Parte 2: L'oligosaccaride 2/-fucosillattosio del latte umano induce la neuroprotezione dall'ictus emorragico intracerebrale

Contatto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

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3. Discussione

In questo studio, 2FL ha ridotto l'attivazione della microglia indotta dall'emina eneurodegenerazionein una corticale primarianeuronee cocoltura della microglia BV2. 2FL ha migliorato l'attività locomotoria nei ratti ICH. Utilizzando l'analisi immunoistochimica e qPCR, abbiamo dimostrato che 2FL inibiva l'attivazione della microglia, l'infiltrazione dei linfociti CD4(plus) e l'espressione di marcatori di stress infiammatori e ER nel cervello ICH. Il risultato principale di questo studio è che 2FL èneuroprotettivocontro le lesioni ICH.

ICH provoca danni cerebrali acuti e irreversibili. A seguito dell'insulto acuto, si accende una serie di reazioni a cascata, che si traducono in una degenerazione secondaria cronica. L'emoglobina ei suoi prodotti di degradazione sono strettamente associati a lesioni secondarie. L'emina è citotossica e contribuisce al danno cerebrale, accompagnato da ictus emorragico [21,22]. Un eccesso di emina catalizza le reazioni a catena dei radicali liberi [23] e facilita l'apoptosi e la fissione mitocondriale [24]. L'emina potenzia anche l'attivazione della microglia e aggrava il danno infiammatorio dopo un'emorragia intracerebrale [25,26]. In questo studio, l'emina è stata utilizzata per simulare l'ICH in aneuronee cocoltura della microglia BV2. Abbiamo dimostrato che lo era Heminneurotossicoe microglia attivata. Il trattamento con 2FL ha ridotto l'attivazione dell'IBA1 mediata dall'emina e ripristinato l'immunoreattività della MAP2. I nostri dati suggeriscono che 2FL è antinfiammatorio eneuroprotettivoin un modello cellulare di ICH.

In precedenza, abbiamo dimostrato che l'infusione di collagenasi locale provocava ICH e bradicinesia nei ratti [13]. In questo studio, un modello animale simile è stato utilizzato per esaminare l'effetto protettivo del 2FL in vivo. Abbiamo dimostrato che l'applicazione sistemica di 2FL per 5 giorni ha migliorato i movimenti locomotori nei ratti ICH. Poiché l'infiammazione gioca un ruolo critico nella progressione dell'ICH [7,8,27], abbiamo anche riscontrato l'attivazione della microglia nel cervello dell'ICH. 2FL ha ridotto l'IBA1-ir e parzialmente ripristinato la ramificazione della microglia nel cervello ICH lesionato. Inoltre, abbiamo scoperto che 2FL sovraregola l'espressione dei produttori infiammatori di microglia/macrofagi M2 (anti-infiammatori) nel cervello di ratto ICH. Questi dati suggeriscono che 2FL ha soppresso l'attivazione della microglia mediata da ICH nel cervello lesionato.

ICH promuove la migrazione delle cellule immunitarie periferiche, come le cellule T CD4 plus e CD8 plus, al cervello lesionato [28,29]. In precedenza abbiamo riportato l'espressione di marcatori di cellule T citotossiche nel cervello ICH [13]. Inoltre, il picco di infiltrazione delle cellule T CD4 era tra i giorni 3 e 4 dopo il danno ischemico nei topi [30]. In questo studio, abbiamo dimostrato che l'ICH ha aumentato l'infiltrazione di CD4 più linfociti nello striato lesionato il giorno 5 nei ratti; L'infiltrazione di cellule CD4 è stata significativamente mitigata da 2FL. Questi dati supportano l'idea che 2FL inibisce la migrazione dei linfociti T dalla periferia al cervello ICH.

Cistanche ha un effetto neuroprotettivo

Studi precedenti hanno indicato che 2FL ha effetti protettivi nella periferia. Negli enterociti umani, 2FL ha attenuato l'induzione di CD14 [18] e l'espressione di IL-8, IL{5}}b e MIP-2 [31]. 2FL attenua anche la gravità dell'enterocolite necrotizzante nell'intestino neonatale del topo [32]. In questo studio, abbiamo dimostrato che 2FL ha proprietà antinfiammatorie eneuroprotettivoeffetti nel cervello ICH. Altri studi supportano anche che 2FL ha migliorato l'apprendimento e il potenziamento a lungo termine dell'ippocampo nei roditori [17], oltre a prevenire la morte cellulare nel cervello ischemico [19]. Questi dati suggeriscono che 2FL ha effetti benefici multisfaccettati contro il SNC e l'infiammazione e la degenerazione periferica.

ICH può indurre secondarioneurodegenerazioneattraverso stress ER [33]. Ad esempio, il percorso PERK è stato attivato nel cervello ICH, come evidenziato dalla sovraregolazione di p-eIF2& e ATF4 [34]. Lo stress ER risultante è stato ulteriormente indottoneuronaleapoptosi e morte cellulare. Abbiamo anche segnalato che l'espressione di PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1 e caspase-3 è stata migliorata nel cervello ICH. 2FL ha inibito significativamente queste risposte. I meccanismi dettagliati alla base della regolazione dello stress ER da parte del 2FL richiedono un'indagine.

Ci sono alcune limitazioni a questo studio. Non abbiamo utilizzato la dimensione dell'ematoma per valutare l'esito dopo la terapia con 2FL. Come indicato in precedenza, la quantificazione dell'area dell'ematoma su fette istologiche è solitamente laboriosa e talvolta soggettiva [35]. Recentemente è stato sviluppato un nuovo approccio per consentire misurazioni accurate ed efficienti del volume dell'ematoma cerebrale [35]. Sarà interessante determinare l'associazione del volume dell'ematoma con il miglioramento dell'attività locomotoria dopo il trattamento con 2FL utilizzando questo nuovo approccio. Il nostro studio è stato condotto su modelli cellulari e animali di ICH. Prima del suo uso clinico sono necessari ulteriori studi sui primati non umani e studi randomizzati prospettici sul trattamento con 2FL in soggetti umani.

Il latte umano è considerato la migliore fonte di nutrimento per neonati e bambini in via di sviluppo. Oltre alla sua nutrizione, il latte umano contiene anche composti benefici [36], come 2FL. In questo studio, abbiamo dimostrato che 2FL, un componente bioattivo nel latte umano, ha effetti protettivi contro ICH. 2FL può avere implicazioni cliniche per il trattamento dell'ICH.

beneficio dell'estratto di cistanche

4. Materiali e metodi

4.1. Animali

Ratti Sprague-Dawley maschi adulti e in gravidanza sono stati acquistati da BioLASCO, Taipei, Taiwan. L'uso di animali è stato approvato dall'Animal Research Committee dei National Health Research Institutes di Taiwan (NHRI-IACUC106101-A). Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti in conformità con la National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (pubblicazioni NIH n. 8023, rivista nel 1978).

4.2. Materiali

Il 2'-fucosillattosio è stato fornito da Advanced Protein Technologies Corp. (Suwon-si, provincia di Gyeonggi-do, Corea). L'albumina del siero bovino, l'idrato di cloralio, il siero bovino fetale, l'L-glutammato, la paraformaldeide, la poli-D-lisina, l'emina e il Triton X-100 sono stati acquistati da Sigma (St. Louis, MO, USA). Alexa Fluor 488 (anticorpo secondario), integratore B27, mezzo di Eagle modificato di Dulbecco,NeurobasaleMedium e tripsina sono stati acquistati da Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). L'anticorpo anti-CD4 è stato acquistato da Proteintech (Rosemont, IL, USA). Anti-MAP2 è stato acquistato da Millipore (Burlington, VT, USA). L'anticorpo anti-IBA1 è stato acquistato da Wako (Richmond, VA, USA).

4.3. Neurone corticale del ratto primario (PCN) e cocoltura della microglia

corticale primarianeurone(PCN) sono state preparate colture da tessuti di corteccia embrionale (E14–15) ottenuti dai feti di ratti Sprague-Dawley in gravidanza. Dopo aver rimosso i vasi sanguigni e le meningi, le cortecce riunite sono state tripsinizzate (0.{10}}5 percento; Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) per 20 minuti a temperatura ambiente. Dopo aver risciacquato la tripsina con il mezzo Eagle's modificato di Dulbecco preriscaldato (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), le cellule sono state dissociate mediante triturazione, contate e piastrate in piastre di coltura cellulare 96-pozzetti (5,0 × 104/pozzetto) prerivestite con poli-D-lisina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA). Il terreno di coltura era costituito daneurobasalemezzo integrato con il 2% di FBS termoinattivato, 0,5 mmol/L di L-glutammina, 0.025 mM di L-glutammato e il 2% di B27 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Le colture sono state mantenute a 37 О C in un'atmosfera umidificata con il 5% di CO2 e il 95% di aria. Le colture sono state alimentate scambiando il 50 del terreno con un mezzo di alimentazione (mezzo neurobasale), 0,5 mmol/L di L-glutammina e il 2% di B27 con un supplemento antiossidante nei giorni in vitro ( DIV) 3 e 5. La microglia BV2 è stata coltivata separatamente, staccata dallo 0,05% di acido tripsina-etilendiamminotetraacetico (EDTA, Invitrogen) e centrifugata a 100 × g per 5 minuti. Le cellule BV2 sono state risospese nel mezzo di alimentazione contenente il supplemento B27 senza antiossidanti (一AO, di Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). La densità delle cellule sopravvissute è stata contata utilizzando un test del blu trypan; le cellule sono state piastrate sui pozzetti placcati PCN a una concentrazione di 3,0 × 103/pozzetto su DIV 7, come descritto in precedenza [37]. Le coculture sono state alimentate con terreno 一AO su DIV 7 e 10. Su DIV 10, le colture sono state trattate con glutammato con 2FL o veicolo. A 48 ore dopo il trattamento farmacologico, le cellule sono state fissate con paraformaldeide al 4% (PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) per 1 ora a temperatura ambiente.

effetti neuroprotettivi della cistanche: cura il morbo di Parkinson

4.4. Immunocitochimica

Dopo aver rimosso la soluzione di PFA al 4%, le cellule sono state lavate con PBS. Le cellule fisse sono state trattate con una soluzione bloccante (5% BSA e 0,1% Triton X-100 in PBS) per 1 ora. Le cellule sono state incubate per 1 giorno a 4 О C con un anticorpo monoclonale di topo contro MAP2 (1:500; Millipore, Billerica, MA, USA) e un anticorpo policlonale di coniglio contro IBA1 (1:500; Wako, Richmond, VA, USA) , prima di risciacquare tre volte in PBS. L'anticorpo primario legato è stato visualizzato utilizzando l'anticorpo secondario anti-topo di capra AlexaFluor 488 o l'anticorpo secondario anti-coniglio di capra AlexaFluor 568 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Le immagini sono state acquisite utilizzando una fotocamera DS-Qi2 (Nikon, Tokyo, Giappone) collegata a un microscopio invertito NIKON ECLIPSE Ti2 (Nikon, Tokyo, Giappone) da osservatori ciechi. La densità di pixel di MAP2-ir o IBA1-ir è stata analizzata utilizzando il software NIS Elements AR 5.11 (Nikon).

4.5. Chirurgia

I ratti sono stati alloggiati in un ciclo di 12 ore di buio (dalle 19:00 alle 7:00) e di 12 ore di luce (dalle 7:00 alle 19:00). Gli animali sono stati anestetizzati e collocati in una cornice stereotassica. La collagenasi di tipo VII (0.5 U/uL × 1.0 uL, C{{10}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA) è stata iniettata stereotassicamente nello striato destro (coordinate: 0.{14}} mm rostrale e 3.0 mm lateralmente al bregma, 5,5 mm sotto il cranio) a 0,4 ul/min oltre 5 minuti il ​​giorno 0. Quindi, 2FL (400 mg/kg/giorno × 5 giorni) o il veicolo sono stati somministrati ip dal giorno 1 al giorno 5. Gli animali sono stati sacrificati il ​​giorno 5 per l'analisi istologica e PCR.

4.6. Misurazione del comportamento locomotore

La locomozione è stata misurata il giorno 5 utilizzando un monitor di attività a infrarossi (Accuscan, Columbus, OH, USA). I ratti sono stati collocati individualmente in una camera di comportamento a infrarossi 3D (42 × 42 × 21 cm) per 120 minuti. Sono state misurate sei variabili: (i) attività verticale (VACTV, il numero totale di interruzioni del raggio che si sono verificate nei sensori verticali), (ii) distanza totale percorsa (TOTDIST, la distanza, in centimetri, percorsa dagli animali), (iii) ) tempo di movimento verticale (VTIME), (iv) attività orizzontale (HACTV, il numero totale di interruzioni del raggio che si sono verificate nei sensori orizzontali), (v) tempo di movimento orizzontale (MOV-TIME) e (vi) numero di movimenti verticali (VMOVNO).

4.7. Immunoistochimica

Gli animali sono stati anestetizzati e perfusi per via transcardiaca con soluzione fisiologica seguita da PFA al 4% in tampone fosfato (PB; 0,1 mol/L; pH 7,2); sono stati post-fissati per 18–20 h e quindi trasferiti al 20% di saccarosio in 0,1 M PB per almeno 16 h. Sezioni seriali di cervelli

sono stati tagliati a uno spessore di 30 um utilizzando un criostato (modello: CM 3050 S; Leica, Heidelberg, Germania). Le sezioni cerebrali sono state risciacquate in PB e sono state bloccate con albumina di siero bovino al 4% (Sigma-Aldrich) con 0,3% di Triton X-100 (Sigma-Aldrich) in 0,1 mM PB. Le fette di cervello sono state quindi incubate con anticorpi primari contro CD4 (policlonale 1:100, tecnologia proteica, Rosemont, USA) o IBA1 (monoclonale 1:100, Wako, Richmond, VA, USA) a 4 О C durante la notte. Le sezioni sono state risciacquate in 0,1 mM PB e incubate in una soluzione di anticorpi secondari Alexa Fluor 488 (1:500; Molecular Probes, Eugene, OR, USA). Le sezioni di controllo sono state incubate senza l'anticorpo primario. Le sezioni del cervello sono state montate su vetrini e coprioggetto. L'analisi confocale è stata eseguita utilizzando un microscopio Nikon D-ECLIPSE 80i (Nikon Instruments, Inc., Tokyo, Giappone) e il software EZ-C1 3.90 (Nikon, Tokyo, Giappone). La densità ottica dell'immunoreattività IBA1 o CD8 è stata quantificata in due sezioni cerebrali consecutive con una commessura anteriore visualizzata in ciascun animale. Sono state effettuate due microfotografie lungo la regione perilesionata per fetta di cervello; La densità ottica IBA1 o CD4 è stata analizzata utilizzando il software NIS Elements AR 3.2 (Nikon) ed è stata calcolata la media in ciascun cervello per l'analisi statistica. Tutte le misurazioni immunoistochimiche sono state eseguite da osservatori in cieco.

effetti neuroprotettivi della cistanche: morbo di antiparkinson

4.8. PCR quantitativa a trascrizione inversa (RT-PCR)

Sono stati raccolti i tessuti striatali degli emisferi lesionati e non. Gli RNA totali sono stati isolati utilizzando il reagente TRIzol (ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, USA) e i cDNA sono stati sintetizzati da 1 ug di RNA totale mediante l'uso di un kit di sintesi del cDNA del primo filamento H Minus RevertAid (Thermo Scientific , #K1631, Waltham, MA, USA). I livelli di cDNA per CD86, CD206, TGF , PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, caspase3, actina e GAPDH sono stati determinati utilizzando specifici set di sonde primer della libreria di sonde universali o primer specifici del gene (Tabella 2). I campioni sono stati miscelati con TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies, n. 4444557, Carlsbad, CA, USA) o SYBR (Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific, Waltham, MA, USA). La PCR quantitativa in tempo reale (qRT-PCR) è stata eseguita utilizzando il sistema QuantStudio™ 3 Real-Time PCR (ThermoScientific, Waltham, MA, USA). L'espressione dei geni target è stata normalizzata rispetto ai geni di riferimento endogeni (beta-actina e medie GAPDH) utilizzando un algoritmo delta-delta-Ct modificato. Tutti gli esperimenti sono stati eseguiti in duplicato.

4.9. Statistiche

I dati sono presentati come media 士 SEM. Per i confronti statistici è stato utilizzato un test t non appaiato o un ANOVA a una o due vie, con un livello di significatività di p < 0.05.="" in="" caso="" di="" confronti="" multipli,="" è="" stato="" eseguito="" un="" test="" di="" newman-keuls="" post="">

Contributi dell'autore: T.-WH, scrittura di manoscritti, chirurgia animale e raccolta e/o assemblaggio di dati; K.-JW, chirurgia animale e raccolta e/o assemblaggio di dati; Y.-SW, PCR, raccolta e/o assemblaggio di dati; E.-KB, coltura cellulare, immunocitochimica e analisi dei dati; YS e JY, sintesi 2′-FL, analisi e interpretazione dei dati e fornitura di materiali di studio; S.-JY, concettualizzazione e design, scrittura del manoscritto, supporto amministrativo e approvazione finale del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: questo studio è stato sostenuto in parte dal National Health Research Institutes, Taiwan (NP-109-PP-02) e dal Ministero della Scienza e della Tecnologia, Taiwan (MOST 106-2320-B{{3 }}MIO2; MAGGIORMENTE 108-2320-B-400-023).

Dichiarazione del Comitato di revisione istituzionale: lo studio è stato condotto secondo le linee guida della Dichiarazione di Helsinki e approvato dall'Animal Research Committee della National Health

Istituti di ricerca di Taiwan (NHRI-IACUC106101-A).

Dichiarazione di consenso informato: Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: i dati che supportano i risultati di questo studio sono disponibili presso l'autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Ringraziamenti: gli autori ringraziano Yun Wang per i suoi commenti critici. Conflitti di interesse: YS e JY sono dipendenti di Advanced Protein Technologies.

beneficio cistance: neuroprotezione

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