Parte 2: Qual è il ruolo del BDNF nella lesione cerebrale traumatica sperimentale e clinica?

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3.5.2. Dieta

Un totale di 15 studi hanno esaminato diversi effetti del trattamento dietetico sutraumaticocervellolesionenei modelli animali. Ciò includeva il trattamento con astaxantina (un rimedio ermetico derivato dai frutti di mare con effetti antiossidanti) [77], mirtillo [51], restrizione calorica [94], estratto di olio di sedano [82], curcumina [53,61], etanolo [95] , Immunocal (un integratore proteico ricco di cisteina) [96], procianide [65], resolvin [97], trelaose [98], vitamina E [60] e trattamento con acidi grassi nx3 [55,99] o carenza di acidi grassi nx3 [ 54].

Chandrasekar et al. ha esaminato l'effetto dell'intossicazione acuta da etanolo in concomitanza con il trauma e ha scoperto che il trauma aumentava l'mRNA del BDNF negli ippocampi bilateralmente a 1 e 3 ore dopo il trauma rispetto alla simulazione e che la sovraregolazione del BDNF indotta dal trauma cranico era notevolmente ridotta dal pretrattamento con etanolo [95] .

Ren et al. ha esaminato la resolvina, un derivato dell'acido grasso n{0}} docosaesaenoico (DHA). Lo studio ha esaminato l'espressione della proteina BDNF nell'ippocampo a 7 DPI e ha anche scoperto che il trauma cranico induceva l'espressione della proteina BDNF e che la Resolvin D1 aumentava ulteriormente l'espressione del BDNF e migliorava gli effetti cognitivi del trauma cranico nel condizionamento della paura e nei test di deambulazione [97].

Agrawal et al. hanno scoperto che l'FPI ha ridotto l'espressione della proteina BDNF nella corteccia frontale a 7 DPI in modo specifico negli animali esposti a una carenza di acido grasso nx3, ma che il pretrattamento con acido grasso nx3 lo ha impedito. Hanno anche dimostrato che n-3 gruppi trattati con acidi grassi trascorrevano più tempo a braccia aperte del labirinto elevato, indicando una diminuzione dell'ansia [99]. Ji et al. hanno mostrato che il trattamento con astaxantina ha migliorato l'espressione della proteina BDNF a 7 DPI nella corteccia ipsilaterale, nonché un recupero più rapido del NSS e prestazioni migliorate nel test rotarod [77]. Krishna et al. hanno scoperto che la supplementazione di mirtillo aumentava l'espressione della proteina BDNF nell'ippocampo ipsilaterale a 14 DPI, così come migliorava le prestazioni nel labirinto di Barnes, tuttavia, nell'elevato plus-labirinto non è stato osservato alcun cambiamento significativo né nei gruppi trauma né nei gruppi di trattamento [51]. Wu et al. ha esaminato l'ippocampo omolaterale a 4 DPI e ha scoperto che la curcumina nella dieta migliora l'espressione della proteina BDNF dopo un trauma e le prestazioni nel MWM [53]. Inoltre, in seguito hanno dimostrato che la curcumina alimentare migliorava anche l'espressione della proteina BDNF a 8 DPI e migliorava l'esito nella passeggiata del raggio [61]. Ignowsky et al. hanno scoperto che il trattamento con Immunocal ha aumentato l'espressione della proteina BDNF nel suo insiemecervellolisato a 3 DPI e anche risultati migliorati nei test di passeggiata del raggio, rotarod e labirinto di Barnes [96]. Le procianidine sono state esaminate da Mao et al. che ha scoperto che il trattamento ha aumentato l'espressione della proteina BDNF a 14 DPI nell'ippocampo omolaterale e ha migliorato le prestazioni MWM [65]. Infine, Aigu et al. hanno scoperto che il trattamento con vitamina E ha aumentato l'espressione della proteina BDNF 1 settimana dopo il trauma nell'ippocampo omolaterale e ha migliorato il risultato come testato dal MWM [60]. In sintesi, diversi trattamenti dietetici sembrano avere un impatto sull'espressione di BDNF e vi è una correlazione tra una maggiore espressione di BDNF e un migliore risultato.

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3.5.3. Trattamento con cellule staminali

Nel materiale esaminato, 9 studi hanno esaminato i trattamenti con cellule staminali e il loro effetto sull'espressione del BDNF dopo un trauma cranico. Mahmood et al. esaminato il trattamento endovenoso con cellule stromali del midollo marcate con bromodeossiuridina (BrdU). Hanno trovato un aumento delle cellule BrdU-positive nelle regioni perilesionali, indicando la migrazione delle cellule stromali del midollo (MSC). Inoltre, hanno scoperto che il trattamento con MSC aumentava significativamente il BDNF a 8 DPI ma non 2 o 5 DPI rispetto al veicolo. Infine, hanno scoperto che il gruppo trattato con MSC aveva punteggi migliori in mNSS e rotarod rispetto ai gruppi di controllo [100]. Mahmood et al. ha anche esaminato il recupero a lungo termine (90 DPI) e diverse dosi di trattamento con cellule staminali stromali del midollo osseo (BMSC) per via endovenosa. Hanno scoperto che dosi più elevate di BMSC (4 × 106 e 8 × 106) aumentavano significativamente i livelli di proteina BDNF rispetto a basse dosi (2 × 106) e al veicolo. Hanno anche scoperto che le dosi alte e intermedie (4 × 106 e 8 × 106) miglioravano l'NSS rispetto ai gruppi bassi e trattati con il veicolo. Infine, hanno riscontrato un aumento dose-dipendente dell'espressione perilesionale di GFAP [101]. Feng et al. ha esaminato i BMSC per somministrazione endovenosa e ha scoperto che gli animali trattati con BMSC avevano aumentato significativamente il numero di cellule che esprimono la regione Y determinante il sesso (SRY) co-etichettate con l'antigene nucleare neurale (NeuN) o con la proteina acida fibrillare gliale (GFAP) nella corteccia ipsilaterale dei ratti rispetto agli animali trattati con il veicolo, indicando che i BMSC sono migrati nella regione lesa e si sono differenziatineuronie astrociti. Inoltre, hanno scoperto che il trauma cranico da solo non aveva alcun effetto sull'espressione della proteina BDNF a 14 DPI nella corteccia ipsilaterale, ma che il trattamento con BMSC aumentava significativamente l'espressione della proteina BDNF rispetto a entrambi i gruppi sham e trauma [81]. Deng et al. ha esaminato l'interazione tra il trattamento BMSC e il fattore derivato dalle cellule stromali-1 (SDF-1), che è una chemochina coinvolta nella migrazione e nella sopravvivenza delle cellule staminali. Nello specifico, hanno esaminato la microiniezione post-traumatica di BMSC coltivate in soluzioni con e senza SDF-1. Hanno scoperto che il numero di cellule BDNF-positive è aumentato nel gruppo trattato con BMSC e ulteriormente aumentato nel gruppo trattato con BMSC coltivato con SDF-1. Inoltre, hanno scoperto che il gruppo BMSC più SDF-1 ha avuto un risultato migliore nei test NSS e MWM rispetto a entrambi i gruppi BMSC senza SDF-1 e veicoli [102].

Kim et al. hanno scoperto che la proteina BDNF è aumentata nell'emisfero omolaterale a 2 DPI, ma non ha riscontrato cambiamenti significativi nell'espressione a 8, 15 o 29 DPI nei gruppi con trauma cranico rispetto a sham. Hanno anche scoperto che il trattamento endovenoso con cellule staminali mesenchimali umane (hMSC) aumentava ulteriormente l'espressione di BDNF al giorno 2 ma non aveva effetti significativi nelle altre date successive all'infortunio. Sebbene la migrazione dell'hMSC nella zona lesa sia stata confermata dalla colorazione degli anticorpi anti-nuclei umani a 2 DPI, l'aumento è stato transitorio e si è riscontrato una diminuzione a 15 DPI. Inoltre, c'è stato solo un piccolo aumento delle cellule positive NeuN o GFAP. Infine, hanno scoperto che le hMSC hanno migliorato i risultati nei test rotarod e mNSS rispetto al gruppo TBI trattato con veicolo [103]. Qi et al. hanno esaminato le cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale (UC-MSC) trapiantate nella regione perilesionale e hanno scoperto che le UC-MSC aumentavano l'espressione della proteina BDNF a 2, 3 e 4 settimane, ma non a 1 settimana, dopo la lesione rispetto al trauma cranico trattato con veicolo. Inoltre, hanno scoperto che il gruppo trattato con UC-MSC aveva un numero maggiore di cellule GFAP-positive e punteggi migliori in NSS rispetto ai veicoli [104]. Wang et al. hanno scoperto che il trapianto intraventricolare di UC-MSC ha aumentato significativamente il numero di cellule BDNF-positive e GFAP-positive rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, hanno scoperto che il gruppo trattato con UC-MSC aveva punteggi più bassi in NSS rispetto al controllo [105].

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Cheng et al. ha esaminato la gelatina di Wharton, che è una matrice di cordone ombelicale che include cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano. Non hanno riscontrato alcun cambiamento significativo nell'espressione della proteina BDNF nella corteccia ipsilaterale a 14 DPI in sham rispetto ai gruppi trauma, ma che sia la proteina BDNF che l'mRNA erano significativamente più alti nel gruppo TBI che ha ricevuto il trapianto di gelatina di Wharton nella regione perilesionale rispetto al veicolo- ratti trattati [72]. Xiong et al. scoperto che il trauma ha ridotto l'espressione della proteina BDNF nella corteccia ipsilaterale a 7 DPI. Hanno esaminato le cellule staminali neurali (NSC) da ippocampi neonatali incubati perneurosferaformazione, così comeneurosferederivato da topi knockdown BDNF. Hanno scoperto che il trapianto di NSC nella regione perilesionale ha invertito la riduzione dei livelli di proteine ​​​​BDNF e che il knockdown del BDNFneurosfereprodotto meno BDNF e sinaptofisina. In aggiunta a questo, hanno scoperto che i topi trattati con NSC avevano un NSS ridotto rispetto ai topi trattati con le NSC BDNF-KD e al gruppo TBI trattato con veicolo. Il gruppo trattato con NSC aveva anche prestazioni migliorate nel test rotarod rispetto al gruppo TBI trattato con veicolo. In conclusione, hanno scoperto che il trapianto di NSC aumenta l'espressione del BDNF e migliora l'esito nei test NSS e rotarod attraverso l'attivazione del BDNF [79].

In sintesi, tutti gli studi esaminati che esaminano il trattamento con cellule staminali hanno rilevato che diversi tipi di cellule staminali hanno aumentato l'espressione di BDNF. Cinque studi su nove non includevano un gruppo fittizio separato dal veicolo o dal trauma. Per quanto riguarda i risultati funzionali, i due studi che esaminano il trapianto di cellule staminali del cordone ombelicale insieme allo studio che esamina il trapianto di gelatina di Wharton hanno riscontrato miglioramentineurologicopunteggi di gravità nei gruppi di trattamento rispetto al veicolo [72,104,105]. Lo studio che ha esaminato la gelatina di Wharton ha anche scoperto che i ratti trattati trascorrevano più tempo nel quadrante corretto e avevano una latenza più breve per trovare la piattaforma nella MWM, oltre a dedicare molto più tempo all'esplorazione del nuovo oggetto nel nuovo test di riconoscimento dell'oggetto. Ciò indica che il trapianto di gelatina di Wharton migliora la memoria di riconoscimento spaziale e di oggetti dopo un trauma cranico nei ratti. I tre studi che hanno esaminato il trattamento stromale del midollo hanno riscontrato un miglioramento del NSS nei gruppi di trattamento rispetto ai gruppi di veicoli, e due di essi hanno anche riscontrato un miglioramento dei deficit motori nel test rotarod nei gruppi trattati con cellule staminali derivate dal midollo rispetto al controllo [81,100,101]. Le cellule staminali del midollo hanno anche migliorato i risultati sia in tempi di latenza di fuga più brevi che in un numero di attraversamenti di piattaforme rispetto al controllo nel MWM, indicando una migliore memoria spaziale [102]. Nello studio che ha esaminato il trapianto di cellule staminali mesenchimali umane, hanno trovato risultati migliori nei test NSS e rotarod nei gruppi trattati rispetto al controllo [103]. Infine, lo studio che ha esaminato le cellule staminali neurali ha scoperto che i gruppi trattati avevano migliorato l'esito NSS così come la funzione motoria nel test rotarod dopo il trauma [79].

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3.5.4. Trattamento della via BDNF

Il numero di studi che esaminano l'intervento diretto del percorso BDNF nel trauma cranico è limitato e questa revisione includeva quattro studi. Sen et al. ha scoperto che il trauma cranico ha ridotto l'espressione della proteina BDNF nella corteccia ipsilaterale 21 giorni dopo la lesione. Inoltre, hanno esaminato la chinasi del reticolo endoplasmatico simile alla proteina chinasi (PERK), una chinasi nel reticolo endoplasmatico attivata da stress come il trauma cranico, che media l'inibizione a valle della traslazione. Precedenti studi hanno scoperto che la fosforilazione di PERK porta a una maggiore attivazione di CREB e quindi alla downregulation di BDNF. Hanno scoperto che un antagonista PERK GSK2656157 ha aumentato l'espressione di BDNF e ha migliorato le prestazioni cognitive nel test Morris Water Maze. Ciò indica che l'inibizione di questo percorso ha aumentato l'espressione della proteina BDNF che potrebbe contribuire al miglioramento delle prestazioni nel MWM [83]. Ontani et al. e Yin et al. ha esaminato il BDNF fuso con un dominio di legame del collagene e l'espressione di BDNF nella corteccia ipsilaterale a 28 giorni dopo la lesione e ha scoperto che il BDNF era maggiormente aumentato nei topi trattati con BDNF fuso con il dominio di legame del collagene, seguito da animali trattati solo con BDNF seguito da trauma cranico. Non hanno trovato differenze significative nell'espressione del BDNF tra animali fittizi e topi feriti [57,86].

Il BDNF ha una breve emivita e un basso livello ematoencefalico permeabilità della barriera e un gruppo ha utilizzato nanoparticelle rivestite da tensioattivo, poloxamer 188 (PX), per aumentare la concentrazione di BDNF nelle aree target. Hanno scoperto che il trauma cranico aumenta l'espressione della proteina BDNF negli emisferi omolaterali e controlaterali 4 ore dopo la lesione. Inoltre, l'espressione di BDNF è stata aumentata omolateralmente negli animali trattati con BDNF insieme a nanoparticelle con e senza PX rispetto al veicolo e BDNF senza gruppi di trattamento con nanoparticelle. Controlateralmente l'espressione di BDNF è stata aumentata solo nel gruppo trattato con BDNF insieme alla combinazione di nanoparticelle e PX. Nelle valutazioni funzionali, hanno riscontrato un miglioramento spontaneo della NSS nei giorni 1-6, senza differenze tra i gruppi. Tuttavia, il giorno 7 si è verificato un miglioramento significativo della NSS nel gruppo trattato con BDNF insieme sia alle nanoparticelle che al gruppo PX rispetto agli altri gruppi di trattamento. Nel test di evitamento passivo, il gruppo sham e il gruppo trattati con BDNF insieme a nanoparticelle e PX hanno superato gli altri gruppi che non hanno ottenuto risultati migliori rispetto agli animali non trattati [106].

3.5.5. 7,8-DHF e EVT901

Recentemente, il flavonoide sintetico 7,8-diidrossiflavone (7,8-DHF) è stato scoperto a seguito di uno screening per piccole molecole che potrebbero attivare selettivamente il recettore del BDNF TrkB. Ciò significa che 7,{5}}DHF può causare effetti simili, come BDNF nelcervello, ed essere più utili terapeuticamente grazie al suo migliore assorbimento e capacità di attraversare il sangue-cervello barriera. Il 7,8-DHF ha mostrato la capacità di promuovere la crescita di questi dendriti in sinapsi per aiutare a ripristinare la comunicazione traneuroniin modelli animali di declino cognitivo.

In un modello sperimentale di TBI la somministrazione di 7,8-DHF prima della lesione ha ridotto la morte cellulare dineuroninell'ippocampo. La necrosi cellulare ridotta e l'apoptosi potrebbero essere osservate anche dopo la somministrazione di (7,8-DHF) dopo un trauma cranico simulato in topi adulti [107]. Recentemente 7,8-il trattamento con DHF è stato combinato con l'esercizio post-lesione nei ratti e ha dimostrato di promuovere livelli potenziati di metabolismo cellulare, plasticità sinaptica e aumentocervellofunzione del circuito [108].

Inoltre, è stato recentemente identificato un antagonista selettivo di p75NTR, EVT901 [109]. EVT901 inibisce p75NTR in vitro mentre aumenta la fosforilazione di TrkA, blocca l'apoptosi e aumenta la crescita dei neuriti inneuroblastomacellule. Inoltre, il trattamento con EVT901 nei ratti esposti a trauma cranico si è ridottoneuronalela morte nell'ippocampo e nel talamo, ha ridotto i deficit cognitivi a lungo termine e ha ridotto il verificarsi di attività convulsive post-traumatiche.

Questi due farmaci recentemente scoperti non hanno mostrato effetti dannosi nei modelli animali e offrono una promettente opportunità per il trattamento farmacologico complementare del trauma cranico.

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3.6. BDNF negli animali transgenici

L'espressione di BDNF negli animali transgenici dopo TBI è un campo nuovo e abbiamo incluso un totale di tre studi. I risultati di questi studi variano naturalmente dagli animali non transgenici e per questo motivo i risultati ei metodi di questi studi non sono stati inclusi nei grafici precedenti.

Giarratana et al. ha esaminato topi transgenici Val66Met (Met plus ) e ha utilizzato un modello di trauma cranico lieve ripetuto utilizzando un modello di lesione a percussione del fluido laterale. Giarratana et al. hanno scoperto che la proteina BDNF totale era diminuita in Met più animali feriti nella corteccia ipsilaterale a 21 DPI, ma che la proteina BDNF pro/matura era aumentata nell'ippocampo ipsilaterale a 1 DPI rispetto a Met-. Inoltre, hanno scoperto che gli animali Met plus avevano un volume maggiore di infiammazione rispetto a Val66Val a 21 DPI e che gli animali Met plus avevano una maggiore attivazione della microglia sia nei tessuti ippocampali che corticali sia a 1 che a 21 DPI. Met plus ha anche una maggiore attivazione delle cellule Caspase-3 plus (un marker per l'apoptosi) rispetto a Met- a 1 DPI e ha livelli aumentati di cellule FluorojadeC plus (un marker perneurodegenerazione) rispetto a Met- a 1 e 21 DPI. Infine, hanno anche scoperto che gli animali feriti da Val66Met avevano un numero maggiore di cellule tau plus fosforilate (un marker perneurodegenerativopatologia) rispetto a Met- a 1 e 21 DPI e un numero maggiore di cellule GFAP plus nella corteccia ipsilaterale in Met plus rispetto a Met- a 21 DPI, ma non 1 DPI, indicando un aumento dell'attivazione degli astrociti e il rischio di cicatrici gliali [ 110].

Gao et al. utilizzato un knockout condizionale cre/flox (KO) di BDNF che consente un knockout sito-specifico di BDNF nel granulareneuronidel giro dentato dell'ippocampo. Negli animali di controllo flox/flox, hanno scoperto che il trauma cranico aumenta l'espressione della proteina BDNF nell'ippocampo. Negli animali KO condizionali, hanno riscontrato una riduzione significativa dei livelli di BDNF nel giro dentato negli animali trattati con sham e che il trauma cranico aumentava i livelli di proteina BDNF nel giro dentato dei topi KO in misura minore rispetto all'aumento del controllo flox/flox animali. Inoltre, hanno riscontrato un numero significativamente maggiore di cellule FJB plus negli animali KO rispetto agli animali di controllo flox/flox feriti, il che indica che il knockout condizionale del BDNF porta a un aumento della morte cellulare nel giro dentato dopo un trauma. Inoltre, hanno dimostrato che la lesione da trauma cranico induce significativamente il neonatoneuronemorte 24 ore dopo un trauma cranico moderato e che il KO condizionale BDNF aumenta ulteriormente la morte neuronale neonatale nel giro dentato [111].

Cheng et al. ha studiato la trombospondina-1 (TSP-1) animali KO dopo danno corticale controllato. TSP-1 è una proteina della matrice extracellulare secreta dagli astrociti nelcervelloed è stato collegato a diverse patologie cerebrali. Chang et al. hanno scoperto che negli animali di tipo selvatico (WT), il TSP-1 è aumentato nella corteccia ipsilaterale da 6 ore a 3 giorni, quindi è tornato a livelli normali. Esaminando la relazione con l'espressione del BDNF, hanno scoperto che il trauma cranico aumenta l'espressione della proteina BDNF sia nella corteccia contro che in quella ipsilaterale nel WT a 21 giorni dopo il trauma. Tuttavia, in TSP-1 KO BDNF è aumentato solo nella corteccia ipsilaterale e non nella corteccia controlaterale. Ciò potrebbe suggerire una resistenza del BDNF associata all'esaurimento del gene TSP-1. Inoltre, hanno scoperto che la misurazione della sinaptofisina (un marker per la quantificazione della sinapsi) non mostrava differenze tra i gruppi KO e WT prima del trauma cranico, ma che il trauma cranico diminuiva significativamente sinaptofisina nella corteccia controlaterale rispetto a sham e WT. Non c'era alcuna differenza significativa nell'espressione della sinaptofisina nella corteccia omolaterale tra i gruppi. Inoltre, il trauma cranico ha aumentato lo stravaso nell'emisfero omolaterale, che era significativamente esasperato nei topi TSP-1 KO rispetto al WT. Nei test funzionali, il TSP-1 KO ha peggiorato significativamente le prestazioni in NSS rispetto al WT post-TBI, indicando una peggiore risposta del sensore motorio. L'aderenza del filo e il test d'angolo non erano significativamente diversi nei gruppi KO e WT e sono tornati alla normalità a 10 DPI. Nella MWM, i topi KO TSP-1 avevano una maggiore latenza per trovare la piattaforma rispetto a WT, ma nessuna differenza significativa nei tempi di ingresso o nel quadrante target. TSP-1 KO potrebbe peggiorare il recupero della memoria spaziale dopo TBI [112].

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Discussione

Il materiale recensito è molto eterogeneo rispetto a quello esaminatocervelloregioni, analisi temporale dell'espressione del BDNF dopo la lesione, tipo di modello di trauma e test funzionali, nonché se è stato presentato o segnalato un gruppo fittizio. Vi è un'urgente necessità di standardizzare il disegno sperimentale al fine di fornire risultati più riproducibili e conclusioni solide. Tuttavia, esiste un pattern generale di aumento transitorio dell'espressione di BDNF-mRNA nel primo giorno dopo il trauma nell'ippocampo ipsilaterale seguito da una diminuzione ipsilaterale e da un aumento controlaterale. Allo stesso modo, nella corteccia ipsilaterale, il BDNF-mRNA è aumentato il primo giorno dopo il trauma, seguito da una tendenza alla diminuzione dell'espressione.

Per quanto riguarda gli studi sull'uomo, vi è una necessità simile di standardizzazione e coorti più ampie. Generalmente, gli studi sono piccoli, la maggior parte ha una popolazione di studio<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Modelli di cellule staminali pluripotenti indotti dall'uomo nella ricerca sul trauma cranico

Come descritto in precedenza, il trauma cranico è una condizione eterogenea e complessa che coinvolge più tipi di cellule del SNC. Le interazioni cellulari ei processi subcellulari seguono schemi temporali e spaziali che variano tra gli individui affetti e tra le diverse lesioni. Di conseguenza, il trauma cranico sperimentale viene solitamente studiato utilizzando modelli in vivo, tipicamente roditori, ricapitolando molte delle caratteristiche sopra menzionate. Tuttavia, alcuni aspetti del trauma cranico, come il contributo di fattori autonomi cellulari rispetto a fattori non autonomi cellulari, possono anche essere studiati in vitro, consentendo studi più meccanicistici di processi isolati. Inoltre, uno svantaggio con gli attuali modelli in vivo sono le possibili differenze tra cellule umane e animali per quanto riguarda l'espressione genica e proteica o la risposta agli interventi farmacologici. Queste differenze possono essere alla base di alcune delle difficoltà nel tradurre i risultati dalla ricerca di base alle applicazioni cliniche.

4.2. Potenziali vantaggi con i modelli iPSC

In linea con la letteratura, proponiamo l'utilizzo di modelli in vitroneuronaletipi cellulari differenziati dalle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) di soggetti umani potrebbero essere utilizzati come modello complementare, ad esempio per studiare le interazioni cellula-cellula, il danno assonale diffuso (DAI),neuroinfiammazione, e la proiezione dineuroprotettivofarmaci [113–115]. I vantaggi dell'utilizzo di modelli basati su iPSC includono che non sono richiesti animali da esperimento; l'impatto delle variazioni genetiche può essere studiato a livello cellulare; capacità di studio umanoneuroni, che non sono accessibili nei pazienti vivi; e che le proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di potenziali farmaci possono essere determinate nei tipi di cellule umane bersaglio. Inoltre, le sottopopolazioni dineuronie le cellule gliali di interesse possono essere studiate individualmente o in co-colture.

I modelli più avanzati includono l'uso dicervelloorganoidi derivati ​​da iPSC, che assomigliano meglio all'ambiente tridimensionale nelcervelloe consentono analisi più complesse [116,117], ma comportano sfide per quanto riguarda l'acquisizione e l'analisi dei dati. In particolare, questi modelli possono anche ricapitolare aspetti non acuti del trauma cranico, inclusa l'aggregazione della proteina 43 legante il DNA tau e catrame iperfosforilata (TDP43) [117], che è stata collegata aneurodegenerativoprocessi come l'encefalopatia traumatica cronica (CTE).

4.3. Studiare l'impatto del polimorfismo BDNF Val66met

Proponiamo che gli studi di iPSC-derivatineuronie glia di pazienti con trauma cranico con polimorfismi BDNF val66met potrebbero fornire indizi su come questa variazione genetica influenza, ad esempio, secrezione e segnalazione di BDNF, plasticità sinaptica eneuronalee risposta gliale al danno. Inoltre, un tale modello sarebbe adatto per studi farmacodinamici e farmacocinetici degli effetti dei due potenzialineuroprotettivocomposti 7,8-DHF ed EVT901.

Tuttavia, dal momento che il polimorfismo val66met è stato collegato a varineurosviluppoeneurodegenerativodisturbi [118,119], quindi, proponiamo che il rilevamento dei fenotipi associati al trauma cranico richieda principalmente la combinazione con un modello in vitro consolidato per il trauma cranico, come graffi, esplosione, ultrasuoni focalizzati ad alta intensità, ipossia o lesioni da stiramento [113,117].

4.4. Considerazioni sulla traduzione per gli esseri umani

Va considerato che il salto monumentale dal paziente alle cellule in un piatto può risultare in fenotipi sottili, artefatti o clinicamente irrilevanti [113]. Pertanto, quando si progetta un tale studio, l'ipotesi deve essere chiaramente definita e basata sulle conoscenze esistenti, piuttosto che essere un metodo di screening per i fenotipi cellulari.

Inoltre, va considerato che i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) spesso danno luogo a fenotipi sottili e multifattoriali, che possono comportare "colpi multipli" nei pazienti. Alcuni fenotipi associati agli SNP potrebbero quindi non manifestarsi in vitro.

Poiché le cellule iPS derivate dall'uomo sono geneticamente eterogenee, le differenze fenotipiche tra una linea di pazienti e una linea di controllo possono essere dovute a fattori diversi da quelli che si intende studiare. Un approccio per superare questo problema potrebbe essere quello di utilizzare più linee di controllo, ma come prova di concetto, si modificherebbe la variazione genetica nella linea di interesse del paziente utilizzando la correzione genica mirata al fine di creare una linea di controllo isogenica.

In sintesi, i modelli TBI basati su iPSC potrebbero essere utili negli studi su come le variazioni genetiche nel gene BDNF influenzinoneuronalee la funzione gliale e per valutare nuovi farmaci candidati, ma dovrebbero essere usati con saggezza per generare il risultato clinicamente rilevante.

4.5. Trattamento del trauma cranico e ricerca futura

Per quanto riguarda il trattamento ditraumaticocervellolesione, molti degli studi hanno mostrato risultati promettenti e vi sono prove di una correlazione positiva tra una maggiore espressione di BDNF e un migliore risultato funzionale, almeno negli studi sugli animali. Ciò è particolarmente chiaro nei casi in cui gli effetti positivi del trattamento sono stati annullati da un antagonista del BDNF, ma sfortunatamente questo non è stato utilizzato spesso nel materiale esaminato.

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Conclusione

Traumaticocervellola lesione è un problema di salute globale con conseguenze potenzialmente devastanti per tutta la vita per il singolo paziente. Sia la lesione che la riabilitazione sono molto complesse e sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi patologici e fornire nuove opzioni di trattamento per la lesione primaria. Il trattamento della via del BDNF potrebbe fornire una nuova opzione terapeutica per migliorare i risultati funzionali. Sebbene il potenziale di trattamento con la stessa molecola BDNF sia limitato a causa della bassa permeabilità del sangue-cervello barriera e una breve emivita, un'opzione potrebbe essere il trattamento con agonisti del TrkB, come il 7, 8-diidrossiflavone.

Contributi dell'autore:DG, AK, ST ed ER, hanno scritto il manoscritto. La DG ha creato le figure. ER ha fornito concettualizzazione, supervisione e revisione. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: Elham Rostami è un Wallenberg Clinical Fellow supportato da SciLife, la Società svedese per la ricerca medica.

Dichiarazione del Comitato di revisione istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: Non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati:Non applicabile.

Conflitti di interesse:Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.