PARTE: Cellule staminali mesenchimali e vescicole extracellulari in terapia contro le malattie renali
Mar 23, 2022
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Yuling Huang e Lina Yang
introduzione
Malattie renalisono diventati un importante problema sanitario globale poiché la loro incidenza e il tasso di mortalità aumentano [1]. Comunerenemalattieincludono danno renale acuto (AKI),cronicorenepatologia(CKD), nefropatia diabetica (DN), nefrite lupica e nefropatia ipertensiva, indotte da varie cause. I principali metodi terapeutici contro questirenemalattieincludere la terapia farmacologica, la dialisi e il trapianto di rene [2, 3]; tuttavia, nuove terapie emergono a causa dei limiti della terapia farmacologica, dell'inconveniente della dialisi e della carenza di donatori per il trapianto di rene [4]. Negli ultimi anni le cellule staminali, come nuova terapia rigenerativa, sono state utilizzate per curare numerose malattie, tra cuirenemalattie[5]. Perciò,Cellule staminali mesenchimali (MSC)sono diventati un nuovo mezzo di curarenemalattie. Paragonato aMSC (Cellule staminali mesenchimali), curandorenemalattiecon vescicole extracellulari derivate da MSC (MSC-EVs) è caratterizzata da vantaggi come una minore immunogenicità e tumorigenicità [6]; tuttavia, il percorso e il meccanismo d'azione delle MSC-EV nel trattamentorenemalattienon sono stati chiariti e l'uso clinico degli MSC-EV è ancora in fase di studio. Considerando questo, in questa recensione, riassumiamo lo stato della ricerca che coinvolge gli MSC-EV nel trattamento direnemalattie.
PARTE Ⅰ: Cellule staminali mesenchimali e vescicole extracellulari in terapia contro le malattie renali
cistanceeflavonoidisupplementidifunzione renale
MSC-EV
Caratteristiche biologiche delle MSC (Cellule staminali mesenchimali)
Le cellule staminali possono essere suddivise in due categorie: cellule staminali embrionali e adulte, a seconda del loro stadio di sviluppo. Le cellule staminali adulte si riferiscono alle cellule indifferenziate nei tessuti differenziati e sono presenti in vari tessuti e organi di un corpo. MSC (Cellule staminali mesenchimali), come tipo di cellule staminali adulte multipotenti autorinnovanti, possono essere differenziate in diversi tipi di cellule. MSC (Cellule staminali mesenchimali)può essere isolato da numerosi tessuti come le MSC derivate dal midollo osseo (Cellule staminali mesenchimali)(BMMSC) [7], MSC derivate dal tessuto adiposo (ADMSC) [8], MSC derivate dal cordone ombelicale umano (huMSC) [9], MSC derivate dalla placenta umana (Cellule staminali mesenchimali)[10] e quelli della polpa dentale, della pelle, del sangue e dell'urina [5, 11]. Nella ricerca esistente, BMMSC, ADMSC e huMSC (Cellule staminali mesenchimali)vengono utilizzati principalmente. La ricerca ha dimostrato che le MSC (Cellule staminali mesenchimali)localizzare le aree lese attraverso l'interazione diretta e l'effetto paracrino [12,13] pur essendo meno dipendente dalla funzione di differenziazione [14]. Attraverso la marcatura, si scopre che, dopo essere state iniettate nel corpo, le MSC possono essere localizzate in modo specifico nelle zone danneggiate del rene[15-17]. I meccanismi molecolari dell'homing delle MSC si basano su un modello multistep, compreso il tethering iniziale da parte delle selectine, l'attivazione da parte delle citochine, l'arresto da parte delle integrine, la diapedesi o la trasmigrazione e la migrazione verso le chemochine [18]. Va notato che le chemochine ei loro recettori sono riconosciuti come importanti mediatori dell'homing delle MSC; tuttavia, bassi livelli di espressione delle molecole homing limitano l'efficacia della terapia con MSC[19].de Witte et al. e Schrepfer et al. hanno descritto che il problema principale dopo la somministrazione di MSC è che non prendono di mira il tessuto bersaglio, limitando il loro effetto terapeutico [20,21]. Quindi, vengono studiati, tra gli altri, la somministrazione del bersaglio, la guida magnetica, la modificazione genetica e l'ingegneria della superficie cellulare per facilitare l'homing delle MSC [18]. Le MSC vengono somministrate ai tessuti bersaglio principalmente mediante somministrazione sistemica e somministrazione locale, la prima includendo intra-arteriosa e intra-venosa e la seconda includendo l'iniezione topica, intramuscolare, diretta di tessuto e l'impianto diretto basato su catetere. Tuttavia, non c'è consenso sul metodo ottimale per MSC (Cellule staminali mesenchimali)infusione [12]. Inoltre, MSC (Cellule staminali mesenchimali)può agire sulle cellule periferiche secernendo fattori trofici come fattori di crescita, chemochine e citochine o fornendo strutture subcellulari e persino mitocondri formando nanotubi tunneling, secernendo vescicole extracellulari (EV) e fondendosi con le cellule [22]. In tale contesto, la sintesi e il rilascio di veicoli elettrici che contengono proteine, acido nucleico ribosio messaggero (mRNA) e acido nucleico microribosio (miRNA) attraverso il paracrino sono diventati il fulcro della ricerca attuale. In breve, gli MSC/MSC-EV possono funzionare in diversi modi, come mostrato in Fig. 1.
cistanche vantaggi maschiliinfunzione renale
Fig.1 La funzione delle MSC/MSC-EV.MSC (Cellule staminali mesenchimali)può essere localizzato in modo specifico nelle zone danneggiate del rene. Poi, le MSC (Cellule staminali mesenchimali)agiscono sulle cellule periferiche secernendo fattori trofici come fattori di crescita, chemochine e citochine, o forniscono strutture subcellulari e persino mitocondri formando nanotubi tunneling, secernendo EV e fondendosi con le cellule. Gli endosomi EVsenter per formare MVB tramite gemmazione, quindi gli MVB vengono combinati con le citomembrane per rilasciare EV. Gli EV possono essere suddivisi in esosomi, MV e corpi apoptotici. Gli EV, in particolare Exos, contengono DNA, RNA, proteine e lipidi. MSC (Cellule staminali mesenchimali), cellule staminali mesenchimali; EV, vescicole extracellulari; MVB, corpi multivescicolari; MVs, microvescicole
Caratteristiche biologiche dei veicoli elettrici
Gli EV, un tipo di vescicole su nanoscala incapsulate da citomembrane, possono essere suddivisi in esosomi (Exos), microvescicole (MVs) e corpi apoptotici (Fig. 1), i cui diametri sono 30-150 nm, {{3} } nm e 800-5000 nm, rispettivamente [23]. I veicoli elettrici, in quanto importante mezzo di comunicazione intercellulare, sono ampiamente presenti nei fluidi corporei, inclusi sangue, urina e liquido amniotico. Gli EV entrano negli endosomi per formare corpi multivescicolari (MVB) tramite gemmazione, quindi gli MVB vengono combinati con le citomembrane per rilasciare EV [24]. Gli EV contengono DNA, RNA, proteine e lipidi e le sostanze contenute negli EV sono specificatamente determinate dai microciti [25]. Questo pone le basi per l'uso dei veicoli elettrici come marker diagnostici di malattia. Come marker diagnostico non invasivo, i veicoli elettrici hanno attirato molta attenzione.
Ad esempio, i miRNA di Exos urinari riflettono in modo affidabile la progressione dell'AKI [26]. Gli EV sono usati per caratterizzare il rigetto nel trapianto di cuore allogenico [27]. Gli MSC-EV possono ritardare la progressione direnemalattieattraverso meccanismi di anti-apoptosi, anti-infiammatoria, anti-fibrosi, antiossidante, ecc. Altre ricerche hanno anche scoperto che i veicoli elettrici derivati da altre fonti possono anche migliorare la funzione renale, comprese le cellule tubulari renali [28,29], le MSC glomerulari (Cellule staminali mesenchimali)[30], MSC (Cellule staminali mesenchimali)isolato dal testicolo [31] e persino dall'urina [32]. Questi veicoli elettrici hanno inaugurato un nuovo modo di trattarerenemalattie.
cistanceinsieme aintegratori di flavonoidi
Inoltre, i veicoli elettrici possono svolgere uno spettro più ampio di ruoli nell'ambito della progettazione e del controllo della bioingegneria. Gli EV possono trasportare molti tipi di farmaci tramite modifiche pre e post-rilascio [33] e svolgere il loro ruolo terapeutico caricando sostanze su di essi e successivi targeting [34], come micromolecole, proteine e acidi nucleici [35] . I veicoli elettrici sono diventati un fulcro della ricerca come vettori di farmaci per varie malattie, come il trasporto di farmaci antineoplastici [36] e antinfiammatori [37]. La specificità dell'assorbimento degli EV dipende fortemente dalla superficie degli EV e delle cellule accettori, comprese integrine, proteoglicani, lectine, glicolipidi e altri, che possono aiutare nel targeting [38]. Tuttavia, la bassa ritenzione e la scarsa stabilità dei veicoli elettrici post-trapianto limitano l'ulteriore applicazione nella pratica clinica. Per migliorare l'effetto terapeutico degli MSC-EV perrenemalattie, gli EV sono incapsulati in una matrice di collagene [39], metalloproteinasi della matrice-2-idrogel peptidico autoassemblante sensibile [40] e idrogel di arginina-glicina-aspartato (RGD) [41] per prolungare la loro ritenzione e quindi indurre una prolungata pubblicazione. Dimostrabilmente, gli idrogel RGD interagiscono con gli EV mediati dalle subunità di integrina v, 3 e 8 [41]. Oltre a rallentare il processo di eliminazione dei veicoli elettrici, l'incapsulamento può aiutare i reni dei veicoli elettrici ad attenuare il danno renale attraverso la riduzione del danno patologico, la promozione della proliferazione cellulare, l'inibizione dell'apoptosi delle cellule renali, l'amplificazione dell'attivazione autofagica e il miglioramento dell'angiogenesi, nonché il miglioramento della fibrosi. 39-41]. È stato inoltre riscontrato che la sovraespressione di Oct-4 può migliorare l'effetto terapeutico delle MSC-EV [42] e l'ipossia stimola le MSC (Cellule staminali mesenchimali)per secernere più veicoli elettrici [43]. Le MSC-EV trattate con eritropoietina possono aumentare il contenuto di miRNA negli EV e quindi possono aiutare a migliorare l'effetto protettivo sul rene [44].
cistanche nella funzione del miglioramento dei reni
