattia iniziale nel caso base; vedere la Figura supplementare S7). In quest’ultimo caso, l’immunità temporanea implica che la regola proporzionale funziona relativamente meglio. Mentre per definizione la regola pro-rata che utilizziamo dà priorità all’equità della distribuzione, l’allocazione ottimale dei vaccini che ricaviamo come punto di riferimento è disuguale dal punto di vista dell’allocazione delle risorse. Tende invece a livellare gli attuali livelli di infezione tra le giurisdizioni, il che significa che dà priorità all’equità dei risultati. Di conseguenza, queste deviazioni ottimali di minimizzazione dei costi dalla regola pro rata portano a una maggiore disuguaglianza nel livello di infezione cumulativa mentre la regola pro-rata porta a una maggiore uguaglianza nel livello di infezione cumulativa (vedere Figure supplementari S8, S9 e S10 per quando la capacità vaccinale è rispettivamente del 5%, 10% e 15%).

Figura 2. Assegnazione dei vaccini con e senza rispetto delle restrizioni di viaggio. Variazione nel tempo delle allocazioni ottimali e proporzionali (A, B) e dei corrispondenti livelli di infezione (C, D) per lo Stato 1 (in blu, lo stato inizialmente con il carico più basso) e lo Stato 2 (in rosso, lo stato inizialmente con il carico più alto) stato gravato) a seconda che vi sia rispetto o meno delle restrizioni di viaggio (A, C) (B, D) per il caso in cui il vincolo sulla capacità vaccinale è del 10% e l’immunità è permanente. Notare il cambiamento dell'asse y nei pannelli (C) e (D) per evidenziare meglio i livelli di infezione.

L’introduzione dell’eterogeneità nelle caratteristiche demografiche delle giurisdizioni ha un impatto anche sulla performance relativa della regola del pro-rata. Se alcune giurisdizioni hanno una popolazione mediamente più anziana, ci aspettiamo che SARS-Cov-2 abbia un rapporto di mortalità più elevato in quella giurisdizione14. Queste differenze nella struttura per età portano l’allocazione ottimale a favorire ancora di più la giurisdizione meno infetta, che è anche la più vulnerabile (cioè con più individui anziani) delle due popolazioni perché i benefici della vaccinazione non sono più omogenei tra le giurisdizioni (vedi Figura S11 supplementare per quando l'immunità è permanente e vedere Figura S12 supplementare per quando l'immunità dura 6 mesi). Quando una giurisdizione ha più lavoratori essenziali dell’altra (per maggiori dettagli su come il rischio di infezione dipende dall’occupazione, vedere 15), viene data priorità alla giurisdizione con un tasso di contatto più elevato (cioè con più lavoratori essenziali) in quasi tutti i paesi. casi (vedere la Figura S13 supplementare per quando l'immunità è permanente e vedere la Figura S14 supplementare per quando l'immunità dura 6 mesi). Nel complesso, introdurre l'eterogeneità nel tasso di mortalità significa che è preferibile prendere di mira la giurisdizione più vulnerabile (cioè gli individui più anziani o i lavoratori più essenziali) e, in quanto tali, queste fonti di eterogeneità indeboliscono la performance relativa della regola pro-rata. D’altra parte, quando c’è una minima eterogeneità nella struttura per età e nel numero di lavoratori essenziali tra le giurisdizioni, la distribuzione pro rata funziona relativamente meglio.

Quando le decisioni devono essere prese senza una perfetta conoscenza.

Esiste una significativa incertezza associata alla durata dell’immunità (vale a dire, se è permanente o temporanea) e alla misura in cui le popolazioni rispettano le restrizioni di viaggio. Un argomento a favore della regola proporzionale è che l’incertezza in questi parametri rende impossibile il raggiungimento dell’allocazione ottimale. Questa incertezza non è ancora stata risolta e i funzionari della sanità pubblica devono scegliere le allocazioni dei vaccini sulla base di presupposti potenzialmente errati. Confrontiamo la robustezza dell'allocazione spaziale ottimale con la regola del pro-rata. Per definizione, l'allocazione ottimale minimizza il valore attuale netto dei danni legati alla salute e delle spese totali (comprese le spese per i vaccini e i costi di fattibilità sostenuti a causa delle deviazioni dalla regola del pro rata), e quindi quando si basa su presupposti corretti, su questa dimensione non può fare peggio della regola del pro-rata. Misuriamo la robustezza inserendo prima la soluzione ottimale sotto una serie di ipotesi nella dinamica della malattia sotto un’altra serie e calcoliamo le variazioni nella spesa totale (ad esempio, l’intervento farmaceutico e il costo di fattibilità) e nei risultati di salute pubblica (casi cumulativi) nel tempo. Calcoliamo quindi la distanza di questi cambiamenti in termini percentuali rispetto alla soluzione ottimale derivata dalle ipotesi "corrette" (rappresentate dal punto (0, 0) in Fig. 3). Ad esempio, supponiamo che l’immunità sia permanente e che vi sia un perfetto rispetto di una restrizione di viaggio (Fig. 3A). Deriviamo la politica ottimale sulla base di questi presupposti e la usiamo per misurare la robustezza delle politiche ottimali che derivano dal presupposto che l'immunità sia temporanea e/o vi sia non conformità. La regola pro-rata, basata su fattori osservabili, viene quindi confrontata con le politiche ottimali applicate in modo errato. Continuando con l'esempio precedente in cui l'immunità è permanente e vi è perfetta conformità a una restrizione di viaggio (Fig. 3A) se l'allocazione ottimale viene derivata presupponendo che vi sia un'immunità permanente ma non conformità a una restrizione di viaggio (indicatore stellare in Fig. 3A), osserviamo un aumento di circa 0,1% nel numero cumulativo di casi nelle giurisdizioni e una diminuzione del 50% nelle spese cumulative. Illustriamo di seguito il caso della scarsità del 10% e includiamo altri casi di scarsità nell’Appendice C.

Anche se agli operatori sanitari pubblici può essere richiesto di prendere decisioni di allocazione sulla base di informazioni incomplete e questo diminuisce la performance dell’allocazione ottimale, nella maggior parte dei casi l’allocazione ottimale supera comunque la regola del pro-rata. Quando le caratteristiche demografiche sono omogenee tra le giurisdizioni, troviamo nel complesso che la durata dell’immunità ha un impatto minore sui risultati sia economici che epidemiologici rispetto al rispetto delle restrizioni di viaggio (confrontare la distanza dall’origine tra i più e le stelle nella Fig. 3). È importante sottolineare che, quando vi è rispetto delle restrizioni di viaggio, la regola proporzionale funziona peggio di qualsiasi allocazione ottimale, mentre funziona relativamente bene quando non vi è conformità alle restrizioni di viaggio. Attraverso la dimensione economica (spese), ad esempio, troviamo che presupporre la conformità quando in realtà c’è molto poco porta a maggiori spese (ricordiamo che, in base alla progettazione, la regola pro rata ha spese inferiori rispetto alle politiche ottimali perché il pianificatore centrale è non dover sostenere costi di fattibilità derivanti dallo scostamento dallo stanziamento). Allo stesso tempo, osserviamo casi cumulativi più numerosi quando vale il contrario, cioè si presuppone che non vi sia conformità quando in realtà tale conformità c’è. Esistono tuttavia scambi più sfumati (ad esempio, confrontare la posizione delle stelle attraverso i pannelli nella Fig. 3) e, in alcuni casi, l'effetto combinato di assumere erroneamente l'immunità e la conformità errate può compensare alcune deviazioni (ad esempio, vedere Fig. 3C) mentre in altri casi i risultati sono dominati dal mancato rispetto delle restrizioni di viaggio (ad esempio, vedere Fig. 3A). La variazione del livello di scarsità non cambia la natura qualitativa dei risultati (vedere Fig. S15 e S16 supplementari per quando la capacità del vaccino è rispettivamente del 5% e del 15%), ad eccezione di un'anomalia in cui la regola pro-rata non sempre dà risultati peggiori in condizioni di scarsità. ipotesi sul rispetto delle restrizioni di viaggio (figura supplementare S16).

Figura 3. Robustezza dei risultati epidemiologici ed economici in diversi scenari quando la fonte dell’eterogeneità è la tempistica dell’epidemia (l’epidemia è iniziata prima in una giurisdizione). Variazione percentuale delle spese (asse y) e variazione percentuale dei casi cumulativi (asse x) rispetto all’allocazione ottimale per diversi scenari di restrizioni di viaggio per l’immunità e per quando la capacità vaccinale è del 10%. L’asse x rappresenta piccole variazioni percentuali ma, se scalato al livello della popolazione, gli effetti si traducono in differenze significative nei risultati di salute pubblica.

Figura 4. Robustezza dei risultati epidemiologici ed economici in diversi scenari quando la fonte dell’eterogeneità è il rapporto caso-fatalità. Variazione percentuale delle spese (asse y) e variazione percentuale dei danni cumulativi (asse x) rispetto all’allocazione ottimale per diversi scenari di restrizioni di viaggio per l’immunità e per quando la capacità vaccinale è del 10%. Si noti che rispetto alla figura supplementare S17, l'uso dei danni cumulativi in ​​questa figura fornisce una rappresentazione più accurata della situazione perché i casi tra le giurisdizioni non sono omogenei quando il rapporto caso-mortalità è diverso.

Investighiamo anche sulla robustezza delle allocazioni ottimali quando le caratteristiche demografiche sono eterogenee tra le giurisdizioni. Quando le giurisdizioni hanno un diverso rapporto caso-fatalità, la regola proporzionale funziona meglio delle allocazioni ottimali quando si considerano i casi come il principale risultato sanitario (Figura complementare S17). Tuttavia, questo approccio è fuorviante perché quando i rapporti di mortalità sono eterogenei tra le giurisdizioni, il numero cumulativo aggregato di casi (tutte le giurisdizioni insieme) è una misura di risultato inadeguata poiché un caso in un luogo non è equivalente a un caso in un’altra giurisdizione. In questo contesto, il carico di malattia e i danni cumulativi forniscono un quadro più accurato della situazione. Infatti, mentre la regola pro-rata supera le allocazioni ottimali in termini di casi cumulativi, ha risultati notevolmente inferiori quando si considerano i danni cumulativi. Generalmente troviamo che le allocazioni ottimali superano la regola del pro-rata in tutti gli scenari considerati (Fig. 4). La sfumatura del concentrarsi sui casi o sul carico di malattia evidenzia l’importanza che i decisori siano specifici riguardo al proprio obiettivo: prevenire i casi, indipendentemente dalla gravità, o prevenire una certa misura del carico di malattia? Quando l'obiettivo è quest'ultimo, come abbiamo ipotizzato in questo articolo, la semplice regola di allocazione ha prestazioni considerevolmente inferiori perché non tiene conto della priorità di alcuni gruppi di individui (ad esempio, gli individui più anziani). L'eterogeneità demografica ha un impatto considerevole sull'allocazione ottimale del vaccino (confrontare la Figura S11 supplementare con la Figura 2 e la Figura S12 supplementare con la Figura S1 supplementare). Confrontando le Figg. 3 e 4, possiamo vedere che l'introduzione dell'eterogeneità nel rapporto caso-fatalità rende la regola pro-rata relativamente peggiore rispetto alle allocazioni ottimali, anche quando le allocazioni ottimali si basano su presupposti errati (questo non è sempre stato il caso nella Fig. 3 ). Ciò evidenzia che, mentre in alcuni casi in cui la demografia della popolazione è omogenea tra le giurisdizioni, grandi eterogeneità nelle caratteristiche demografiche possono davvero diminuire la performance della regola pro-rata e le allocazioni ottimali su misura possono portare a un sostanziale beneficio per la salute pubblica.

Figura 5. Robustezza dei risultati epidemiologici ed economici in diversi scenari quando la fonte dell’eterogeneità è il tasso di contatto. Variazione percentuale delle spese (asse y) e variazione percentuale dei casi cumulativi (asse x) rispetto all’allocazione ottimale per diversi scenari di restrizioni di viaggio per l’immunità e per quando la capacità vaccinale è del 10%.

Quando le giurisdizioni hanno una struttura di contatto diversa, ad esempio perché una giurisdizione ha più lavoratori essenziali15, vale lo stesso schema della Figura 3, nel senso che quando vi è conformità alle restrizioni di viaggio, le allocazioni ottimali basate su informazioni errate superano quelle pro- regola del rata, mentre la regola del pro-rata generalmente funziona meglio delle allocazioni ottimali basate su informazioni errate quando non vengono rispettate le restrizioni di viaggio (Fig. 5). Rispetto al caso base della Fig. 3, una differenza importante da notare è la scala degli assi. Attraverso la dimensione economica (spese), la decisione di allocazione cambia considerevolmente a seconda che le giurisdizioni rispettino o meno le restrizioni di viaggio, il che significa grandi variazioni nei costi di lavorabilità e quindi nelle spese (vedere Figure supplementari S13 e S14). Rispetto alla Fig. 3 sulla dimensione sanitaria (casi cumulativi), vediamo che le conseguenze sulla salute di informazioni errate sono notevolmente più elevate quando esistono alcune eterogeneità nella struttura dei contatti e che la regola pro-rata generalmente funziona quasi altrettanto bene di un’allocazione ottimale sulla base di informazioni errate.

Analisi di sensibilità.

La sezione precedente considera la robustezza delle allocazioni ottimali rispetto a ipotesi errate sui parametri (ad esempio, assumendo un'immunità permanente mentre in realtà è temporanea). I funzionari della sanità pubblica vorranno anche sapere quanto cambiano le allocazioni ottimali quando cambiano i parametri (ad esempio perché l’efficacia del vaccino è inferiore contro un nuovo ceppo del virus). Rispondiamo a queste domande in questa sezione. Sebbene entrambe le serie di analisi affrontino l’incertezza dei parametri, in questa sezione si può considerare che l’incertezza viene risolta prima che i funzionari della sanità pubblica debbano effettuare l’assegnazione del vaccino, mentre nella sezione precedente l’incertezza non era risolta e i funzionari della sanità pubblica dovevano scegliere allocazioni basate su presupposti potenzialmente errati.

Due parametri chiave nella nostra analisi sono l’entità del costo di fattibilità (cA nell’Eq. (9)) e il livello di efficacia del vaccino (vedere Appendice C per maggiori dettagli). Mentre imporre ex ante la regola pro-rata significa implicitamente che il costo di deviarvi da essa è infinito, in pratica è probabilmente finito ma difficile da quantificare, poiché dipende da fattori logistici, politici e culturali. Investighiamo la sensibilità dei nostri risultati risolvendo l’allocazione ottimale del vaccino in un intervallo di valori. Troviamo deviazioni maggiori della regola proporzionale a costi di lavorabilità inferiori con conseguenti differenze maggiori nei casi cumulativi e deviazioni minori all'aumentare del parametro del costo di lavorabilità (Figura complementare S18A-D). Nello specifico, troviamo che quando il costo è nelle vicinanze del VSL (c nell'Eq. (7) e la linea nera della Fig. S18 supplementare rappresenta il VSL), il pianificatore non si discosta più dalla regola pro-rata. Il parametro del caso base per l'efficacia del vaccino che abbiamo utilizzato nel documento si basa sulle stime del vaccino antinfluenzale43 (vedere Appendice A per maggiori dettagli) e rappresenta una stima conservativa simile ai vaccini con efficacia inferiore elencati per l'uso di emergenza nell'elenco dell'OMS (ovvero, il Vaccino Sinopharm COVID-19, vedere ad esempio9). Le prove di altri vaccini COVID-19 (ad es. i vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna) suggeriscono che l'efficacia potrebbe essere notevolmente superiore rispetto al nostro scenario di base10, ma le prove suggeriscono che l'efficacia del vaccino è inferiore contro le nuove varianti (ad es. Delta11 e varianti Omicron12). Oltre alle motivazioni immunologiche di cui sopra per questa analisi di sensibilità, esiste anche un'importante motivazione modellistica. In questo articolo abbiamo ipotizzato in modo semplificato che solo gli individui suscettibili possano ricevere un vaccino, mentre in pratica chiaramente non è così. Incorporare questo cambiamento nel nostro modello significherebbe che solo una frazione di tutti i vaccini disponibili funzionerebbe efficacemente nel ridurre la classe suscettibile, il che si traduce essenzialmente in una riduzione dell’efficacia del vaccino. Variando l'efficacia del vaccino, scopriamo che quanto più efficace è un vaccino, tanto più un pianificatore centrale vorrebbe discostarsi dalla regola proporzionale (in blu; Figura supplementare S19A-D). Come risultato di questa maggiore deviazione, vediamo una differenza maggiore in termini di riduzione dei casi cumulativi (in rosso; Figura supplementare S19A-D).

Discussione

Studi recenti hanno discusso come un vaccino contro la malattia da coronavirus (COVID-19) dovrebbe essere assegnato all'interno di un'area geografica (vedere ad esempio 1–3) e su scala globale (vedere ad esempio 4–6). Basandosi sulla letteratura sulla dinamica spaziale in epidemiologia, contribuiamo a questo corpus di lavoro affrontando la questione della distribuzione di una scarsa quantità di vaccino COVID-19 in aree geografiche più piccole, come contee o stati, e mostrando come un La regola di distribuzione proporzionale dei vaccini che favorisce "velocità e fattibilità" (proposta dalle Accademie nazionali delle scienze, dell'ingegneria e della medicina (NASEM)7 e l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha un principio simile8) funziona rispetto a un livello ottimale assegnazione quando le decisioni di assegnazione devono essere determinate prima che l’incertezza sui principali fattori comportamentali (ad esempio, rispetto delle restrizioni di viaggio) ed epidemiologici (ad esempio, la durata dell’immunità alla malattia) sia risolta. I paesi che ricevono assegnazioni di vaccini tramite COVAX, un'iniziativa guidata dall'OMS volta a fornire un accesso equo ai vaccini anti-COVID-19, potrebbero seguire i principi NASEM7 e OMS8 e assegnare un vaccino anti-COVID-19 alle giurisdizioni all'interno i loro confini in base alla dimensione della popolazione delle giurisdizioni. Questo approccio, che dà priorità all’equità della distribuzione, è una migliore approssimazione dell’allocazione ottimale, che è più strettamente allineata all’equità dei risultati quando l’immunità è più breve, quando popolazioni provenienti da diverse giurisdizioni si mescolano tra loro, quando l’offerta di vaccini è elevata e quando le caratteristiche demografiche sono simili tra le giurisdizioni. Nonostante i potenziali benefici economici e per la salute pubblica derivanti dalla deviazione da questa regola prevalente pro-rata, l’incertezza sui fattori comportamentali ed epidemiologici necessari per determinare l’allocazione ottimale diminuisce la fattibilità, e potenzialmente la performance, dell’allocazione ottimale. Sebbene siano molti i fattori che entrano in gioco in queste decisioni di allocazione, la metodologia qui proposta fornisce un modo per confrontare queste regole per illustrare il trade-of. Altre metodologie, che non risolvono la politica ottimale, vengono lasciate per confrontare la regola pro-rata con un’altra regola pratica, dove l’insieme delle possibili regole pratiche è infinito.

Abbiamo considerato diversi scenari in cui la durata dell’immunità, il rispetto delle restrizioni di viaggio, l’entità della dotazione di vaccini e i dati demografici tra le giurisdizioni variano. Nella maggior parte di questi scenari, riteniamo che la priorità dovrebbe essere data alle giurisdizioni che inizialmente hanno un carico di malattie inferiore (ovvero, un livello di infezione inferiore). L’intuizione alla base di questo risultato – già avanzata da Rowthorn et al.18 quando studiavano il controllo ottimale delle epidemie in uno scenario in cui non è sviluppata alcuna immunità alla malattia – è che la priorità dovrebbe essere quella di proteggere la popolazione più ampia di individui suscettibili e che concentrarsi su un sottoinsieme della popolazione, piuttosto che sull’intera popolazione, può fare una differenza significativa44. Tuttavia, dare priorità alla giurisdizione con un carico di malattie inferiore implica alcuni costi di fattibilità7, vale a dire costi sociali dovuti a fattori logistici, politici o culturali sostenuti per deviare dallo status quo; quanto maggiori sono questi costi, tanto più la regola del pro-rata si avvicina all’allocazione ottimale. Sarebbero necessarie ricerche future che considerassero i danni non lineari dovuti a un sovraccarico dei sistemi sanitari45 e un corrispondente tasso di mortalità variabile a causa della scarsità di posti letto nelle unità di terapia intensiva23, e altri problemi di secondo ordine come perdite di consumi46,47, eccesso di mortalità48 e disagio psicologico38. valutare ulteriormente la performance relativa della regola del pro-rata.

benefici della cistanche: rafforzare il sistema immunitario

Sebbene altre regole empiriche possano essere preferibili alla regola pro-rata proposta da NASEM7 e OMS8, valutare appieno la loro efficacia è difficile in quanto non è immediatamente chiaro quali sarebbero i costi di fattibilità evitati dall’adozione di queste regole alternative (vale a dire, sarebbe non essere zero in quanto implicano una deviazione dallo status quo). Il lavoro futuro per affrontare l’efficacia di un’altra regola pratica relativa all’allocazione ottimale potrebbe utilizzare la metodologia di controllo ottimale impiegata in questo documento per offrire informazioni importanti ai politici che affrontano la sfida di allocare le scarse risorse salvavita alle loro giurisdizioni. Ci sono altri fattori importanti che hanno ricevuto una significativa attenzione in letteratura e che potrebbero essere al centro della ricerca futura. Ad esempio, abbiamo ipotizzato che le giurisdizioni abbiano le stesse capacità di distribuzione dei vaccini, mentre in pratica è probabile che le giurisdizioni differiscano sotto questo aspetto per vari motivi come l’esitazione del vaccino49 e la preparazione pre-assegnazione50. Il nostro modello presuppone inoltre che i decisori abbiano una conoscenza completa del numero di individui infetti in entrambe le zone, ma le difficoltà con la segnalazione sono comuni per le malattie infettive51, incluso COVID-1952–54. Abbiamo anche ipotizzato che gli individui non modifichino il loro comportamento dopo la vaccinazione, sebbene gli individui possano assumere comportamenti più rischiosi55 o le politiche di intervento comportamentale possano essere salvate56. Ciò crea effettivamente un compromesso tra il livello di vaccinazione e il tasso di contatto. Abbiamo inoltre semplificato la struttura dei costi del modello considerando solo i costi economici sanitari derivanti dal tasso di infezione; il costo della chiusura dell’economia39 può avere un impatto sulle decisioni di assegnazione dei vaccini quando gli impatti economici sono eterogenei tra le giurisdizioni. Abbiamo semplificato il dosaggio del vaccino, ad esempio se ritardare o meno la seconda dose57 e se utilizzare o meno il dosaggio frazionato58. Abbiamo anche semplificato la vaccinazione presupponendo che il fallimento del vaccino fosse facilmente osservabile e che tali individui potessero essere rivaccinati. Mentre in pratica gli individui con fallimento vaccinale rimarrebbero suscettibili. Lasciamo per il lavoro futuro un'indagine del caso in cui il numero di individui con fallimento vaccinale sia sufficientemente ampio. Infine, abbiamo considerato solo l'incertezza che viene risolta prima della decisione di allocazione o che non viene mai risolta; un'altra possibilità è che durante la decisione di assegnazione vengano apprese maggiori informazioni sui parametri (vedi, ad esempio59, dove i dati dei telefoni cellulari informano gradualmente i modelli di mobilità per COVID-19). In tali casi, gli approcci di gestione adattiva possono essere rilevanti60. Ulteriori ricerche che comprendano questi aspetti potrebbero aggiungere ulteriori preziose informazioni sullo scambio inerente a queste diverse regole di allocazione.

Infine, mentre il nostro articolo e gran parte della discussione ruota attorno all’assegnazione di un vaccino, un problema simile è sorto con la disponibilità di farmaci antivirali (per una discussione sui trattamenti antivirali per SARS-Cov-2, vedere 61). Poiché i farmaci e i vaccini hanno obiettivi diversi – rispettivamente il trattamento degli individui infetti e la profilassi – i compromessi economici e di salute pubblica delle diverse regole di allocazione possono essere specifici del tipo di intervento farmaceutico. Il lavoro futuro che consideri la questione dell’assegnazione congiunta di farmaci antivirali e vaccini potrebbe essere prezioso per comprendere i compromessi e le complementarità tra questi diversi interventi farmaceutici.

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