Parte 1: Patologia della Tau entorinale, declino della memoria episodica e neurodegenerazione nell'invecchiamento

Contatto: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

X Suzanne L. Baker,4 Gil D. Rabinovici,1,5 e X William J. Jagust1,4

1Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, California 94720, 2German Center for Neurodegenerative Diseases, Magdeburg 39120, Germania, 3Department of Internal Medicine, Division of Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina 27157, 4Biofisica molecolare e bioimaging integrato, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, California 94720, e 5Memory and Aging Center, University of California San Francisco, San Francisco, California 94158

Il lobo temporale mediale (MTL) è una sede iniziale di accumulo di tau e la disfunzione di MTL può essere alla base del declino episodico della memoria nell'invecchiamento e nella demenza. I dati post mortem indicano che la taupatologia nella corteccia transentorinale è comune all'età di 60 anni, mentre la diffusione alle regioni neocorticali e il peggioramento della cognizione sono associati all'amiloide (A). Abbiamo utilizzato[18F]AV-1451e[11C]PiBtomografia a emissione di positroni, risonanza magnetica strutturale e valutazione neuropsicologica per studiare in che modo l'accumulo di tau in vivo nelle regioni del lobo temporale, A e MTLatrofia contribuiscono alla memoria episodica negli anziani incognitivamente normali(n 83;età,{7}}anni ;58 per cento femmine). Regressioni graduali hanno identificato la tau nelle regioni MTL note per essere colpite in età avanzata come il miglior predittore di prestazioni della memoria episodica indipendentemente dallo stato A. Non vi era alcun effetto interattivo di MTLtau con la memoria Aon. MTLtau più alto era correlato all'età superiore nei soggetti senza evidenza di A. Tra le sottoregioni del lobo temporale, la memoria episodica era più fortemente correlata all'assorbimento del tracciante tau nel giro paraippocampale , in particolare la corteccia entorinale posteriore, che nella nostra parcellizzazione include la corteccia transentorinale. In soggetti con risonanza magnetica longitudinale e dati cognitivi (n 57), l'entorinatrofia ha rispecchiato i pattern dell'aupatologia e la loro relazione con il declino della memoria. I nostri dati sono coerenti con gli studi neuropatologici e suggeriscono inoltre che l'entorinaleupatologia è alla base del declino della memoria in età avanzata anche senza A.

Parole chiave: -amiloide; invecchiamento; memoria episodica; tomografia ad emissione di positroni; tau; corteccia transentorinale

Dichiarazione di significato Tautangles e placche di amiloide (A) sono lesioni chiave nella malattia di Alzheimer (AD), ma entrambe le patologie si verificano anche negli anziani cognitivamente normali. I dati neuropatologici indicano che i grovigli di tau nel lobo temporale mediale (MTL) sono alla base dei disturbi della memoria episodica nella demenza AD. Tuttavia, non è chiaro se la patologia MTL tau spieghi anche i disturbi della memoria spesso osservati negli anziani e come A influisca su questa relazione. Utilizzando traccianti tomografici a emissione di positroni specifici per tau e A, mostriamo che la patologia in vivoMTLtau è associata alle prestazioni della memoria episodica e all'atrofia dell'MTL negli adulti cognitivamente normali, indipendentemente da A . I nostri dati indicano la patologia MTL tau, in particolare nella corteccia entorinale, come substrato della perdita di memoria episodica legata all'età.

Cistanche può migliorare la memoria

Materiali e metodi

Partecipanti

Il nostro campione comprendeva 83 OA cognitivamente normali dal Berkeley Aging Cohort Study (BACS), uno studio longitudinale sull'invecchiamento normale. Aspetti della funzione della memoria sono stati recentemente riportati in un sottoinsieme di 33 soggetti (Schll et al., 2016). I soggetti sono stati sottoposti a risonanza magnetica strutturale, imaging PET [18F]AV-1451 e [11C]PiB, valutazione neuropsicologica ed esami del sangue di laboratorio standard, inclusa la genotipizzazione APOE (dati mancanti per otto soggetti).

I requisiti di idoneità per l'inclusione nel BACS comprendono quanto segue: nessuna controindicazione alla risonanza magnetica o alla PET, vivere in modo indipendente nella comunità, punteggio del Mini-Mental State Examination (Folstein et al., 1975) 25, entro 1,5 DS dei valori normativi sul California Verbal Test di apprendimento (CVLT; Delis et al., 2000) e richiamo ritardato dal test di riproduzione visiva (VR) (Wechsler, 1997), assenza di malattie neurologiche o psichiatriche e mancanza di importanti malattie mediche e farmaci che influiscono sulla cognizione. I soggetti che si sono comportati al di sotto del cutoff CVLT o VR in una sessione di follow-up sono rimasti nello studio poiché eravamo interessati ai biomarcatori alla base del declino della memoria correlato all'età.

Acquisizione e preelaborazione dati

Dati cognitivi. I dati neuropsicologici trasversali più vicini alla scansione AV-1451 tau sono stati utilizzati per calcolare i punteggi compositi per i domini della memoria episodica, della memoria di lavoro e della funzione esecutiva. I dati cognitivi sono stati raccolti entro 117 87 d della scansione PET tau. Per l'85% dei soggetti, il ritardo è stato di 6 mesi. Per un solo soggetto, il ritardo è stato di 1 anno (1,3 anni). I punteggi Z sono stati calcolati come la media dei punteggi dei test individuali trasformati in Z utilizzando media e SD dai dati della prima sessione cognitiva di un campione più ampio di 164 partecipanti BACS OA (età: 74 6 anni; istruzione: {{12} } anni; 60 per cento femmine) che includeva anche le 83 OA studiate qui.

Il punteggio composito della memoria comprendeva il richiamo libero a breve e lungo ritardo (dopo 20 minuti) dei test CVLT e VR. Il punteggio della memoria di lavoro includeva il punteggio totale in avanti e indietro del test WMS-III Digit Span. Il punteggio composito della funzione esecutiva comprendeva il test Digit-Simbolo (Smith, 1982), numero corretto in 60 s nello Stroop Interference Test (Stroop, 1938), e il punteggio "Trail B meno A" dal Trail Making Test (Reitan, 1985 ; punteggio invertito dopo la trasformazione Z).

Cinquantasette su 83 OA avevano una risonanza magnetica longitudinale e dati cognitivi (2 scansioni/sessioni di test). Questi soggetti hanno avuto da 2 a 10 sessioni di test cognitivi (media, 5.6 2.2) in un periodo di 5.6 2.5 anni con un ritardo medio di 1.3 0. 3 anni tra le sessioni. Per questi soggetti con MRI longitudinale disponibile e dati cognitivi, abbiamo anche valutato le misure del cambiamento episodico della memoria (utilizzando modelli lineari a effetti misti per derivare le pendenze).

Dati di risonanza magnetica. Per tutti i soggetti, le immagini MPRAGE (Rapid Gradient Echo) preparate con magnetizzazione pesata con risoluzione 1 1 1-mm T1- sono state acquisite a 1,5 T presso il Lawrence Berkeley National Laboratory (Schll et al., 2016). Queste immagini sono state utilizzate per la definizione delle regioni di interesse del cervello (ROI) e per la misurazione sia trasversale che longitudinale dell'atrofia MTL.

miglioramento della memoria: supplemento Cistanche

L'output di Free Surfer dalla scansione MRI da 1,5 T più vicino è stato utilizzato per derivare il volume medio bilaterale dell'HC e lo spessore entorinale come misure della sezione trasversale della latrofia MT. Le lattine di risonanza magnetica sono state acquisite entro 65 128dof la scansione PET tau. I volumi di HC sono stati corretti per ICV (per tenere conto delle differenze nella dimensione della testa) tramite la seguente equazione lineare: Voladj Volraw(i) b(ICV(i) Mean ICV), dove Voladj è il volume HC regolato, Volraw(i) è il volume originale per un individuo, b è la pendenza del volume HC regredito su ICV e Mean ICV è la media campionaria di ICV (Raz et al., 2015).

Cinquantasette su 83 OA avevano dati MRI longitudinali da 1,5 T, con 2-5 scansioni (media, 2.8 0.9) in un periodo di 4.5 2.6 anni e un ritardo medio di 2 .3 1.4 anni tra due scansioni MRI. Per estrarre stime affidabili di volume e spessore longitudinale, queste immagini T1 sono state elaborate con il flusso longitudinale di FreeSurfer (Reuter et al., 2012). In particolare, lo spazio modello e l'immagine imparziali all'interno del soggetto (Reuter e Fischl, 2011) vengono creati utilizzando una registrazione coerente inversa e robusta (Reuter et al., 2010).

Dati dell'ANIMALE DOMESTICO. Una descrizione dettagliata dell'acquisizione di AV-1451 tau PET e PiB APET per BACS/UCSF (University of California San Francisco) è stata pubblicata in precedenza (Ossenkoppele et al., 2016; Scho¨ll et al., 2016). Le scansioni AV-1451 sono state raccolte entro 49 91 d di PiB. Le immagini PET PiB e AV-1451 sono state ricostruite utilizzando un algoritmo di massimizzazione delle aspettative di sottoinsiemi ordinato con attenuazione del peso e levigate con un kernel gaussiano da 4 mm con correzione della dispersione (risoluzione dell'immagine calcolata, 6.5 6.{{9} }.25 mm 3 usando il fantasma di Hoffman).

Le immagini del rapporto del valore di assorbimento standardizzato (SUVR) AV-1451 sono state coregistrate e ridimensionate alla risonanza magnetica strutturale più vicina nel tempo, come accennato in precedenza. Abbiamo creato immagini AV-1451 SUVR basate sull'assorbimento medio nell'arco di 80-100 minuti dopo l'iniezione (Shcherbinin et al., 2016; Baker et al., 2017b; Wooten et al., 2017) normalizzate dall'assorbimento medio inferiore della sostanza grigia cerebellare . Abbiamo escluso la porzione superiore del grigio cerebellare dalla nostra regione di riferimento poiché mostrava frequenti legami traccianti (Baker et al., 2017a). Abbiamo creato la ROI grigia cerebellare inferiore dal modello SUIT (A Spatially Unbiased Atlas Template of the Cerebellumand Brainstem) cerebellare normalizzato inverso, come descritto in dettaglio da Bakeretal. (2017a).

Per derivare i valori medi Braak-ROI coerenti con il nostro flusso di preelaborazione precedentemente pubblicato e l'approccio di staging basato su Braak (Maass et al., 2017), le immagini SUVR sono state uniformate con un 4.7 4.7 2.8 mm 3 kernel FWHM per ottenere una risoluzione di 8 8 8 mm 3 (ovvero, risoluzione dei dati dell'Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative su cui abbiamo convalidato le nostre soglie di Braak). Queste immagini SUVR levigate sono state corrette a volume parziale (PV) utilizzando l'approccio della matrice di trasferimento geometrico (Rousset et al., 1998) con ROI derivato da FreeSurfer come descritto da Baker et al. (2017a). Gli obiettivi del PVC erano correggere il sanguinamento del segnale del plesso coroideo e dei gangli della base nelle regioni vicine (come l'HC), tenere conto degli effetti PV dovuti all'atrofia e correggere lo spillover dagli hotspot extracorticali. I valori di ROI SUVR corretti per PV sono stati rinormalizzati dal grigio cerebellare inferiore corretto per PV. Per le analisi sui modelli subregionali del lobo temporale dell'assorbimento del tau-tracer, abbiamo utilizzato le immagini SUVR non levigate (poiché volevamo mantenere la risoluzione più alta possibile), che sono state anche corrette per PV dopo la parcellizzazione del lobo temporale.

I singoli telai PiB sono stati riallineati, coregistrati e ridimensionati alla risonanza magnetica strutturale più vicina. I DVR per le immagini PiB sono stati generati con l'analisi grafica Logan su frame PiB corrispondenti a 35-90 minuti dopo l'iniezione utilizzando una regione di riferimento della materia grigia cerebellare (Logan et al., 1996; Price et al., 2005). Il DVR PiB corticale globale è stato calcolato come media ponderata tra le regioni corticali cingolate frontali, temporali, parietali e posteriori derivate da FreeSurfer. I partecipanti sono stati classificati come PiB-positivi se il loro PiBDVR globale era 1,065, autoadattato da precedenti soglie sviluppate nel nostro laboratorio (Mormino et al., 2012; Villeneuve et al., 2015). Abbiamo incluso solo OA con dati PiB dinamici completi.

Beneficio di Cistanche: antietà

Assorbimento di AV{0}} nelle regioni composite di Braak. Noi (Schll et al., 2016; Maass et al., 2017) insieme ad altri laboratori (Cho et al., 2016b; Schwarz et al., 2016; Hoenig et al., 2017) abbiamo proposto approcci perriassumendo l'assorbimento del tracciante nelle ROI che parallelamente all'approccio di stadiazione di Braak. In particolare, abbiamo calcolato i valori SUVR medi bilaterali ponderati dopo il PVC nello spazio nativo da tre ROI composite che si avvicinano alle definizioni anatomiche degli stadi di Braak I/II, III/IV e V/VI. Gli indici di FreeSurfer per le diverse ROI di Braak possono essere trovati in baker et al. (2017a). Abbiamo recentemente sviluppato soglie AV-1451 SUVR per ciascuna ROI di Braak, sulla base dei dati dei pazienti con AD e dei controlli, per assegnare i soggetti a uno dei quattro stadi (Scho¨lletal.,2016; Maass et al.,2017). Il numero di soggetti classificati per ciascuna fase è riassunto nella tabella 1.

Parcellazione del lobo temporale. Per esaminare le associazioni tra i pattern tau regionali del lobo temporale e la memoria, abbiamo utilizzato le ROI derivate da Free Surfer di HC, EC, corteccia paraippocampale (PHC), giro fusiforme (FuG), giro temporale inferiore (ITG) e giro temporale medio (MTG; Desikan et al., 2006) e suddivise quelle lungo l'asse longitudinale del lobo temporale. Ciò è mostrato schematicamente nella figura 1A e per l'immagine del gruppo T1 nello spazio MNI nella figura 1B. Abbiamo usato la fetta HC più anteriore, centrale e più posteriore (Fig. 1, punti di taglio 1–3) come punti di riferimento per tagliare coronalmente ciascun giro (PhG, FuG, ITG e TG) in quattro segmenti (formica, med , post, post-HC). L'affettatura è stata eseguita separatamente per ciascun emisfero. Questi punti di riferimento anatomici sono stati scelti in quanto possono essere determinati automaticamente (in Matlab) mediante l'uso della segmentazione HC FreeSurfer.

L'EC definita da FreeSurfer copre la porzione anteriore del PhG, inclusa la banca mediale del solco collaterale, e quindi include probabilmente anche la regione transentorinale (BraakandBraak, 1985, 1991; Taylor e Probst, 2008), corrispondente all'area di Brodmann (BA ) 35 o alla corteccia peririnale mediale (Kivisaari et al., 2013). Recentemente è stato pubblicato un protocollo per la segmentazione della corteccia transentorinale a 7 T (Berron et al., 2017). I confini rostrali e caudali dell'EC definita da FreeSurfer sono rispettivamente l'estremità rostrale del solco collaterale e dell'amigdala. La "corteccia parahippocampale" etichettata con theFreeSurfer (che è chiamata "giro parahippocampale" nel documento originale ByDesign et al., 2006) è la porzione posteriore del PhG, che confina con l'EC. Abbiamo unito le ROI di FreeSurfer EC e PHC prima della parcellizzazione per ricavare una ROI PhG continua.

Spostandosi da anteriore a posteriore, il segmento "formica" di ciascun giro inizia al limite anteriore definito da FreeSurfer e termina sulla prima fetta (più anteriore) dell'HC. Il segmento "med" termina nel mezzo

fetta di HC (contando tutte le fette coronali di HC e dividendo per 2). Il segmento "post" termina sull'ultima fetta coronale (più posteriore) dell'HC, che corrisponde anche alla fetta più posteriore del FreeSurfer definita "corteccia paraippocampale". Abbiamo chiamato la parte di FuG, ITG e MTG posteriore all'HC "post HC". Il nostro segmento PhGant copre la porzione anteriore dell'EC, mentre il nostro segmento PhGmed copre la porzione posteriore dell'EC. Il segmento post PhG corrisponde al PHC. Si noti che il nostro confine tra EC e PHC (al centro dell'HC) è più posteriore del punto di riferimento definito da FreeSurfer (estremità dell'amigdala) e corrispondeva approssimativamente all'estremità della testa dell'HC. Notiamo anche che BA36 o la parte laterale della corteccia peririnale è coperta dal FuG, in particolare il FuGant e il FuGmed. Abbiamo anche valutato i SUVR medi dell'amigdala, che confina anteriormente con l'HC. I SUV subregionali del lobo temporale sono stati derivati ​​nello spazio individuale (cioè soggetto) dopo il PVC, ma la stessa parcellizzazione è stata eseguita anche nello spazio MNI senza il PVC. Si noti che le singole immagini T1 sono state coregistrate e ridimensionate (prima della parcellizzazione) su avg152T1.nii fornito da SPM, che è allineato commessura anteriore-commissura posteriore.

AV{0}} elaborazione dati per analisi nello spazio MNI. Per le analisi voxelwise, le immagini SUVR (non levigate) sono state trasformate nello spazio MNI152 utilizzando DARTEL (registrazione anatomica diffeomorfica tramite algebra della bugia esponenziata). Le immagini T1 sono state segmentate in SPM12. I segmenti di sostanza grigia e bianca nativi e importati da DARTEL sono stati utilizzati per creare un modello DARTEL specifico per lo studio. I campi di flusso risultanti sono serviti a normalizzare le immagini SUVR e le immagini T1 nello spazio MNI (preservare la concentrazione; risoluzione: 1.5 1.5 1.5 mm 3, nessun livellamento aggiuntivo). Abbiamo creato un'immagine di gruppo T1 specifica per lo studio calcolando la media di tutte le immagini T1 deformate. Simile all'elaborazione delle immagini T1 nello spazio individuale, abbiamo segmentato l'immagine del gruppo T1- di FreeSurfer (Atlante Desikan-Killiany) per derivare le ROI utilizzate per la parcellizzazione del lobo temporale nello spazio MNI (Figura 1B).

Beneficio di Cistanche: migliora la memoria

Disegno sperimentale e analisi statistica

Analisi correlazionali basate sul ROI e modelli di regressione. In primo luogo, abbiamo eseguito analisi correlazionali per descrivere la relazione tra ogni misura cognitiva ed età, DVR PiB globale, AV{1}} SUVR regionale nelle ROI composite di Braak, spessore entorinale bilaterale e volumi HC bilaterali. I coefficienti di correlazione di Pearson saltati sono stati ottenuti utilizzando Robust Correlation Toolbox in Matlab (http://sourceforge.net/projects/robust tool/) per limitare l'influenza dei valori anomali e dell'eteroscedasticità dei dati (Wilcox, 20{{9} }4; Pernet et al., 2012). La casella degli strumenti (funzione saltata- _correlazione.m) esegue i test di Pearson dopo aver rimosso i valori anomali bivariati tenendo conto della struttura complessiva dei dati e fornisce intervalli di confidenza (CI) bootstrap del 95%. Le figure descrivono in nero i valori anomali esclusi dalla correlazione di Pearson saltata. Le correlazioni sono state considerate significative se l'IC al 95% non includeva zero. Queste analisi correlazionali erano solo descrittive e non corrette per confronti multipli (notare che abbiamo eseguito una regressione graduale per identificare il miglior predittore per la memoria episodica). La casella degli strumenti non consente agli utenti di controllare gli effetti di covariate aggiuntive, come il genere o l'istruzione. Tuttavia, l'istruzione non era significativamente correlata ad alcun punteggio cognitivo (correlazione di Pearson, tutti p 0,37, tutti r 0,10). Il genere era solo correlato

Abbiamo infine valutato la relazione tra il cambiamento dello spessore entorinale e le misure della tau del lobo temporale e il cambiamento della memoria episodica in un sottogruppo di 57 OA con risonanza magnetica longitudinale e dati cognitivi mediante robuste correlazioni.

Quando abbiamo confrontato la forza tra le robuste correlazioni dipendenti, abbiamo utilizzato un approccio di bootstrapping percentile come descritto da Wilcox (2016). Uno script Matlab che implementa la procedura è disponibile online (https://github.com/GRousselet/blog/tree/master/comp2dcorr).

Regressioni Voxelwise. Abbiamo eseguito regressioni voxelwise nello spazio MNI (senza PVC) per esaminare ulteriormente il modello spaziale delle associazioni memoria episodica-tau nell'intero cervello. Le immagini SUVR{1}} deformate dall'MNI sono state inserite in un'analisi di regressione multipla in SPM12. Non abbiamo applicato alcun mascheramento esplicito. I risultati sono l'errore familiare (FWE) corretto a livello di cluster (p 0.05) con una soglia non corretta di p 0,001 a livello di voxel.

Modelli lineari a effetti misti per ricavare le pendenze. Per valutare i cambiamenti nello spessore entorinale o nelle prestazioni della memoria episodica nel tempo, le pendenze sono state generate utilizzando un modello lineare a effetti misti in R ("lme4"). Le misure dello spessore entorinale sono state ricavate dalla condotta longitudinale FreeSurfer. Il seguente modello, comprese le pendenze casuali e le intercettazioni casuali, è stato adattato ai dati, assumendo che le pendenze e le intercettazioni siano indipendenti: lmer[tempo di memoria (tempo 1 Subj) (1 Subj)], dove il tempo è il tempo della sessione cognitiva della risonanza magnetica in anni rispetto alla prima risonanza magnetica o alla prima sessione, rispettivamente. Il seguente modello con pendenze e intercettazioni correlate ha rivelato risultati molto simili:[lmer(memory time (1-time Subj)].

Beneficio del supplemento Cistanche: migliora la memoria

Risultati

Caratteristiche del soggetto

Il campione attuale includeva 83 OA cognitivamente normali (età, 77 6 anni), di cui 36 A-positivi (A; PiB DVR, 1,065). Le caratteristiche del campione per l'intero gruppo e per i soggetti A-negativi (A ) e A separatamente sono riassunte nella Tabella 1.

Un soggetto aveva un'istruzione significativamente inferiore ({0}} anni) rispetto ai soggetti A (17 2 anni; t(81) 2,34,p 0.022, indipendente campioni t-test) ma non differivano per età, sesso o qualsiasi misura strutturale (allp's 0,88). Tuttavia, notiamo che la fascia di età era più ampia nei soggetti A (60–93 anni) rispetto ai soggetti A (69–{13}} anni). La proporzione di portatori dell'allele apolipoproteina E (APOE) 4 era significativamente più alta nel gruppo A [2(1, N 75) 19,53, p 0,001, 2 test].

Abbiamo creato punteggi Z compositi per la memoria episodica, che comprende il richiamo libero a breve e lungo ritardo in un compito di memoria verbale e visiva, nonché per i domini della memoria di lavoro e delle funzioni esecutive (vedi Materiali e metodi). I soggetti A e A hanno ottenuto risultati simili per tutti i punteggi compositi (allt's1.65,allp's0.10, t-test campione indipendente). Un soggetto ha ottenuto risultati peggiori nel test di richiamo libero a breve ritardo CVLT (t(81) 1,99, p 0,049).