Parte Ⅱ: Convalida dei biomarcatori fosfolipidici candidati della malattia renale cronica in individui iperglicemici e loro esplorazione organo-specifica nel topo Db/db con deficit del recettore della leptina
Apr 20, 2023
Discussione
Sulla base della storia naturale della nefropatia diabetica, la fase iniziale si presenta con una funzione renale normale (velocità di filtrazione glomerulare normale) e non è clinicamente sospetta. Questo è seguito da un breve periodo di iperfiltrazione glomerulare (velocità di filtrazione glomerulare elevata), seguito da un ritorno alla normalità e da un lento declino fino a un netto calo della velocità di filtrazione glomerulare in una fase relativamente avanzata. I nostri risultati preliminari in una coorte umana longitudinale suggeriscono che i livelli sierici elevati di SM C18:1 e PC aa C38:0 sono predittivi dello sviluppo di CKD in soggetti iperglicemici con funzione renale normale al basale. La scoperta di questo studio animale e trasversale sull'uomo è che questi metaboliti sono associati a ulteriori stadi dell'evoluzione della CKD correlata all'iperglicemia, inclusi (i) cambiamenti precoci caratterizzati da iperfiltrazione glomerulare (8- topi db/db di una settimana ) e (ii) modifiche successive caratterizzate da eGFR ridotto (studio KORA FF4).
Questo studio KORA FF4 trasversale ha mostrato un'associazione significativa tra i livelli sierici di SM C18:1 e PC aaC38:0 e la riduzione dell'eGFR nei pazienti con prediabete o T2D. La loro associazione con la funzione renale era indipendente dalla pressione arteriosa sistolica, dai lipidi, dall'HbA1C e dall'UACR, suggerendo che questi due biomarcatori fosfolipidici candidati sono fattori di rischio indipendenti per CKD. Entrambi i metaboliti SM C18:1 e PC aa C38:0 sono fosfolipidi noti per regolare l'infiammazione e la fibrosi e le loro alterazioni nel diabete e nella sindrome metabolica si verificano in più sistemi corporei. Oltre alla CKD associata all'iperglicemia, gli studi di metabolomica hanno dimostrato che la PC plasmatica aa C38:0 è positivamente associata alla mortalità per malattia coronarica e le alterazioni dei livelli sistemici di SM predicono T1D, T2D e infarto del miocardio. Poiché questi risultati sono fattori di rischio o esiti successivi per la CKD associata all'iperglicemia, è necessario indagare ulteriormente sulla specificità della malattia dei biomarcatori fosfolipidici emergenti prima di applicarli alla diagnosi clinica. Poiché non tutti i pazienti diabetici sviluppano CKD e non tutti i pazienti con CKD seguono la stessa traiettoria della malattia, esplorare i loro meccanismi d'azione è importante anche per una migliore stratificazione dei pazienti e per accelerare programmi di screening mirati.
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L'iperfiltrazione glomerulare è un segno distintivo dell'insufficienza renale diabetica. Gli effetti correlati al flusso sanguigno dei cambiamenti glomerulari e tubulari alterati causati dallo stress meccanico associato all'iperfiltrazione glomerulare svolgono un ruolo importante nella patogenesi della malattia glomerulare e la riduzione dell'iperfiltrazione è un obiettivo terapeutico chiave per la CKD indotta dal diabete. Nei giovani topi diabetici (6-10 settimane), sono stati segnalati GFR elevato e aumento della clearance della creatinina. Nei nostri 8-topi db/db di una settimana, abbiamo osservato un potenziale effetto dell'iperfiltrazione glomerulare con ridotti livelli di creatinina plasmatica e urinaria. La creatinina è un sottoprodotto tossico del metabolismo della fosfocreatina ed è escreta attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare prossimale con scarso riassorbimento. Nei nostri topi db/db, oltre al plasma e all'urina, sono state trovate concentrazioni di creatinina inferiori nel fegato e nei polmoni, che possono essere dovute alla ridotta biosintesi della creatina e/o al metabolismo energetico della fosfocreatina nel muscolo scheletrico e in altri organi. I fattori noti per influenzare i valori di creatinina sierica (età, sesso, razza, massa muscolare, dieta proteica e assunzione di farmaci) hanno avuto scarso effetto, poiché questi fattori sono stati controllati nei nostri studi sui topi. I topi diabetici mostrano già una massa ossea ridotta a 5 settimane di età e prima dell'inizio del T2D, mentre una bassa creatinina ematica nei pazienti con T2D indica perdita muscolare e predice il T2D indipendentemente dalla filtrazione glomerulare. in sintesi, le misurazioni della creatinina in topi db/db di 8-settimane suggeriscono non solo un'alterazione della funzione renale, come l'iperfiltrazione glomerulare, ma anche il metabolismo del fosfato ad alta energia.
I nostri topi db/db avevano livelli significativamente più alti dei metaboliti polmonari SM C18:1 e PC aa C38:0 rispetto ai topi WT. Ciò potrebbe suggerire una disfunzione polmonare, poiché pc e SM sono componenti chiave delle sostanze tensioattive polmonari e la loro disregolazione è associata a insufficienza respiratoria. I topi db/db sono soggetti a edema polmonare e sintomi correlati all'asma come l'iperreattività delle vie aeree. La carenza di sfingomielina sintasi 2 (SMS2) attenua l'infiammazione e migliora il recupero dopo una lesione polmonare nei topi. La disfunzione polmonare è una comorbilità comune nei pazienti con insufficienza renale cronica, ma è meno comunemente gestita clinicamente. Nonostante alcune prove precoci e controverse di una migliore sopravvivenza della sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) nei pazienti con T2D, sono stati sollecitati studi sulla disfunzione polmonare nei pazienti con T2D.
Il tessuto adiposo dell'epididimo dei topi db/db ha mostrato concentrazioni inferiori di SM C18:1 e PC aa C38:0 (Figura 3). In accordo con i nostri risultati, sono stati rilevati anche livelli ridotti di tessuto adiposo di alcuni SM e PC in 30- topi db/db di una settimana [38]. Il metabolismo dei fosfolipidi nel tessuto adiposo bianco e nei macrofagi è stato ampiamente interrotto negli animali obesi. Ipotizziamo che i livelli adiposi inferiori in SM C18:1 e PC aa C38:0 possano essere dovuti all'aumento dell'efflusso di proteine contenenti lipidi SM o PC da parte del trasportatore di cassette legante ATP sovraregolato ABCG1 nei topi obesi.
Nei topi db/db, livelli elevati di SM C18:1 nel fegato possono essere il risultato della sovraregolazione dell'attività SMS2 associata al fegato grasso, che determina i valori di sm nel fegato e nel plasma. L'attività di SMS2 promuove l'assorbimento di acidi grassi e la steatosi epatica, mentre la carenza di SMS2 previene la steatosi epatica indotta da HFD (44) e aumenta la sensibilità all'insulina. Il fegato è un fulcro centrale per la sintesi e il ricircolo dei fosfolipidi attraverso le particelle di lipoproteine (p. es., LDL/VLDL).
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Abbiamo osservato che concentrazioni più elevate di PC aa C38:0 nelle ghiandole surrenali possono essere associate a una ridotta biosintesi degli acidi grassi polinsaturi nelle ghiandole surrenali dei topi db/db. Questi topi mostrano anche una maggiore sintesi di steroidi surrenali, che può stimolare la sintesi di PC polmonare ((Figura 3)).
I fluidi biologici come il sangue e l'urina forniscono informazioni rispettivamente sulla diafonia metabolica tra gli organi e sull'attività renale. Analogamente alla creatinina, livelli più bassi di SMC18:1 e PC aa C38:0 nelle urine dei topi db/db possono riflettere un'alterata filtrazione glomerulare e l'accumulo di fosfolipidi nel tessuto renale, come mostrato in db/db alimentati con HFD topi. l'accumulo di SM nei glomeruli di topi diabetici e alimentati con HFD può promuovere la malattia renale cronica. Diabete nei topi db/db La nefropatia si manifesta intorno alle 8 settimane di età come albuminuria e aumento della superficie glomerulare, simile agli stadi iniziali della nefropatia diabetica umana, seguito da un progressivo aumento della matrice tilacoide e dell'ipertrofia. Il rene regola il metabolismo delle HDL e la sua disfunzione precoce può compromettere il trasporto inverso del colesterolo e portare ulteriormente a concentrazioni urinarie ridotte di entrambi i fosfolipidi (Figura 3). In conclusione, una valutazione dettagliata di due fluidi biologici e sei tessuti in un modello murino di nefropatia diabetica ha mostrato livelli alterati di SM C18:1 e PC aa C38:0 nel fegato, nei polmoni, nel tessuto adiposo surrenale e nelle urine . Di questi, il polmone appare particolarmente interessante a causa dell'associazione dei fosfolipidi con varie malattie e lesioni polmonari. Allo stato attuale delle conoscenze, non è chiaro ma possibile (sulla base della letteratura) che questi organi possano contribuire anche alla regolazione circolatoria di SM C18:1 e PC aa C38:0.
Il presente studio presenta diversi limiti e punti di forza. La disponibilità limitata di dati sui topi ci ha impedito di analizzare il tessuto renale e di convalidare i profili dei metaboliti mediante analisi istologiche. Le differenze nel background genetico dei topi db/db che causano iperglicemia e nefropatia diabetica rispetto agli esseri umani possono confondere i profili dei metaboliti. Pertanto, il contributo multiorgano di SM C18:1 e PC aa C38:0 nella disregolazione sistemica e il loro potenziale significato funzionale nella funzione renale (alimentando esperimenti in modelli murini diabetici) devono essere ulteriormente studiati. Uno dei punti di forza del nostro studio è la validazione di due candidati biomarcatori di CKD, non solo in studi trasversali sull'uomo ma anche in modelli murini multiorgano affetti da iperglicemia e obesità. Il nostro studio rivela per la prima volta un'associazione a più stadi di CKD, caratterizzata da iperfiltrazione glomerulare nella fase iniziale (8-topi db/db di una settimana) e ridotto eGFR nella fase tardiva (studio KORA FF4), così come un potenziale contributo multiorgano di due metaboliti fosfolipidici alla regolazione circolatoria della CKD.
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Conclusioni
Questo studio fornisce informazioni biologiche sulla nostra recente scoperta di SM C18:1 e PC aa C38:0 come metaboliti predittivi per lo sviluppo di CKD in individui iperglicemici. L'analisi trasversale ha rivelato che l'associazione negativa di entrambi i fosfolipidi con la filtrazione glomerulare era indipendente dalla pressione arteriosa sistolica, dal colesterolo, dai trigliceridi, dall'HbA1C e dall'UACR nei soggetti iperglicemici. L'analisi multiorgano di modelli murini di nefropatia diabetica precoce ha rivelato possibili contributi del polmone, del fegato, del tessuto adiposo e delle ghiandole surrenali nella loro regolazione sistemica e nella progressione della CKD. Come notevole esempio di collaborazione interdisciplinare, questo studio umano e animale conferma i nostri risultati iniziali e fornisce approfondimenti sulla relazione con i potenziali effetti sulla funzione renale e su altri organi. Questo studio contribuisce alla convalida umana di SM C18:1 e PC aa C38:0 come nuovi biomarcatori per l'identificazione precoce di pazienti diabetici (pre-) ad aumentato rischio di CKD ed è un passo avanti nella stratificazione del rischio e migliori programmi di screening mirati per CKD. Questi nuovi metaboliti sono necessari per prevedere un fenotipo molecolare approfondito di CKD.
In che modo Cistanche può migliorare la malattia renale nelle persone con glicemia alta
Cistanche è una nota medicina tradizionale cinese che è stata usata per secoli per migliorare la funzione renale e alleviare i sintomi delle malattie renali. La malattia renale è una condizione di salute prevalente associata a livelli elevati di zucchero nel sangue e Cistanche può essere utile nella sua gestione.
Cistanche contiene composti bioattivi come glicosidi feniletanoidi, echinacoside eActeosideche hanno dimostrato effetti antiossidanti e antinfiammatori. Queste proprietà possono svolgere un ruolo nel miglioramento della funzione renale e nella riduzione delle complicanze associate alla malattia renale in individui con livelli elevati di zucchero nel sangue.
La ricerca ha dimostrato che l'integrazione con Cistanche può attenuare lo stress ossidativo renale, che è un fattore che contribuisce allo sviluppo e alla progressione della malattia renale. Può anche ridurre la deposizione della matrice extracellulare, un processo legato alla malattia renale cronica.
Inoltre, Cistanche può aiutare a regolare i livelli di glucosio nel sangue, un altro fattore di rischio per le malattie renali. Uno studio condotto su ratti diabetici ha rilevato che la somministrazione dell'estratto di Cistanche ha portato a significative riduzioni dei livelli di glucosio nel sangue e ha migliorato la funzionalità renale.
In conclusione, Cistanche può migliorare la malattia renale negli individui con alti livelli di zucchero nel sangue grazie alle sue potenti proprietà antiossidanti e antinfiammatorie. Tuttavia, è importante consultare un medico prima di assumere qualsiasi integratore a base di erbe.
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Jialing Huang1,2,3, Marcela Covic1,2,3, Cornelia Huth2, Martina Rommel1,2, Jonathan Adam1,2, Sven Zukunft4,5, Cornelia Prehn6, Li Wang1,2,7, Jana Nano2,3, Markus F. Scheerer8,9, Susanne Neschen8,10, Gabi Kastenmüller11, Christian Giger1,2,3, Michael Laxy12, Freimut Schliess13, Jerzy Adamski4,14,15, Karsten Suhre16, Martin Hrabe de Angelis3,8,15, Annette Peters2,3e Rui Wang-Sattler1,2,3.
1 Unità di Ricerca di Epidemiologia Molecolare, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germania; jialing.huang@helmholtz-muenchen.de (JH); marcela.covic@helmholtz-muenchen.de (MC); martina.troll@helmholtz-muenchen.de (MR); jonathan.adam@helmholtz-muenchen.de (JA); wlrst@126.com (LW); christian.gieger@helmholtz-muenchen.de (CG)
2 Istituto di Epidemiologia, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germania; cod.huth@gmail.com (CH); jana.nano@helmholtz-muenchen.de (JN); peters@helmholtz-muenchen.de (AP)
3 German Center for Diabetes Research (DZD), 85764 München-Neuherberg, Germany; hrabe@helmholtz-muenchen.de
4 Unità di Ricerca di Endocrinologia Molecolare e Metabolismo, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germania; zukunft@vrc.uni-francoforte.de (SZ); adamski@helmholtz-muenchen.de (JA)
5 Center for Molecular Medicine, Institute for Vascular Signaling, Goethe University, 60323 Francoforte sul Meno, Germania
6 Metabolomics and Proteomics Core Facility, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germany; prehn@helmholtz-muenchen.de
7 Liaocheng People's Hospital—Department of Scientific Research, Shandong University Postdoctoral Work Station, Liaocheng 252000, Cina
8 Istituto di genetica sperimentale, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germania; markus@scheerer-home.de (MFS); susanne.neschen@mail.com (NS)
9 Bayer AG, Affari medici e farmacovigilanza, 13353 Berlino, Germania
10 Sanofifi Aventis Deutschland GmbH, Industriepark Hoechst, 65929 Francoforte sul Meno, Germania
11 Istituto di Biologia Computazionale, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germania; g.kastenmueller@helmholtz-muenchen.de
12 Institute of Health Economics and Health Care Management, Helmholtz Zentrum München, 85764 Neuherberg, Germania; michael.laxy@helmholtz-muenchen.de
13 Profifil, 41460 Neuss, Germania; Freimut.Schliess@profifil.com
14 Dipartimento di Biochimica, Scuola di Medicina Yong Loo Lin, Università Nazionale di Singapore, Singapore 117597, Singapore
15 Cattedra di Genetica Sperimentale, Centro di Scienze della Vita e dell'Alimentazione Weihenstephan, Technische Universität München, 85353 Freising, Germania
16 Dipartimento di Fisiologia e Biofisica, Weill Cornell Medical College in Qatar (WCMC-Q), Education City, Qatar Foundation, Doha PO Box 24144, Qatar; karsten@suhre.fr
