Parte 3:Firme genetiche distinte delle regioni corticali e sottocorticali associate alla memoria umana

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Valutazione delle prestazioni del quadro

Se il nostro approccio non supervisionato è valido, per ilmemoriaci aspettiamo che i geni della memoria abbiano un valore di correlazione più elevato dalmemoriaanalisi confrontata con l'analisi motoria (cioè controllo di sanità mentale; Fig. 1G, 6). Inoltre, nei primi 10 geni della memoria, ci aspettiamo un numero maggiore dimemorianell'analisi della memoria di quanto previsto per caso (cioè significatività statistica; Tabelle 5,6), e che troviamo di piùmemoriarispetto ai geni della funzione motoria (cioè precisione del metodo; Fig. 7).

Figura 6. Differenze di valore di correlazione bootstrap per tutti i geni candidati corticali e sottocorticali dimemoriae analisi motoria. Per un dato gene di memoria, abbiamo calcolato la differenza tra i valori r di memoria e di analisi motoria sottraendo il motore r dalla memoria r. Se il parametromemoriar era negativo, abbiamo preso il negativo della differenza (per ottenere un valore positivo). Viceversa per i geni motori. Per ogni funzione cognitiva, abbiamo sottocampionato il numero di geni utilizzati al numero più basso per il calcolo della differenza media bootstrap (231memoriageni e 146 geni motori, rispettivamente, 10.000 iterazioni). Se il 95° percentile non si sovrappone alla linea di base di zero, la differenza bootstrap è considerata significativa (p 0,05). Si noti che per l'analisi corticale motoria, nessun gene correlato negativamente è sopravvissuto alla soglia e quindi nessun elenco di geni corticali motori (–) è mostrato qui. Vedere la Figura 6-1 dei dati estesi per l'elenco completo delle differenze di valore di correlazione per i geni utilizzati nell'analisi bootstrap. denota p 0,05.

Utilizzando i valori di correlazione genica candidati, mostriamo che ilmemoriai geni hanno mostrato una differenza positiva significativa tramemoriaanalisi r valore e analisi motoria r-valore, in quanto il 95° percentile (baffi) non si sovrapponeva allo zero (Fig. 6; tutti i valori di correlazione genica utilizzati nell'analisi bootstrap in Extended Data Fig. 6-1). Pertanto, il nostro approccio funziona come previsto.

Abbiamo scoperto che il metodo era altamente efficace. Per tuttimemorialiste di geni corticali e sottocorticali, la probabilità di ottenere il numero di geni di memoria osservati era significativamente al di sopra della possibilità (Tabella 5; elenco completo dei geni correlati alla memoria e alla funzione motoria che costituiscono la probabilità di probabilità in Extended DataTable 5-1). Allo stesso modo, per tutte le liste di geni corticali e sottocorticali motori, anche la probabilità di derivare il numero di geni motori osservati era altamente significativa.

Utilizzando le presunte funzioni geniche dedotte dalla revisione della letteratura, abbiamo anche scoperto che il metodo aveva un'alta precisione, poiché la differenza nei punteggi di precisione della lista dei geni candidati top-10 non è negativa [ad eccezione della sottocorteccia motoria (–), Fig. 7; calcolo dei valori di precisione in Extended Data Fig. 7-1]. Questi risultati suggeriscono che il metodo è valido e specifico nell'identificazione dei geni associati amemoriae funzione motoria.

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Discussione

Nel loro insieme, i nostri risultati mostrano che le regioni corticali e sottocorticali coinvolte nell'uomomemoriapossiedono firme genetiche distinte. Queste firme genetiche sono in accordo con ricerche precedenti in modelli animali di memoria ed erano dissociabili dal controllo della funzione motoria. Pertanto, mostriamo che le forti somiglianze tra i modelli spaziali del trascrittoma del cervello umano e la mappa funzionale di neuroimaging della memoria possono essere sfruttate per evidenziare i processi biologici candidati e i geni associati all'uomo.memoriaper future indagini sperimentali. Ciò può contribuire alla nostra conoscenza delle differenze funzionali delle regioni corticali e sottocorticali nella funzione della memoria umana sana ememoriadisturbi.

Attualmente, umanomemoriale prove sono generalmente derivate da metodi popolari non invasivi come GWAS (Well-come Trust Case Control Consortium, 2007), che identifica i collegamenti tra varianti geniche e cognizione (Heck et al., 2014). Tuttavia, GWAS ignora l'espressione genica spazialmente dis-tributata nel cervello analizzando esclusivamente le varianti geniche sul cervello o le misure comportamentali (Hawrylycz et al., 2012; Mahfouz et al., 2017). Il nostro approccio si basa sul modello spaziale di espressione genica e identifica i profili genetici relativi all'uomomemoria. Fondamentalmente, il nostro approccio non supervisionato è versatile in quanto può rivelare intuizioni senza precedenti su qualsiasi funzione cognitiva umana di interesse, ad esempio il processo decisionale. Questa intuizione può essere particolarmente utile nel caso di funzioni clinicamente rilevanti ma con una base genetica meno compresa, ad esempio l'attenzione (ADHD) e il linguaggio (dislessia).

Per identificare l'uomo generalememoriageni che funzionano attraverso il cervello, abbiamo confrontato le differenze e la sovrapposizione tra geni della memoria corticale e sottocorticale (Fig. 1). In particolare, questo confronto di sovrapposizione è supportato dall'esistenza di geni sottostantimemoriafunzione nel suo complesso, come nel caso di geni immediato-precoci (IEG) espressi neuronalmente coinvolti nella funzione di memoria (Gallo et al., 2018). Gli IEG sono un'ampia classe di geni che vengono espressi in modo rapido e transitorio in risposta a una pletora di stimoli cellulari. Tra gli IEG neuronali specifici, c-fos, Egr1 e arc sono ampiamente associati a vari aspetti dimemoriain entrambe le aree corticali e sottocorticali. Ad esempio, il blocco del c-Fos ippocampale ha avuto un impatto negativo sulla memoria spaziale a lungo termine (Kemp et al., 2013) e il suo blocco nell'ippocampo o nella corteccia retrospleniale ha indotto deficit nel consolidamento della memoria della paura (Katche et al., 2010; Katche e Medina, 2017). Tali geni sono rilevanti per diversi sottotipi di memoria sia nelle aree corticali che sottocorticali, che chiamiamo generali dell'intero cervello.memoriageni.

Se ci sono tali generalimemoriageni la cui funzione inmemoriaabbraccia l'intero cervello, sia le analisi corticali che subcorticali dovrebbero mostrare geni sovrapposti. Abbiamo scoperto che le aree corticali e sottocorticali possiedono profili genetici in gran parte dis- tinct, come identificato dalla correlazione spaziale gene-funzionale (Fig. 5). Non c'è stata sovrapposizione nei primi 10 geni della memoria corticale e sottocorticale, con alcune sovrapposizioni permemoriageni (9,6% su 1397 geni) e set di geni di processo biologico (2,5% su 118 set di geni).

A livello di processo biologico, abbiamo riscontrato differenze tra corticale e sottocorticalememoria. Nella corteccia, i set genetici identificati includevano la regolazione epigenetica e la segnalazione immunomediale. Quest'ultimo ha ricevuto un recente interesse come fattore centrale nell'insorgenza e nella progressione della demenza (Litteljohn et al., 2014; Kim e Kaang, 2017; Hammond et al., 2019). Nella sottocorteccia, i geni identificati sono coinvolti nella neurogenesi e nella differenziazione delle cellule gliali. Inoltre, abbiamo identificato insiemi di geni con un legame meno compreso conmemoriaanch'io. Ad esempio, astrociti e oligodendrociti sono stati recentemente scoperti coinvolti nel collegare l'omeostasi del potassio mediata da gliali e la mielinizzazione ai deficit di memoria (Hertz e Chen, 2016; Pepper et al., 2018). Non è ancora chiaro come gli oligodendrociti mielinizzanti possano consentire la plasticità nella memoria (Pepper et al., 2018). Il nostro lavoro suggerisce che la differenziazione delle cellule gliali può svolgere un ruolo complementare nella funzione di memoria e dovrebbe essere ulteriormente studiata per una comprensione completa dei contributi cellulari alla memoria. Nel complesso, questo può suggerire differenze intrinseche nei processi biologici che supportano le regioni della memoria corticale e sottocorticale. Il lavoro futuro potrebbe esaminare l'interazione di questi processi e chiarire i loro contributi differenziali verso la funzione di memoria corticale e sottocorticale.

A livello genico, geni arricchiti per corticale e subcorticalememoriaerano altrettanto distinti. Dei geni arricchiti che sono associati ai processi biologici di cui sopra (nei set S e S-), una piccola percentuale di geni (9,6%, o 135 geni) sono stati condivisi tra le regioni corticali e sottocorticali (Fig. 5). Questi geni sono correlati al complesso Arp2/3, ai canali ionici GABA e AMPA ligando-gated e alla localizzazione della proteina SRP-dipendente alla membrana. Il complesso Arp2/3 è necessario per la maturazione delle spine dendritiche, i recettori AMPA ippocampali ed extra-ippocampali sono coinvolti nei canali ionici eccitatori nella memoria, e le subunità del recettore GABA fanno parte dei canali ionici inibitori nella funzione di memoria (Collinson et al., 2002; Freudenberg et al., 2016; Spence et al., 2016). Come tale, questo ricapitola la letteratura nota e suggerisce i requisiti di base per la funzione di memoria generale. Nel complesso, questo può suggerire differenze dovute a grossolane differenze cortico-sottocorticali nei profili del trascrittoma e nella funzione nella funzione e nella malattia della memoria sana (Huber et al., 1986; Salmone e Filoteo, 2007). Il lavoro futuro potrebbe esaminare come la convergenza e la divergenza tra profili genetici corticali e sottocorticali e come questi consentano funzioni cortico-sottocorticali-specifiche inmemoria.

Inoltre, il nostro approccio ha anche identificatomemoria-geni associati a relazioni poco conosciute conmemoria. Ad esempio, il gene MIS18BP1 è stato identificato nel sottocorticalememoria(Extended Data Table 2-1). Questo gene è necessario per il reclutamento di proteine centromeriche nei centromeri e consente la normale segregazione cromosomica durante la mitosi (Moree et al., 2011). Non è chiaro se tali geni di divisione cellulare svolgano un ruolo nella memoria in tutte le aree sottocorticali. Tuttavia, il gene è stato collegato alla neurogenesi ippocampale, che è fondamentale per la funzione ippocampale nella memoria (Shin et al., 2015; Gonçalves et al., 2016). Tali geni meno conosciuti costituiscono un contributo cruciale del nostro quadro, in quanto il loro legame immediato con la memoria deve ancora essere stabilito e dovrebbe essere esaminato nella ricerca futura.

Le nostre analisi dell'espressione genica e delle mappe di neuroimaging non sono prive di limitazioni. Questi includono la dimensione limitata del campione, la validità di un approccio simile al text mining con la libreria GSEA e Gene Ontology e la risoluzione spaziale dell'AHBA. In primo luogo, la limitata dimensione del campione del donatore e la ridotta copertura del genoma dopo la pre-elaborazione possono contribuire alla riduzione della potenza, ma non della precisione statistica, del nostro approccio. Sebbene il futuro aumento delle dimensioni del campione possa identificare più geni utilizzando questo metodo, abbiamo scoperto che i risultati attuali sono robusti in quanto i nostri risultati sono significativamente migliori del caso (cioè la significatività statistica). Inoltre, i geni identificati erano specifici per la memoria, come dimostrato dalla precisione del nostro framework. In secondo luogo, GSEA utilizza la libreria Gene Ontology per identificare set di geni arricchiti e associa questi geni arricchiti ai termini ontologici della libreria, ad esempio la plasticità sinaptica. Ammettiamo che la libreria di Gene Ontology viene continuamente ampliata con sforzi di curatela manuale, e quindi è vulnerabile ad essere superata dal diluvio di recenti scoperte sperimentali (Baumgartner et al., 2007; Dutkowski et al., 2013; Gaudet e Dessi-Moz, 2017). Pertanto, è possibile che il database sia incompleto e non rifletta tutte le funzioni biologiche associate a ciascun gene. Questo può portare a falsi negativi, in cui ci mancano i geni che dovrebbero essere considerati arricchiti. Tuttavia, il nostro approccio dimostra un'elevata efficacia (come visto nella top-10memoriae geni della funzione motoria) e i risultati sono in concordanza con la letteratura sperimentale nota indipendente dalle librerie ontologiche. Inoltre, i metodi non supervisionati per identificare i geni candidati richiedono sempre la cura manuale e la selezione di questi geni per ulteriori indagini. In terzo luogo, questo approccio è anche limitato dalla risoluzione spaziale del trascrittoma del cervello umano. Nonostante sia l'atlante trascrizionale umano più appropriato con il suo intero genoma e la copertura dell'intero cervello ad alta risoluzione, la mappa AHBA ha ancora una risoluzione inferiore rispetto alle mappe di imaging funzionale, specialmente nella corteccia (Hawrylycz et al., 2011). Pertanto, ci aspettiamo che la precisione e la potenza statistica del nostro approccio crescano con l'aumentare della risoluzione spaziale e delle dimensioni del campione del database AHBA. Inoltre, poiché la traduzione dell'mRNA genico in un prodotto funzionale è soggetta a regolazione, i proteomi cerebrali dei donatori possono essere complementari nell'identificazione dei geni legati amemoria(Lubec et al., 2003; Park et al., 2006; Sjöstedt et al., 2015).

Conclusione

Qui, utilizzando l'atlante trascrizionale cerebrale dell'Allen Institute e le mappe di neuroimaging neurosinte, dimostriamo che corticale e sottocorticalememoriale regioni hanno firme genetiche distinte. Queste firme genetiche forniscono nuovi processi biologici e bersagli molecolari per la comprensione della funzione della memoria umana. Fondamentalmente, speriamo che il nostro approccio non supervisionato e guidato spazialmente possa aiutare a guidare i ricercatori verso candidati a geni produttivi e processi biologici per comprendere come funzioni cognitive complesse comememoriapuò essere abilitato dai componenti molecolari del cervello.