Parte prima Disfunzione delle cellule endoteliali e aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica

Astratto

L'endotelio è considerato il custode della parete del vaso, mantenendo e regolando l'integrità vascolare. Nei pazienti con malattia renale cronica, le funzioni protettive delle cellule endoteliali sono compromesse a causa dell'ambiente proinfiammatorio, protrombotico e uremico causato dal declino della funzione renale, che si aggiunge all'aumento delle complicanze cardiovascolari in questa vulnerabile popolazione di pazienti. In questa recensione, discutiamo il funzionamento delle cellule endoteliali in condizioni sane e il contributo della disfunzione delle cellule endoteliali alle malattie cardiovascolari. Inoltre, riassumiamo i cambiamenti fenotipici dell'endotelio nei pazienti con malattia renale cronica e la relazione tra disfunzione delle cellule endoteliali e rischio cardiovascolare nella malattia renale cronica. Esaminiamo anche i meccanismi che sono alla base dei cambiamenti endoteliali nella malattia renale cronica e consideriamo potenziali interventi farmacologici che possono migliorare la salute endoteliale.

Parole chiave

aterosclerosi, malattie cardiovascolari, malattie renali croniche, cellule endoteliali, rigidità vascolare.

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AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELLA MALATTIA RENALE CRONICA

La malattia renale cronica (CKD) è definita da un danno renale o da una ridotta funzione di filtrazione renale (velocità di filtrazione glomerulare).<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Da notare che i pazienti con CKD da moderata a avanzata presentano un rischio cardiovascolare aumentato rispetto alla popolazione generale e i pazienti con CKD lieve, con una velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore e un'albuminuria più elevata identificati come fattori di rischio per la mortalità per tutte le cause e cardiovascolare, indipendentemente dalla tradizionale malattia cardiovascolare fattori di rischio.5,6 Complessivamente, dal 33,3% al 37,1% dei pazienti con CKD3(a/b) e il 39,9% dei pazienti con CKD4 muoiono per malattie cardiovascolari (CVD) rispetto al 21,7% al 26% della popolazione generale (Figura 1B). 3 Per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale di età compresa tra 25 e 34 anni, la mortalità annuale è persino aumentata da 500 a 1000 volte rispetto ai controlli di età simile con funzionalità renale sana ed è paragonabile a 85-anni nella popolazione generale, sottolineando l'elevato carico cardiovascolare nella malattia renale cronica.6

Nella popolazione generale, l'infarto del miocardio e gli eventi cerebrovascolari sono le più importanti cause di morte cardiovascolare, alla base di circa il 75% di tutti i decessi correlati a CVD (Figura 1C).4 Inoltre, nei pazienti con CKD5 in dialisi (CKD5D), questi tipi di CVD rimangono importanti in quanto rappresentano il 45% (infarto del miocardio) e il 13% (eventi cerebrovascolari) dei decessi per cause cardiovascolari, sebbene con una responsabilità congiunta di ≈58% di tutti i decessi associati a CVD, hanno un'importanza relativa ridotta rispetto al generale popolazione. Invece, i pazienti con CKD5D mostrano un aumento relativo della morte cardiaca improvvisa e dell'insufficienza cardiaca, essendo responsabili del 28% e del 9% di tutti i decessi associati a CVD rispetto al 2% e al 7% osservati nella popolazione generale (Figura 1C).4 Questo rivela un elevato aumento, soprattutto nel rischio di morte cardiaca improvvisa in CKD avanzato.4

1. Aterosclerosi e infarto del miocardio

La principale causa alla base sia dell'infarto del miocardio che dell'ictus è l'aterosclerosi, una malattia infiammatoria guidata dai lipidi delle arterie di calibro medio-grande che innesca lo sviluppo di lesioni aterosclerotiche.7 Queste lesioni crescono gradualmente nel tempo e possono infine limitare il flusso sanguigno o innescare la trombosi attraverso rottura o erosione della placca.7,8 I pazienti con CKD3-5D mostrano una maggiore prevalenza di lesioni aterosclerotiche subcliniche rispetto alla popolazione generale, con un aumento maggiore negli stadi più avanzati di CKD dopo aggiustamento per sesso, età e diabete. 9,10 Inoltre, rispetto ai pazienti senza progressione di CKD, i pazienti con progressione di CKD nell'arco di 24 mesi hanno mostrato più frequentemente anche una progressione delle lesioni aterosclerotiche rilevate dall'ecografia.10,11 Dopo infarto miocardico acuto, i pazienti con CKD mostrano una ridotta sopravvivenza nel tempo rispetto ai pazienti non affetti da CKD, con un aumentato rischio di morte così come eventi cardiaci non fatali con stadio di CKD in aumento.12

2. Morte cardiaca improvvisa e cardiomiopatia uremica

Nella popolazione generale, la malattia coronarica è responsabile dell'80% delle morti cardiache improvvise.13 L'aumento sproporzionato della morte cardiaca improvvisa nei pazienti con CKD avanzato suggerisce differenze nella sua fisiopatologia e nelle cause del declino della funzione renale. L'ipertrofia ventricolare sinistra è significativamente associata ad un aumentato rischio di morte cardiaca improvvisa nella popolazione generale14 e può essere causata da precarico cardiaco (sovraccarico di volume intravascolare), postcarico cardiaco (sovraccarico di pressione) o fattori indipendenti da postcarico/precarico.15 Pazienti con CKD presentano più frequentemente con l'ipertrofia ventricolare sinistra, con una prevalenza fino al 40% e persino al 75% nei pazienti con CKD5D.16 Insieme alla fibrosi cardiaca, l'ipertrofia ventricolare sinistra è uno dei segni distintivi della cardiomiopatia uremica e può scatenare disturbi elettrici cardiaci e letali aritmie.15

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3. Disfunzione endoteliale (cellulare) come contributo al rischio cardiovascolare

Un contributo principale all'aumento del rischio cardiovascolare è la disfunzione delle cellule endoteliali, che comprende un'intera gamma di alterazioni disadattive nel fenotipo funzionale delle cellule endoteliali associate ad un aumento del rischio cardiovascolare. Questo termine è stato suggerito in un'eccellente revisione da Gimbrone et al17 per fornire una distinzione dal termine più ristretto "disfunzione endoteliale", che tipicamente è stato usato per riferirsi ad anomalie endoteliali che innescano una riduzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico e il rilassamento vascolare associato. Esiste una significativa eterogeneità endoteliale attraverso l'albero vascolare, ad esempio, quando si confrontano le arterie con le vene, così come la microvascolarizzazione (comprese le grandi arterie del condotto elastico e muscolare) rispetto alla microvascolarizzazione (compresi i capillari, le arteriole e le venule) e sia la disfunzione delle cellule endoteliali a livello macro e microvascolare contribuisce ad aumentare il rischio cardiovascolare. In questa recensione, discutiamo il contributo della disfunzione delle cellule endoteliali alla CVD con particolare attenzione ai pazienti con CKD. Esaminiamo i risultati sui meccanismi molecolari alla base della disfunzione delle cellule endoteliali nella malattia renale cronica e discutiamo l'impatto degli interventi farmacologici.

LA DISFUNZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI COME CONTRIBUENTE AL RISCHIO CARDIOVASCOLARE

1. Disfunzione delle cellule endoteliali e rischio aterosclerotico

Lo strato di cellule endoteliali del sistema vascolare fornisce una barriera semipermeabile che consente uno scambio regolato di fluidi, molecole e cellule e svolge un ruolo importante nel mantenimento della salute vascolare (Figura 2). La disfunzione delle cellule endoteliali macrovascolari è un evento precoce nello sviluppo delle lesioni aterosclerotiche. Da un lato, è influenzato da fattori emodinamici: nelle aree delle arterie resistenti all'aterosclerosi, un flusso sanguigno laminare contribuisce a un fenotipo protettivo delle cellule endoteliali. Tuttavia, le regioni della vascolarizzazione arteriosa soggette ad aterosclerosi sono esposte a un flusso sanguigno oscillatorio disturbato e associato a un basso stress di taglio medio nel tempo, che induce stress ossidativo, cambiamenti fenotipici endoteliali e alterazioni della giunzione cellulare, nonché ricambio cellulare endoteliale (come discusso più in dettaglio nella review di Gimbrone et al17). Inoltre, i trigger infiammatori come le citochine proinfiammatorie, l'oxLDL (proteina ossidata a bassa densità) e diversi fattori di rischio cardiovascolare come i disturbi metabolici e il fumo, contribuiscono alla disfunzione delle cellule endoteliali. Inoltre, l'eccessivo allungamento dei vasi sanguigni può innescare permeabilità endoteliale, risposte infiammatorie e stress ossidativo.18 Combinato, questo innesca la segnalazione proinfiammatoria nelle cellule endoteliali con una sovraregolazione delle citochine proinfiammatorie (ad es. IL [interleuchina]-1, IL{ {8}}), chemochine (ad es. ligando 2 delle chemochine con motivo CC) e molecole di adesione endoteliale-leucocitaria (VCAM-1 [molecola di adesione delle cellule vascolari 1], ICAM-1 [molecola di adesione intercellulare 1] , P-selectina), riduce la produzione endoteliale di ossido nitrico ateroprotettivo e aumenta la permeabilità endoteliale. Di conseguenza, i leucociti infiammatori vengono reclutati, aderiscono all'endotelio infiammato e si infiltrano nella parete vascolare, dove insieme ai lipidi accumulati contribuiscono allo sviluppo e alla progressione delle lesioni aterosclerotiche.7 Il fenotipo ateroprotettivo dell'endotelio è regolato dai principali fattori di trascrizione come KLF (fattore simile a Kruppel)-2, KLF-4 e NRF (fattore nucleare eritroide 2-fattore correlato)-2, mentre NF-κB (fattore nucleare-κB ) è un fattore di trascrizione chiave che guida l'infiammazione endoteliale.17 Inoltre, le cellule endoteliali dimostrano una de-differenziazione e una maggiore eterogeneità durante la progressione dell'aterosclerosi, con anche segni di transizione endoteliale-mesenchimale. La transizione endoteliale-mesenchimale è caratterizzata dall'acquisizione delle funzioni delle cellule mesenchimali come produzione di ECM (matrice extracellulare) ed è guidata principalmente dai fattori di trascrizione Snail, Slug e Twist1. La sua estensione è stata associata alla gravità delle placche di aterosclerosi nelle arterie umane,19,20 e studi sugli animali che indagano i regolatori chiave della transizione endoteliale-mesenchimale hanno suggerito un ruolo importante nella progressione della placca20 e nella calcificazione,21 come discusso in dettaglio in un'eccellente revisione di Soulilhol et al.22

Da notare che la disfunzione delle cellule endoteliali non solo contribuisce all'inizio, alla progressione e alla destabilizzazione della placca con successiva rottura della placca, ma anche all'erosione della placca aterosclerotica, che dovrebbe essere responsabile di un terzo delle sindromi coronariche acute. In questo caso, l'attivazione endoteliale cronica di basso grado da parte, ad esempio, dei ligandi TLR (toll-like receptor)-2 combinata con l'apoptosi delle cellule endoteliali e il catabolismo dei componenti della membrana basale può innescare il distacco delle cellule endoteliali con successiva formazione di trombi nell'area denudata.8

2. Disfunzione delle cellule endoteliali e rischio trombotico

Uno strato endoteliale sano e funzionale a livello macro e microvascolare è cruciale nella regolazione dell'emostasi e interferisce sia a livello di emostasi primaria che secondaria per prevenire l'attivazione e la coagulazione piastriniche indesiderate (Figura 2). A livello dell'emostasi primaria, l'endotelio provoca una forte inibizione piastrinica mediante la continua secrezione di ossido nitrico (NO) e prostaciclina, causando un aumento dei livelli intrapiastrinici di cGMP (guanosina monofosfato ciclico) e cAMP (adenosina monofosfato ciclico), rispettivamente.23 Per prevenire attivazione piastrinica da ATP e ADP extracellulari, lo strato endoteliale esprime CD39 e CD73, esonucleasi che convertono ATP e ADP in adenosina, un inibitore piastrinico che aumentando i livelli di cAMP piastrinico eleva la soglia di attivazione piastrinica.24 Inoltre, il glicocalice endoteliale respinge le piastrine la sua carica negativa e come tale aiuta a prevenire l'adesione piastrinica.25,26 A livello dell'emostasi secondaria, all'interno del glicocalice, i proteoglicani eparan solfato si legano e promuovono l'attività dell'ATIII (antitrombina III), un potente inibitore di molteplici fattori della coagulazione tra cui trombina, FIXa, FXa, FXIa e FXIIa.26,27 Inoltre, le cellule endoteliali esprimono TFPI (inibitore della via del fattore tissutale), una serina proteasi che, come suggerisce il nome, interferisce con la coagulazione indotta da TF (fattore tissutale) e quindi limita l'attività della via estrinseca.27 Accanto al TFPI, le cellule endoteliali esprimono costitutivamente la trombomodulina, una proteina legata alla membrana che cattura la trombina dalla circolazione e in seguito al legame aumenta l'affinità della trombina per la proteina C anticoagulante. Insieme alla proteina S, attivata la proteina C disabilita FVa e FVIIIa.27

In seguito a disturbi del metabolismo lipidico, infiammazione, stress ossidativo e shear stress fisiopatologico, si sviluppa la disfunzione delle cellule endoteliali, caratterizzata da una diminuzione delle proprietà antitrombotiche e antinfiammatorie e dalla degradazione del glicocalice. Contemporaneamente, l'endotelio disfunzionale assume caratteristiche proinfiammatorie e protrombotiche (Figure 3 e 4).27 Di conseguenza, la produzione di NO e prostaciclina diminuisce, mentre la secrezione di molecole protrombotiche e proinfiammatorie come il vWF (fattore di von Willebrand) e la chemochina a motivo CC il ligando 2 aumenta.27 Inoltre, l'espressione della trombomodulina è fortemente sottoregolata in caso di disfunzione delle cellule endoteliali, con conseguente sottoregolazione dell'attivazione della proteina C, mentre l'espressione del TF è sovraregolata favorendo l'attivazione della coagulazione.27 Già durante le prime fasi dell'aterogenesi, i neutrofili le trappole extracellulari sono implicate nella disfunzione delle cellule endoteliali e alimentano la risposta tromboinfiammatoria.28

Tutto sommato, queste risposte protrombotiche e proinfiammatorie dell'endotelio disfunzionale sfuggono al controllo, creando un circolo vizioso in cui la disfunzione delle cellule endoteliali progredisce e l'integrità vascolare viene persa, determinando un forte aumento del rischio trombotico.

3. Disfunzione endoteliale, ridotto vasorilassamento, aumento della rigidità vascolare e rischio cardiovascolare

L'invecchiamento e il rimodellamento fisiopatologico della parete vascolare dovuto a fattori di rischio cardiovascolare (p. es., ipertensione, diabete, malattie renali) induce l'irrigidimento arterioso, che riduce la compliance arteriosa e aumenta il taglio pulsante e la pressione sul sistema vascolare. A livello strutturale, la rigidità arteriosa è caratterizzata dalla deposizione di collagene e dalla degradazione dell'elastina nell'ECM.29 Inoltre, il tono delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) e la disfunzione endoteliale influiscono sulla reattività vascolare, con una compromessa capacità di rilassamento delle VSMC e una riduzione dell'endotelio vasorilassamento dipendente che contribuisce alla rigidità arteriosa. Le cellule endoteliali svolgono un ruolo importante nel vasorilassamento attraverso la produzione di NO da parte di eNOS (endothelial NO synthase; Figura 2), con ridotta produzione e/o biodisponibilità di NO o di altre sostanze vasodilatatrici che riducono la capacità di rilassamento vascolare (Figura 5).

Il gold standard per quantificare la rigidità arteriosa è l'analisi della velocità del flusso sanguigno, misurata come velocità dell'onda del polso (PWV, analizzata come PWV carotideo-femorale o PWV brachiale-caviglia). In alternativa, la forma della forma d'onda della pressione arteriosa (analisi dell'onda del polso) fornisce informazioni sulla rigidità arteriosa attraverso la quantificazione dell'indice di aumento. La funzione endoteliale in termini di risposte vasodilatatorie può essere misurata in modo invasivo o non invasivo all'interno delle arterie coronarie epicardiche, delle arterie del condotto periferico (analizzando la dilatazione mediata dal flusso [FMD] dell'arteria brachiale come gold standard) o all'interno della microvascolarizzazione coronarica o periferica. Figura 6). È stato riportato che la disfunzione endoteliale periferica e coronarica è correlata tra loro,30,32 sebbene altri abbiano riportato correlazioni piuttosto modeste tra disfunzione endoteliale periferica e coronarica e suggerito un potenziale riflesso di diverse patologie o letti vascolari.33 Inoltre, mentre la PWV e l'aumento hanno dimostrato di correlare bene, questo non è sempre stato il caso dell'indice di aumento e dell'"indice di iperemia reattiva" come lettura funzionale endoteliale non invasiva nella periferia, potenzialmente a causa dell'impatto di altri fattori oltre alla funzione endoteliale sulla rigidità vascolare.34

La rigidità vascolare è un indicatore prognostico precoce della malattia coronarica.35 La rigidità vascolare aumenta il carico sul cuore; sollecita una maggiore richiesta di energia per l'eiezione cardiaca e innesca l'ipertrofia cardiaca.29 Poiché l'aumento della rigidità arteriosa è associato a una ridotta funzione di Windkessel (ovvero, una riduzione della capacità tampone elastica necessaria per smorzare le fluttuazioni della pressione sanguigna), la rigidità arteriosa impone anche un aumento pulsatilità sul microcircolo e allungamento ciclico potenziato sulle cellule endoteliali. Recentemente, è stato dimostrato che quest'ultimo innesca la secrezione della proteina GAS6 (crescita specifica 6) da parte delle cellule endoteliali con successiva segnalazione proinfiammatoria GAS6/Axl nei monociti e la loro trasformazione in macrofagi e cellule dendritiche. Come mostrato in un modello murino di rimodellamento aortico cronico indotto dall'angiotensina II, questo ha poi contribuito all'infiammazione vascolare e renale,36,37 collegando la rigidità arteriosa a ulteriori danni agli organi terminali.

Poiché la disfunzione endoteliale è un evento precoce nella CVD che precede le complicanze macrovascolari, anche le analisi funzionali endoteliali in termini di regolazione del tono vascolare sono state intensamente studiate per una capacità predittiva del rischio cardiovascolare oltre i tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. In più studi, la disfunzione endoteliale macro e microvascolare potrebbe predire indipendentemente gli eventi cardiovascolari nei pazienti a rischio di malattia coronarica. era associato a un aumentato rischio di eventi cardiaci nei pazienti con arteriopatia periferica sottoposti a chirurgia vascolare.38 Anche nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, la disfunzione endoteliale analizzata dall'afta epizootica brachiale e radiale era associata a futuri eventi cardiaci o mortalità.39-41 Altri hanno mostrato funzione endoteliale sana registrata dall'afta epizootica brachiale in individui apparentemente sani per determinare una sopravvivenza significativamente più alta in un follow-up di 5- anni, anche dopo l'aggiustamento per i fattori di rischio tradizionali.42,43 Pertanto, la disfunzione delle cellule endoteliali può aggiungere informazioni importanti sul rischio cardiovascolare oltre i fattori di rischio tradizionali.30 ​​Da notare che questo valore dell'analisi della disfunzione endoteliale per la previsione del rischio cardiovascolare sembra essere influenzato dalla coorte di pazienti analizzata, poiché altri non sono stati in grado di confermare un valore di previsione del rischio cardiovascolare per l'analisi basata sull'afta epizootica della disfunzione endoteliale in una coorte anziana, potenzialmente a causa della ridotta compliance arteriosa (cioè la capacità vascolare di espandersi all'aumentare della pressione) nei soggetti anziani.44 Tuttavia, questo studio ha riportato un'associazione tra disfunzione endoteliale microvascolare periferica con aumento del rischio cardiovascolare, come discusso nel prossimo paragrafo più in dettaglio.

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4. Disfunzione microvascolare e rischio cardiovascolare

Mentre le arterie più grandi sono prevalentemente interessate dai cambiamenti aterosclerotici, la disfunzione del microcircolo - la rete di arteriole, capillari e venule che consente la perfusione tissutale - è diversa. La disfunzione microvascolare (MVD) può svilupparsi a livello del microcircolo coronarico così come in periferia in assenza o presenza di arteriopatia ostruttiva dei vasi maggiori. Lo sviluppo della MVD è multifattoriale e può essere il risultato di cambiamenti funzionali o strutturali o di una loro combinazione, a seconda della malattia di base. In termini di cambiamenti funzionali, le risposte vasodilatatorie compromesse, almeno parzialmente dipendenti dall'endotelio, sono alla base della MVD. Inoltre, gli aumenti dei livelli di sostanze vasocostrittrici in combinazione con una maggiore reattività verso questi stimoli sono stati implicati nella MVD, contribuendo al verificarsi di spasmi vascolari. I cambiamenti strutturali associati alla MVD comprendono il restringimento luminale della microvascolarizzazione dovuto al rimodellamento vascolare avverso e alla fibrosi perivascolare; compressione microvascolare; rarefazione microvascolare con conseguente perdita di alberi microvascolari coerenti (capillari, piccole arteriole e venule); e microembolizzazione di materiale aterosclerotico e trombotico.45-48

Come per la disfunzione endoteliale macrovascolare, anche la disfunzione endoteliale microvascolare è stata associata a rischio cardiovascolare.49 Questo è stato, ad esempio, il caso di uno studio prospettico basato sulla popolazione, in cui la disfunzione endoteliale microvascolare periferica, ma non l'analisi della funzione endoteliale mediata dall'afta epizootica delle arterie del condotto — correlato con eventi cardiovascolari (infarto del miocardio, ictus o morte) nei pazienti anziani durante 5 anni di follow-up, anche oltre i principali fattori di rischio cardiovascolare dal punteggio di rischio di Framingham.44 Sulla stessa linea, la disfunzione endoteliale microvascolare periferica prediceva il cuore ischemico malattia coronarica e ha persino ottenuto risultati migliori nella futura previsione del rischio cardiovascolare nella malattia coronarica non ostruttiva rispetto ad altri punteggi di rischio.

Sempre per quanto riguarda lo scompenso cardiaco, sia i pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta sia i pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata presentano disfunzione microvascolare. Nell'insufficienza con frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta, l'analisi della funzione endoteliale microvascolare periferica è stata associata a un aumento del tasso di eventi correlati all'insufficienza cardiaca. mostrano una riduzione della densità microvascolare cardiaca54 nonché un aumento dei marcatori di disfunzione delle cellule endoteliali nelle biopsie miocardiche, inclusa la sovraregolazione delle molecole di adesione endoteliale (E-selectina, ICAM-1), regolatori pro-ossidativi (NOX{{ 7}}) e disaccoppiamento eNOS.55 È stato proposto che la disfunzione microvascolare coronarica contribuisca all'irrigidimento della parete cardiaca e alla disfunzione diastolica nei pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata. Tuttavia, se ciò implichi una reale relazione causale o piuttosto un'associazione non causale tra disfunzione microvascolare coronarica e scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata rimane dibattuta.56,57 Da notare che la disfunzione microvascolare coronarica può anche avere un ruolo patofisiologico e prognostico in altri tipi di CVD, per il quale rimandiamo ad un'eccellente review recente di Del Buono et al.46

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5. Disfunzione delle cellule endoteliali e invecchiamento vascolare

La disfunzione delle cellule endoteliali con ridotta capacità di vasodilatazione endoteliale aumentata infiammazione e permeabilità e proprietà protrombotiche potenziate, tutte descritte sopra, è un importante segno distintivo dell'invecchiamento vascolare. La disfunzione delle cellule endoteliali non si osserva solo nella macrocircolazione, ma contribuisce anche alla disfunzione microvascolare durante l'invecchiamento. L'invecchiamento vascolare è inoltre caratterizzato da cambiamenti funzionali e strutturali della parete vascolare e avventizia da processi di infiammazione, calcificazione vascolare e rimodellamento dell'ECM, che contribuiscono ulteriormente all'aumento della rigidità vascolare e del rischio cardiovascolare.58

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Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels