Parte 3: Identificazione dei neuroni dopaminergici che possono sia stabilire la memoria associativa che terminare in modo acuto la sua espressione comportamentale

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test, abbiamo introdotto un periodo di attesa. Durante questo periodo, le larve sono state mantenute nell'oscurità o esposte alla luce blu per 3 minuti per 864- attivazione DAN (Fig. 7A). Quando il test di richiamo è stato condotto nell'oscurità, un significativomemoriaè stata osservata la ricerca basata su 864-attivazione DAN durante la fase di attesa (Fig. 7A, box plot a sinistra e al centro). Ciò suggerisce che 864- l'attivazione del DAN durante il periodo di attesa non favorisce l'oblio.

È stato recentemente scoperto che l'attivazione indiretta dei DAN, tramite il feedback cross-compartimentale in due fasi degli MBON, promuove l'estinzione nelle mosche adulte (Felsenberg et al., 2018). L'estinzione si riferisce all'apprendimento che ha luogo quando viene presentato l'odore, ma nessun rinforzo esterno. Per vedere se l'{4}}attivazione del DAN avrebbe promosso questo processo, abbiamo ripetuto l'esperimento, ma questa volta abbiamo presentato l'odore precedentemente addestrato durante il periodo di attesa (senza rinforzo esterno), senza o includendo l'{5}}attivazione del DAN. Ancora una volta, abbiamo osservato robustomemoria-ricerca basata nel test di richiamo in entrambi i casi (Fig. 7B, box plot a sinistra e al centro). 864-L'attivazione del DAN ha terminato la ricerca appresa in entrambi gli esperimenti (Fig. 7A, B).

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Insieme, questi risultati suggeriscono che l'attivazione di 864-DAN, che copre in modo affidabile solo il neurone DAN-i1, non promuove l'oblio o l'estinzione. Piuttosto, 864-l'attivazione del DAN può conferire a entrambi un segnale di ricompensamemoriaformazione durante l'addestramento e un segnale acuto di terminazione della ricerca durante il test di richiamo.

Dato che i neuroni 58E02- e 864-DAN, proprio come le ricompense naturali, possono mediare sia le ricompense che i segnali di terminazione della ricerca, abbiamo deciso di indagare ulteriormente sulla relazione comportamentale tra i segnali trasportati da questi neuroni e la ricompensa naturale .

Relazione tra l'attivazione di 58E02- e 864-DAN e la ricompensa di zucchero Per verificare la relazione tra i segnali trasportati da 58E02- e 864-DAN e una ricompensa di zucchero naturale, abbiamo preso vantaggio della natura dimemoriacomportamento basato sulla ricerca. Per quanto riguarda le ricompense naturali, abbiamo precedentemente dimostrato che amemoriala ricerca basata su un premio si interrompe con un premio solo se il premio ricercato corrisponde al premio presente (Schleyer et al., 2011, 2013, 2015a). Quindi, se l'attivazione di questi neuroni e la ricompensa dello zucchero dovessero chiaramente "significare la stessa cosa" per le larve, allora la ricerca dell'uno dovrebbe essere completamente e reciprocamente interrotta dalla presenza dell'altro. Tuttavia, nel caso di 58E02-DAN, questo effetto è parziale e non reciproco; e nel caso di 864-DAN, è completo ma non reciproco (Fig. 8):

• Memoriala ricerca basata su indotta dall'attivazione di 58E02-DAN durante l'allenamento è stata ridotta a circa la metà in presenza di zucchero durante il test (Fig. 8A). Utilizzando un paradigma di condizionamento differenziale a due odori, è stato osservato lo stesso risultato (Fig. 8E). Al contrario, lo zucchero è terminato completamentememoriaricerca basata su quando l'attivazione DAN più specifica 864- è stata utilizzata per l'allenamento (Fig. 8B; per due ripetizioni di questo esperimento, vedere Fig. 8F, G). Questi risultati possono essere spiegati da una rappresentazione della ricompensa dello zucchero che copre parzialmente i 58E02-DAN e copre completamente i 864-giorni. Non è noto se questi DAN siano necessari per gli effetti osservati dello zucchero sul comportamento di ricerca.

• In secondo luogo, abbiamo chiesto se ilmemoriaLa ricerca basata sullo zucchero può a sua volta essere terminata attivando i DAN 58E02- o i DAN 864-, ovvero se l'attivazione di questi DAN sarebbe sufficiente per terminare la ricerca di zucchero. Questo non era il caso nel presente tipo di analisi (Fig. 8C, D). Pertanto, per quanto riguarda il suo significato comportamentale, ci sono aspetti importanti della rappresentazione della ricompensa dello zucchero che non sono coperti né dai DAN 58E02- né dai DAN 864-, con il risultato che la ricerca dello zucchero continua nonostante il segnale di fine ricerca veicolato da questi neuroni.

Per quanto riguarda la rilevanza comportamentale nel presente tipo di analisi, è quindi un'ipotesi di lavoro plausibile che la rappresentazione della ricompensa dello zucchero si sovrapponga parzialmente a 58E02-DAN e comprenda completamente 864-DAN (Fig. 8H ). Per dare ulteriore plausibilità a questo scenario, abbiamo studiato se l'{4}}attivazione del DAN condividesse caratteristiche comportamentali di base aggiuntive con una ricompensa di zucchero. Innanzitutto, abbiamo chiesto se 864-l'attivazione del DAN, come lo zucchero, può indurre ricordi di valenza opposta in modo dipendente dalla contingenza.

864-L'attivazione del DAN induce ricordi di valenza opposta in modo dipendente dalla contingenza

Dopo l'allenamento accoppiato con odore e zucchero, le preferenze relative all'odore durante il test sono aumentate rispetto al basale, mentre dopo aver presentato odore e zucchero in modo non accoppiato (cioè, durante prove separate), le preferenze relative all'odore sono diminuite (Fig. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; per la revisione, vedere Schleyer et al., 2018). Ciò è conforme alla teoria dell'apprendimento ampiamente applicata (Rescorla e Wagner, 1972; Sutton e Barto, 1981; Malaka, 1999) e ha anche un senso intuitivo: dopo l'allenamento accoppiato odore-zucchero, l'odore predice dove si può trovare lo zucchero; mentre dopo la presentazione dell'odore separatamente dallo zucchero, l'odore predice esattamente dove non è possibile trovare lo zucchero. In entrambi i casi, il comportamento degli animali riflette amemoria-ricerca basata sullo zucchero, ma il loromemoriali guida in direzioni opposte rispetto all'odore. L'attivazione optogenetica di 864- DAN stabilisce entrambi questi tipi dimemoria(Fig. 9B),

Figura 8. Relazione tra l'attivazione di 58E02- e 864-DAN e la ricompensa dello zucchero. Una larve è stata addestrata con 58E{5}}attivazione DAN come nella Figura 6.MemoriaLa ricerca basata su base è espressa quando il test di richiamo è condotto in assenza di zucchero ma è sintonizzato in sua presenza. Dimensioni del campione: 31, 21. B, Come in A, ma con 864-attivazione DAN. La ricerca basata sulla memoria si osserva quando il test di richiamo viene condotto in assenza di zucchero ma viene terminato in sua presenza. Dimensioni del campione: 24 ciascuno. C, le larve sono state addestrate in modo tale da presentare un odore accoppiato o non accoppiato con lo zucchero. UNmemoriaè stata osservata una ricerca basata sullo zucchero indipendentemente dal fatto che 58E02-DAN fosse attivato o meno dalla luce blu durante il test di richiamo. Dimensioni del campione: 19, 17. D, Come in C, ma con 864-attivazione DAN. È stata osservata una ricerca di zucchero basata sulla memoria indipendentemente dal fatto che 864-DAN fosse attivato o meno dalla luce blu durante il test di richiamo. Dimensioni del campione: 18, 18. E, L'esperimento mostrato in A, utilizzando 58E02-DAN, è stato replicato utilizzando una versione differenziale, a due odori dell'esperimento con acetato di n-amile diluito 1:50 e non diluito {{ 16}}ottanolo. Ogni prova di addestramento è durata 5 minuti e l'addestramento e il test sono stati eseguiti su una capsula Petri di 9 cm di diametro interno. Le larve hanno mostrato una ricerca basata sulla memoria in assenza della ricompensa dello zucchero. Quando lo zucchero è stato presentato durante il test di richiamo, tuttavia, una ricerca basata sulla memoria è stata ridotta. Dimensioni del campione: 14, 13. F, In una replica dell'esperimento mostrato in B, utilizzando 864-DAN, sia l'addestramento che il test sono stati eseguiti su una capsula Petri di 9 cm di diametro interno. Le larve hanno mostratomemoria-ricerca basata in assenza ma non in presenza della ricompensa zucchero. Dimensioni del campione: 10, 11. G, In un'ulteriore replica dell'esperimento mostrato in B, è stato osservato lo stesso risultato. Dimensioni del campione: 19, 18. H, I risultati di A–G suggeriscono, come ipotesi di lavoro, che la rappresentazione della ricompensa dello zucchero si sovrapponga parzialmente a 58E02-DAN e comprenda completamente 864-DAN. Lettere diverse sopra i box plot indicano un significato a coppie (test U di Mann–Whitney, p , 0.05, corretto secondo Bonferroni-Holm). *Significato da zero (test del segno di un campione, p , 0,05, corretto secondo Bonferroni-Holm). Tutti i test statistici e i relativi risultati vengono riportati insieme ai dati di origine nella figura dei dati estesi 1-1.

suggerendo che, come per lo zucchero, il segnale di ricompensa portato da 864- DAN può indurre ricordi di valenza opposta a seconda della contingenza del suo verificarsi con la presentazione dell'odore. Sorprendentemente, le tendenze comportamentali risultanti,memoriabasato sull'approccio e l'avversione agli odori, sono entrambi terminati dall'864-attivazione del DAN durante il test (Fig. 9C). Pertanto, come lo zucchero, l'attivazione di 864-DAN fornisce un segnale di ricompensa che può indurre ricordi di valenza opposta durante l'allenamento e un segnale per terminare il comportamento di ricerca basato su entrambi i tipi dimemoriadurante il test. Successivamente abbiamo chiesto se più specificamente 864-l'attivazione del DAN comporta le stesse modulazioni "microcomportamentali" del comportamento di ricerca dello zucchero.

Figura 9. 864-L'attivazione del DAN induce ricordi di valenza opposta in modo dipendente dalla contingenza. A, Dopo l'allenamento accoppiato odore-zucchero, le larve si sono avvicinate all'odore quando sono state testate su agarosio semplice; dopo un allenamento spaiato, hanno evitato l'odore. Questa differenza è stata abolita in presenza di zucchero, il che significa che le larve si sono comportate indipendentemente dalla loro associazione odore-zuccheromemoria. Pertanto, i dati di questa condizione possono essere combinati come linea di base rispetto alla quale gli effetti associativimemoriapuò essere valutato (linea punteggiata). Ciò mostra che l'allenamento accoppiato e non accoppiato con una ricompensa naturale stabilisce ricordi di valenza opposta, portando a una preferenza aumentata o diminuita rispetto al basale, rispettivamente, durante il test di richiamo (per la revisione, vedere Schleyer et al., 2018). Dimensioni del campione: 29, 29, 28, 28. Questi dati sono alla base dei punteggi PI presentati nella Figura 1A. B, anche dopo l'allenamento accoppiato con 864-attivazione DAN, la preferenza relativa all'odore è aumentata, mentre, dopo l'allenamento DAN 864-non accoppiato, è diminuita, rispetto alla preferenza di base quando il test di richiamo viene eseguito in la presenza di zucchero. Ciò dimostra che il segnale di ricompensa trasportato da 864-DAN può stabilire ricordi di valenza opposta, a seconda della contingenza con l'odore. Dimensioni del campione: 43, 42, 42, 43. Questi dati sono raccolti dagli esperimenti presentati nella Figura 8B, G. C, Proprio come lo zucchero, l'attivazione di 864-DAN durante il test di richiamo interrompe sia l'odore basato sulla memoria approccio dopo l'allenamento in coppia e ilmemoriaprevenzione degli odori basata su un allenamento non abbinato. Dimensioni del campione: 47 ciascuno. Questi dati sono raggruppati dai dati presentati nella Figura 6B, D. Lettere diverse sopra i box plot indicano un significato a coppie (test U di Mann – Whitney, p, 0.05, corretto secondo Bonferroni-Holm). Tutti i test statistici e i relativi risultati vengono riportati insieme ai dati di origine nella figura dei dati estesi 1-1.

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864-L'attivazione del DAN influisce sugli stessi aspetti del comportamento di ricerca dello zucchero Il comportamento larvale in un gradiente di odore può essere caratterizzato da percorsi relativamente rettilinei, interrotti da HC laterali seguiti da cambi di direzione (Fig. 10A, B). Troviamo quella ricerca in base a un 864-DANmemoria, proprio come i ricordi per lo zucchero (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017; Thane et al., 2019), possono essere caratterizzati da modulazioni di entrambi questi due aspetti del comportamento, vale a dire, il tasso di HC e la loro direzione (Fig. 10C, D) (Saumweber et al., 2018):

• Dopo l'allenamento accoppiato con l'odore e l'attivazione del {{0}}DAN, le larve hanno prodotto più HC mentre si allontanavano dall'odore rispetto a quando si dirigevano verso di esso (Fig. 10C, box plot più a sinistra che mostra HC modulazione di velocità 0). Tale modulazione del loro tasso di HC avvicina gli animali alla fonte dell'odore. Dopo l'allenamento non accoppiato con odore e 864- attivazione DAN, è stato osservato il contrario (Fig. 10C, secondo box plot da sinistra che mostra la modulazione della velocità HC, 0).

• Inoltre, dopo l'addestramento accoppiato, gli animali hanno diretto i loro HC più verso la fonte dell'odore che dopo l'addestramento non accoppiato (Fig. 10D, box plot riempiti di nero).

Successivamente ci siamo chiesti se 864-l'attivazione del DAN durante il test possa anche interrompere entrambi questi effetti comportamentali, come è stato riportato per lo zucchero (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017), e in effetti abbiamo scoperto che questo è il caso (Fig. 10C, D, box plot riempiti di blu). Pertanto, il segnale di ricompensa trasportato da 864-DAN provoca le stesse modulazioni dimemoria-based search as sugar, e il segnale di terminazione della ricerca trasportato da 864-DAN, proprio come lo zucchero, termina entrambe queste modulazioni comportamentali.

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Discussione

Il presente studio mostra che l'attivazione optogenetica dei DAN può avere due effetti: può conferire un segnale di ricompensa durante l'allenamento in modo tale che gli odori associati vengano appresi e possano essere successivamente

utilizzato dall'animale per dirigere la sua ricerca della ricompensa. E durante il test di richiamo, l'attivazione degli stessi DAN può conferire un segnale per terminare in modo acuto quella stessa ricerca. Prima di discutere quale dei partner sinaptici dei DAN potrebbe ricevere questi segnali, confrontiamo gli effetti dell'attivazione del DAN con quelli dello zucchero come ricompensa naturale.

La relazione tra ricompense naturali e attivazione optogenetica del DAN

Optogenetic 864-Attivazione DAN, proprio come lo zucchero come ricompensa naturale (Fig. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; per la revisione, vedere Schleyer et al., 2018), possono stabilire ricordi di valenza comportamentale opposta nelle larve, a seconda della contingenza con l'odore (Fig. 9B). Pertanto, 864-l'attivazione del DAN in quanto tale non segnala la valenza. Piuttosto, come per le ricompense naturali, la valenza dell'attivazione di 864-DAN sorge solo sulla convergenza con l'elaborazione olfattiva. Estrapolando da quanto stabilito nell'adulto D. melanogaster, questo potrebbe corrispondere a livello fisiologico alla depressione della sinapsi KC! MBON è stata osservata dopo l'allenamento accoppiato dell'odore-DAN e il suo potenziamento dopo la loro presentazione spaiata (Cohn et al., 2015; vedi anche Yarali et al., 2012; Handler et al., 2019). È importante sottolineare che i ricordi dell'allenamento DAN sia accoppiato che non accoppiato 864- possono essere prevenuti dall'espressione comportamentale attivando optogeneticamente 864- DAN durante il test di richiamo (Fig. 9C), come nel caso dello zucchero (Fig. 9A )(Schleyer et al., 2018). Ciò mostra che il segnale di terminazione della ricerca riguarda allo stesso modo i ricordi stabiliti dal864-DAN, indipendentemente dal loro comportamento a valanga.

I ricordi olfattivi dell'{0}}attivazione DAN di una delle due valenze assomigliano ulteriormente ai ricordi di zucchero nelle modulazioni specifiche dimemoriacomportamento di ricerca basato (Fig. 10) (Paisios et al., 2017; Saumweber et al., 2018). Inoltre, sia l'864-attivazione del DAN che lo zucchero possono anche terminare le opposte modulazioni del comportamento alla base del comportamento di ricerca appreso dopo l'allenamento accoppiato e non accoppiato (Fig. 10).

Figura 10. 864-L'attivazione del DAN influisce sugli stessi aspetti del comportamento di ricerca dello zucchero. A, Traccia di esempio da una registrazione video di una larva con corse e HC. Un HC viene rilevato ogni volta che la velocità angolare della testa supera i 635 gradi/s (per i dettagli, vedere Paisios et al., 2017). B, Quando il test di richiamo viene eseguito al buio, le larve in genere si avvicinavano all'odore dopo l'allenamento associato all'odore e all'attivazione del 864-DAN ed evitavano l'odore dopo l'allenamento non accoppiato (cerchi pieni di nero). Quando testato alla luce (cioè, mentre 864-DAN era attivato), la preferenza degli animali dopo l'addestramento accoppiato e non accoppiato era indistinguibile (cerchi pieni di blu). Vengono mostrate quattro tracce di esempio per ciascuna condizione. Le frecce indicano l'inizio e la fine delle tracce. C, Dopo aver accoppiato l'allenamento con l'odore e l'attivazione del 864-DAN, le larve hanno modulato il loro tasso di HC in modo tale da produrre relativamente più HC mentre si allontanavano dalla fonte dell'odore rispetto a quando si dirigevano verso di essa. Dopo l'allenamento spaiato, è stata osservata la modulazione opposta. Quando 864-DAN è stato attivato durante il test di richiamo, le larve si sono comportate indipendentemente dal loro precedente addestramento. D, Dopo l'allenamento accoppiato con l'odore e l'attivazione 864-DAN, le larve hanno diretto i loro HC più verso la fonte dell'odore che dopo l'addestramento non accoppiato. Quando 864-DAN è stato attivato durante il test di richiamo, le larve si sono comportate indipendentemente dal loro addestramento. Per questa analisi sono stati utilizzati i dati degli esperimenti visualizzati nelle Figure 6B, D. Dimensioni del campione da sinistra a destra: 46, 48, 48, 45. Lettere diverse sopra i box plot indicano un significato a coppie (test U di Mann–Whitney, p, 0,05, corretto secondo Bonferroni-Holm). Tutti i test statistici e i relativi risultati vengono riportati insieme ai dati di origine nella figura dei dati estesi 1-1.

Inoltre, il segnale di terminazione della ricerca da 864-attivazione DAN, come quello conferito dallo zucchero (Fig. 1) (Schleyer et al., 2011, 2015a,b), interessa solomemoria-ricerca olfattiva basata, ma non preferenza olfattiva innata (Fig. 6). Questo effetto specifico dell'attivazione di 864- DAN sul solo comportamento appreso contrasta con il miglioramento mediato da DAN recentemente riportato del comportamento innato di sfruttamento del cibo in C. elegans (Oranth et al., 2018).

Infine, cessa la presenza di zuccheromemoriaricerca basata su 864-addestramento DAN, suggerendo che, dopo tale addestramento, le larve potrebbero cercare una ricompensa simile allo zucchero (Fig. 8B).

Tuttavia, il segnale di fine ricerca trasmesso dall'attivazione del DAN 864- è sufficiente per terminare la ricerca dopo l'allenamento DAN 864- (Figg. 6, 7) ma non dopo l'allenamento dello zucchero (Fig. 8D), coerente con {{ 5}}I DAN sono solo un sottoinsieme dei neuroni che rappresentano la ricompensa dello zucchero (Fig. 8H). Inoltre, non è noto se in un esperimento l'attivazione dei 864-DAN sia necessaria affinché lo zucchero termini la ricerca. Pertanto, i nostri risultati suggeriscono che nella sua rilevanza comportamentale 864-l'attivazione del DAN ha una certa somiglianza con una ricompensa di zucchero ma certamente non la eguaglia.

Chi riceve i segnali DAN?

Dati i due effetti dell'attivazione del DAN (vale a dire, conferire un segnale di ricompensa e di terminazione della ricerca) e dato che i DAN hanno due obiettivi principali (vale a dire, i KC e gli MBON), sorge la domanda su quali siano gli effetti della ricezione di un segnale DAN rispettivamente in KC e MBON.

Per quanto riguarda i KC, è stabilito che durante l'allenamento la coincidenza dell'attivazione dell'odore e dell'input dopaminergico viene rilevata dall'adenilato ciclasi di tipo I e trasformata in depressione presinaptica della sinapsi KC! MBON (per le larve: per una rassegna, vedere Widmann et al., 2018; Thum e Gerber, 2019; adulti: Cognigni et al., 2018; Tumkaya et al., 2018). Per i DAN che trasportano un segnale di ricompensa, ciò porterebbe a una minore spinta verso gli MBON che promuovono l'evitamento e quindi all'attrazione degli odori basata sulla spinta residua e intatta dai KC agli MBON che promuovono l'avvicinamento in altri compartimenti (adulti: Aso et al., 2014b; Hige et al., 2015; Oswald et al., 2015; Felsenberg et al., 2018). Presentare l'odore spaiato dall'attivazione del DAN può portare al potenziamento della sinapsi KC! MBON (Cohn et al., 2015), è un processo che non è ancora compreso a livello molecolare. Pertanto, durante l'allenamento, la segnalazione dei DAN può avere effetti opposti sul KC a seconda dello stato di attività del KC (vedi anche Aso et al., 2019; Handler et al., 2019). Nel presente caso, tale depressione/potenziamento della sinapsi KC! MBON potrebbe supportare l'approccio/evitamento dell'odore che osserviamo dopo la presentazione dell'odore accoppiata/non accoppiata rispettivamente dall'attivazione di 864- DAN (Fig. 9B). In sintesi, è molto probabile che il segnale di ricompensa generato dall'attivazione optogenetica 864-DAN venga fornito tramite le sinapsi DAN!KC.

Molto meno si sa degli MBON, quasi esclusivamente di mosche adulte. Tuttavia, il fatto che siano necessari per l'espressione del comportamento appreso (larve: Saumweber et al., 2018; adulti: Sejourne et al., 2011; Places et al., 2013; Bouzaiane et al., 2015; Oswald et al. ., 2015; Shyu et al., 2017; Wu et al., 2017) li rende candidati plausibili a ricevere un segnale di terminazione della ricerca dai DAN durante il test di richiamo. La guida di DAN adulti ha un effetto eccitatorio monosinaptico sugli MBON mediato dalla dopamina (Takemura et al., 2017) e gli MBON adulti esprimono tutti e quattro i tipi di recettori della dopamina di D. melanogaster (Perisse et al., 2016; Crocker et al. , 2016; Takemura et al., 2017; Aso et al., 2019). Tuttavia, rimane sconosciuto se qualcuno di questi recettori media un segnale di terminazione della ricerca. In effetti, le presinapsi DAN possono ospitare sia vescicole a nucleo denso che chiare, suggerendo che possono utilizzare un neurotrasmettitore aggiuntivo (adulti: Takemura et al., 2017; larve: Eichler et al., 2017) e alcuni DAN negli adulti possono segnalare tramite ossido nitrico (Aso et al., 2019). In ogni caso, un'ipotesi di lavoro plausibile è che dopo l'allenamento accoppiato l'attivazione di 864-DAN durante il test aumenterebbe l'attività MBON ridotta ai livelli di base (Takemura et al., 2017), in modo tale che l'equilibrio tra evitamento - e sono stati ripristinati gli MBON che promuovono l'approccio e il comportamento appreso è stato interrotto. Dopo l'allenamento non accoppiato, secondo tale scenario, l'attività MBON potenziata verrebbe ridotta dall'attivazione del DAN. In altre parole, molto simile a quanto discusso sopra per l'effetto dell'attivazione del DAN sui KC, l'attivazione del DAN potrebbe anche avere effetti opposti sugli MBON, in questo caso a seconda dello stato di attività del MBON. Vorremmo aggiungere che un'alternativa sarebbe quella di utilizzare il segnale DAN per cortocircuitare gli MBON che promuovono l'evitamento e l'avvicinamento, in modo tale che l'uscita netta della rete MBON sia neutra. Infatti, gli MBON adulti esprimono i geni dell'innexina (Aso et al., 2019) ed esiste un precedente per l'accoppiamento elettrico dopamina-dipendente nei motoneuroni cardiaci nei granchi, nelle cellule di Mauthner nei pesci e nella retina dei mammiferi (Cachope and Pereda, 2012; Lane et al., 2018; Roy e Field, 2019). In sintesi, sebbene sia un'ipotesi di lavoro plausibile che il segnale di terminazione della ricerca dai DAN operi attraverso gli MBON, mancano ancora prove dirette.

Un principio generale?

Nella terminologia pavloviana, l'odore nel nostro paradigma corrisponde a uno stimolo condizionato, lo zucchero a uno stimolo incondizionato (US) e l'attivazione optogenetica del DAN alla capacità di rinforzo di un US. Inoltre, il comportamento appreso verso l'odore nel nostro paradigma corrisponde alla risposta condizionata, mentre il comportamento verso lo zucchero corrisponderebbe alla risposta incondizionata. Terminare la ricerca dotta alla presenza degli Stati Uniti in termini pavloviani corrisponderebbe quindi a un "dominio" della risposta incondizionata sulla risposta condizionata.

Sebbene questo sembri essere generalmente adattivo perché gli US hanno un valore intrinseco mentre gli stimoli condizionati non lo sono, non è noto come generalmente si applichi tale regola. In effetti, testare l'applicabilità di questa regola richiede testare la risposta condizionata in presenza degli Stati Uniti, sfidando così quella che potrebbe essere chiamata Clausola Uno della pratica pavloviana. Nel presente caso, ciò ha permesso di rivelare che nel cervello di larvale D. melanogaster gli stessi DAN possono meditare da un lato un segnale di ricompensa durante l'allenamento per stabilire associativimemoriae, d'altra parte, un segnale che può terminare la sua espressione comportamentale. Dato il ruolo dei DAN nella mediazione dei segnali di rinforzo tra animali e umani, ci chiediamo se questo rifletta un principio della funzione DAN.

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