Parte prima Il ruolo multiforme della disfunzione mitocondriale del tubulo renale nello sviluppo della malattia renale

Astratto

Più di 800 milioni di persone soffrono di malattie renali. Studi genetici, modelli animali di follow-up ed esperimenti di biologia cellulare indicano il ruolo chiave del metabolismo del tubulo prossimale. Il rene ha una delle più alte densità mitocondriali. La biogenesi mitocondriale, la fusione mitocondriale, la fissione e il riciclaggio mitocondriale, come la mitofagia, sono fondamentali per una corretta funzione mitocondriale. La disfunzione mitocondriale può portare a una crisi energetica, orchestrare diversi tipi di morte cellulare (apoptosi, necroptosi, piroptosi, ferroptosi) e influenzare i livelli di calcio cellulare e lo stato redox. Collettivamente, il difetto mitocondriale nei tubuli renali contribuisce all'atrofia epiteliale, all'infiammazione o alla morte cellulare, orchestrando lo sviluppo della malattia renale.

Parole chiave

Cellula del tubulo renale; nefropatia; mitocondri; infiammazione; morte cellulare; mitofagia.

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Il contributo chiave del metabolismo del tubulo prossimale allo sviluppo della malattia renale

Il rene mantiene gli elettroliti e l'equilibrio dei liquidi e secerne gli ormoni. Più di 800 milioni di persone soffrono di malattie renali. La disfunzione renale causerà l'accumulo di tossine, fluidi ed elettroliti. Senza trattamento, la malattia renale può progredire fino all'insufficienza renale terminale che richiede una terapia sostitutiva renale a sostegno della vita. Lo sviluppo di nuovi farmaci per la malattia renale è limitato dalla nostra scarsa comprensione meccanicistica della patogenesi della malattia. Gli studi genetici sulla funzione renale hanno evidenziato l'importante arricchimento dei geni che causano malattie nei tubuli prossimali del rene. Il modello animale di follow-up e gli esperimenti di biologia cellulare hanno evidenziato geni e percorsi specifici che supportano il ruolo chiave del metabolismo e della disfunzione mitocondriale nello sviluppo della malattia renale. Mutazioni geniche monogeniche di geni mitocondriali come MELAS (encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica e sintomi simil-ictus), MERRF (mioclono, epilessia con fibre rosse sfilacciate) e sindrome di Leigh sono presenti anche con fenotipi renali che supportano ulteriormente il ruolo dei mitocondri e del metabolismo nelle malattie renali [2].

Il glomerulo renale ha dimensioni e selettività di carica, quindi tutti i metaboliti, gli elettroliti e le proteine ​​sotto i 60 kD vengono filtrati nei tubuli. I tubuli prossimali renali sono responsabili del riassorbimento di tutti i nutrienti filtrati, della maggior parte degli elettroliti e della secrezione di alcune tossine. Il riassorbimento di elettroliti e nutrienti ha un fabbisogno energetico elevato; pertanto i tubuli renali hanno uno dei più alti contenuti mitocondriali nel corpo[1].

Gli acidi grassi sono la fonte di energia preferita per i tubuli renali, che vengono poi metabolizzati dall'ossidazione degli acidi grassi (FAO) e dalla fosforilazione ossidativa (OX-PHOS). I cambiamenti nel metabolismo e il potenziale accumulo di intermedi potrebbero influenzare le funzioni cellulari[3]. I mitocondri danneggiati non riescono a fornire ATP sufficiente, causando un deficit energetico, con conseguente atrofia o dedifferenziazione delle cellule del tubulo renale. L'atrofia o dedifferenziazione delle cellule del tubulo renale è definita dalla perdita di espressione dei marcatori delle cellule tubulo differenziate terminali e talvolta dalla perdita della polarità apicale e basale. Una lesione ipossica o tossica più grave alle cellule del tubulo renale causerà non solo la dedifferenziazione ma anche la morte delle cellule epiteliali. In questa recensione vengono discusse le molecole chiave e le interazioni tra la disfunzione cellulare e le vie di morte che svolgono un ruolo nella malattia renale.

L'infiammazione è una caratteristica chiave della malattia renale acuta e cronica. Le alterazioni mitocondriali nelle cellule dei tubuli sono sufficienti per indurre l'infiammazione sterile osservata nella malattia renale acuta e cronica. La generazione di specie mitocondriali reattive dell'ossigeno svolge un ruolo nell'attivazione dell'inflammasoma [4]. Difetti mitocondriali o pulizia impropria dei mitocondri danneggiati possono portare al rilascio citosolico del DNA mitocondriale e all'attivazione dei sensori nucleotidici citosolici[5]. I meccanismi infiammatori di morte cellulare, come la piroptosi e la ferroptosi, attraggono le cellule immunitarie a causa del rilascio di citochine[6]. Qui esamineremo il ruolo multiforme dei mitocondri e del metabolismo del tubulo prossimale nella malattia e nella disfunzione renale, compreso il contributo del deficit energetico, del metabolismo disfunzionale, della morte cellulare e dell'infiammazione sterile. La definizione del meccanismo molecolare della disfunzione renale consentirebbe lo sviluppo di farmaci tanto necessario e l'applicazione di strumenti di medicina di precisione per le malattie renali.

Cistanche tubulosa

Bilancio energetico

La funzione primaria dei mitocondri è quella di generare ATP attraverso una catena di reazioni biochimiche chiamata ciclo di Krebs [7]. I tubuli renali, in particolare i tubuli prossimali, trasportano giornalmente chilogrammi di cloruro di sodio, altri elettroliti e sostanze nutritive. Le cellule del tubulo renale preferenzialmente ossidasi acidi grassi per generare energia (Fig.1). È noto che i tubuli renali possono anche bruciare chetoni e lattato. Mentre l'utilizzo del glucosio è quasi impercettibile nei tubuli renali prossimali, potrebbe essere utilizzato nei segmenti dei tubuli distali [3]. Le cellule del tubulo renale prossimale possono anche generare glucosio attraverso un processo chiamato gluconeogenesi [8]. L'analisi dell'espressione genica dei reni malati ha rivelato una minore espressione di geni associati all'ossidazione degli acidi grassi e alla fosforilazione ossidativa [9].

L'enzima che limita la velocità nella fosforilazione ossidativa mitocondriale è la carnitina palmitoiltransferasi-1 (CPT1). L'espressione di CPT1A era inferiore nei pazienti e nei modelli animali di fibrosi renale [10]. L'accumulo di acilcarnitina a catena corta e media è stato osservato nei reni umani malati, probabilmente riflettendo una FAO alterata [11]. L'inibizione di CPT1 con deposizione lipidica intracellulare causata dall'economia, deplezione di ATP e dedifferenziazione epiteliale nei topi e cambiamenti cellulari è stata osservata in AKI e CKD [10]. Al contrario, i topi transgenici CPT1A tubulo-specifici avevano migliorato la FAO ed erano protetti dalla fibrosi e mostravano una migliore funzionalità renale dopo la lesione [11]. La compromissione epiteliale indotta dai mitocondri disfunzionali è stata in gran parte attribuita al deficit energetico, tuttavia, il ruolo dell'accumulo metabolico intermedio non può essere escluso.

Il recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARA) è uno dei principali regolatori trascrizionali del metabolismo lipidico. PPARA è altamente espresso dalle cellule del tubulo prossimale del rene. La delezione genetica di PPARA nei topi ha causato un aumento dell'accumulo di lipidi a causa della riduzione della FAO e della fibrosi esacerbata nell'invecchiamento e nei reni diabetici [12]. L'agonista PPARA, il fenofibrato ha attenuato il danno glomerulare negli animali obesi. Il fenofibrato ha anche ridotto il danno tubulointerstiziale in un modello murino di sovraccarico di acidi grassi, nefropatia da danno da acido folico (FAN), danno da ostruzione ureterale unilaterale (UUO) e malattia del rene policistico [13, 14]. Nei pazienti, l'uso di fenofibrato è stato associato a ridotta albuminuria e rallentamento del declino dell'eGFR, indipendentemente dai livelli sierici di lipidi. Sfortunatamente, il fenofibrato porta ad un aumento acuto della creatinina sierica, probabilmente a causa dell'interferenza diretta con la secrezione tubulare di creatinina [15].

La nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) è essenziale per la respirazione mitocondriale, in quanto è uno dei principali agenti ossidanti nelle cellule. Agisce come coenzima nelle reazioni redox, come donatore nelle reazioni di ribosilazione dell'ADP, come precursore del secondo messaggero per l'ADP-ribosio ciclico, nonché come substrato per le sirtuine che rimuovono i gruppi acetilici dalle proteine. Tra le 7 sirtuine dei mammiferi, SIRT3, SIRT4 e SIRT5 si trovano nei mitocondri [16]. SIRT3 interagisce con gli enzimi responsabili della generazione di energia e dello stress ossidativo, tra cui l'acil-coenzima A deidrogenasi a catena lunga [17], la piruvato deidrogenasi [18] e la MnSOD [19]. I topi Sirt3 KO hanno mostrato un aumento dello stress ossidativo e dell'apoptosi, con conseguente aumento della suscettibilità al danno renale ischemico, tossico [20] o ostruttivo (UUO) [18]. Il ruolo di SIRT4 e 5 rimane controverso. Uno studio ha riportato un alterato metabolismo energetico e una maggiore frammentazione mitocondriale in cellule epiteliali tubolari prossimali umane carenti di SIRT [21]. Un altro studio ha mostrato una migliore funzionalità renale e un minor danno tissutale a seguito di AKI indotto da ischemia o cisplatino nei topi SIRT5 KO [22]. Inoltre, mentre SIRT1 è localizzato nel nucleo, è stato dimostrato che regola la biogenesi mitocondriale e l'ossidazione degli acidi grassi deacetilando il fattore di trascrizione metabolica PGC1a [23].

La biosintesi de novo è un regolatore chiave dei livelli di NAD. Nel danno renale acuto (AKI) è stata segnalata una compromissione de novo del NAD più la biosintesi. I topi con perdita eterozigote di chinolinato fosforibosiltransferasi (QPRT) avevano livelli NAD plus più bassi e una maggiore suscettibilità all'AKI [24]. L'integrazione di NAD ha dimostrato di essere protettiva dal danno renale. Il precursore NAD nicotinamide (NAM) ha ripristinato l'assorbimento dei soluti, il tasso di consumo di ossigeno (OCR) e il metabolismo lipidico nei modelli di danno renale acuto [25]. Il trattamento con NAM ha anche ridotto l'atrofia tubulare, l'apoptosi e l'infiammazione nella fibrosi renale indotta da UUO [26]. La supplementazione con nicotinamide mononucleotide (NMN), un precursore NAD plus, ha ripristinato la densità mitocondriale e l'attività renale di SIRT1 nei topi anziani e ha protetto i topi dall'AKI indotto da cisplatino [27]. Questi risultati indicano che i precursori NAD potrebbero essere promettenti per i pazienti con malattie renali migliorando la disfunzione mitocondriale [28].

In sintesi, la profilazione del trascrittoma e gli studi sui modelli animali hanno indicato una FAO e OX-PHOS compromesse nella malattia renale acuta e cronica che porta a un deficit energetico e causa la dedifferenziazione o l'atrofia dei tubuli. Aumentare l'attività di PPARA, CPT1 o integrare i topi con NAD o suoi precursori potrebbe migliorare FAO e OX-PHOS e la funzione renale, indicando il ruolo chiave del deficit energetico dei tubuli nella malattia renale.

Estratto di cistanche

Regolazione redox e stress ossidativo

I mitocondri difettosi non riescono a mantenere il gradiente protonico attraverso la membrana mitocondriale interna e sono la principale fonte di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nella maggior parte delle cellule (Fig.2). In condizioni fisiologiche, il 0,2–2 percento degli elettroni nella catena di trasporto degli elettroni non segue il normale trasferimento ma fuoriesce direttamente dalla catena di trasporto degli elettroni e interagisce con l'ossigeno per produrre superossido o perossido di idrogeno. Il Complesso I e il Complesso III sono considerati i siti principali per la produzione di ROS. Inoltre, anche le NADPH ossidasi situate nei mitocondri o sulla membrana plasmatica potrebbero generare ROS. I reni utilizzano circa il 20% della gittata cardiaca e sono molto suscettibili al danno ipossico [30]. L'ossigeno è necessario per la reazione a catena di trasporto degli elettroni, pertanto l'ipossia porta alla produzione di ROS principalmente nel complesso III [29].

Le cellule possiedono un robusto sistema di difesa ROS. Il mtROS (O2-) viene prima convertito in H2O2 e ulteriormente degradato in H2O da più enzimi antiossidanti come Cu/Zn SOD, MnSOD, catalasi, tioredossina perossidasi o glutatione perossidasi. Il ruolo di questi enzimi di difesa nello sviluppo della malattia renale è stato dimostrato in numerosi studi precedenti. I topi carenti di catalasi presentavano un maggiore stress ossidativo mitocondriale quando diventavano diabetici [31]. Allo stesso modo, i topi knockout per la tioredossina reduttasi 2 specifici per l'endotelio mostrano anomalie renali con maggiore stress ossidativo [32]. I topi transgenici che esprimono glutatione perossidasi -1 avevano ROS mitocondriali inferiori e successivamente miglioravano la fibrosi associata all'invecchiamento [33]. Disaccoppiando la proteina 2 (UCP2), un trasportatore di protoni abbassa mtROS. Una maggiore espressione di UCP2 è stata osservata nei reni UUO [34]. La delezione di UCP2 ha peggiorato l'ischemia [35] o la lesione tubulare indotta da iniezione di lipopolisaccaride batterico (LPS) [36].

Diversi antiossidanti sono stati sviluppati e commercializzati per prevenire le malattie renali nei modelli animali. Ad esempio, l'inibitore Nox1/4, GKT137831 ha ridotto la produzione di ROS e successivamente ha abbassato l'espressione di marcatori proinfiammatori e profibrotici in modelli animali di malattia renale diabetica [37]. Una sperimentazione clinica con GKT137831 è stata avviata nel 2013, ma i suoi risultati non sono ancora stati resi pubblici (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02010242). Altri antiossidanti, ad esempio, le nanoparticelle di Mn3O4 funzionalizzate con citrato (C-Mn3O4 NP), la nanomedicina redox biocompatibile hanno aumentato il sistema di difesa antiossidante intracellulare e protetto dalla lesione del tubulo renale indotta dal cisplatino [38]. SS31 è un antiossidante a base di peptidi con capacità di targeting mitocondriale. Il trattamento con SS31 ha ridotto il danno mitocondriale, lo stress ossidativo, l'infiammazione e l'apoptosi nei topi diabetici indotti da streptozotocina [39] o il danno renale indotto da ischemia riperfusione [40]. MitoQ è ancora un altro antiossidante mitocondriale con il potenziale per ridurre l'apoptosi e lo stress ossidativo nelle cellule del tubulo renale umano esposte ad alti livelli di glucosio [41].

Il meccanismo dell'aumento del danno tubulare indotto da ROS non è completamente compreso. I ROS mitocondriali possono ossidare DNA, proteine ​​e lipidi e sensibilizzarli alle vie di morte cellulare infiammatoria [4]. I ROS mitocondriali promuovono l'autofosforilazione di RIPK1, seguita dal reclutamento di RIPK3 e MLKL per attivare la necroptosi [42]. La necroptosi gioca un ruolo importante nella disfunzione renale [43]. topi carenti di RIPK3 [44], topi RIPK1 cataliticamente inattivi [45], topi knock-out MLKL [44] o topi trattati con inibitori di RIPK1; La necrostatina-1 [46], o Cpd-71 [47] ha migliorato la funzionalità renale e attenuato il danno tubulare acuto. Il ruolo della necroptosi nella fibrosi renale e nella malattia renale cronica è stato dimostrato anche utilizzando i topi knock-out per RIPK3 [48] e mediante trattamento con necrostatina-1 [49]. Allo stesso modo, lo scavenger di ROS NAC (N-acetil-L-cisteina) ha ridotto la necroptosi e alleviato il danno del tubulo renale dopo l'iniezione di cisplatino [50].

Cistanche standardizzate

I ROS mitocondriali possono innescare l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3, una molecola chiave nella via della piroptosi [51]. NLRP3 può attivare la caspasi-1 e indurre la scissione della gastrina D (GSDMD), che è essenziale per la formazione dei pori e il rilascio di citochine infiammatorie (IL-1B, IL-18). I topi Caspase-1 KO hanno mostrato protezione dalla malattia renale diabetica e dalla glomerulosclerosi associata ad APOL1- [52]. I topi knockout GSDMD hanno mostrato un minor danno tubulare dopo danno renale tossico (cisplatino) o ischemico [53]. Anche la caspasi-11 (caspasi omologa umana-4, -5) è in grado di scindere GSDMD. I topi Caspase-11 KO hanno mostrato una diminuzione del danno tubulare nel danno renale acuto indotto dal mezzo di contrasto [54] e nella fibrosi renale nel modello di danno UUO [55]. Il blocco dell'IL-1B utilizzando un anticorpo monoclonale nei topi diabetici db/db ha attenuato la disfunzione renale [56]. L'effetto di IL-18 nell'AKI ischemico è stato dimostrato sia nei topi IL-18 KO sia attraverso la neutralizzazione terapeutica di IL-18 [57].

La ferroptosi è un meccanismo di morte cellulare recentemente identificato caratterizzato da perossidazione lipidica. I ROS rilasciati dai mitocondri difettosi possono indurre la perossidazione lipidica. La glutatione perossidasi 4 (GPX4) e il soppressore di ferroptosi indipendente dal glutatione 1 (FSP1) sono i principali sistemi di difesa cellulare contro la ferroptosi. GPX4 utilizza il glutatione ridotto (GSH) per disintossicare l'idroperossido lipidico e FSP1 riduce l'ubichinone (CoQ) per formare l'ubichinolo (CoQH2). L'aumento della ferroptosi delle cellule dei tubuli è stato riportato sia nel danno renale acuto che in quello cronico [58]. Il fenotipo principale dei topi GPX4 KO globali è la morte cellulare dei tubuli e il danno renale, indicando il ruolo chiave di GPX4 e della ferroptosi nelle cellule dei tubuli renali [59]. Mentre GPX4 e FSP1 si trovano principalmente nella membrana plasmatica, un recente documento ha identificato la diidroorotato deidrogenasi (DHODH), come un altro sistema di difesa della ferroptosi situato nella membrana mitocondriale, suggerendo l'importante ruolo dei mitocondri nella ferroptosi [60]. Il DHODH catalizza la conversione del diidroorotato in orotato e genera l'ubichinolo per ridurre la perossidazione lipidica [60]. La ferrostatina-1 (Fer-1), un piccolo inibitore molecolare dell'ossidazione dei lipidi, ha migliorato sia il danno ischemico che la malattia renale diabetica [61, 62]. Gli inibitori della ferroptosi di nuova concezione, ad esempio XJB-5-131, hanno mostrato un effetto protettivo simile [63].

È importante notare che gli studi GWAS sulla funzionalità renale hanno indicato il ruolo dei geni della via della ferroptosi nella malattia renale. L'annotazione funzionale di un locus genetico eGFR ha dato la priorità a Dipeptidase 1 (DPEP1) e Charged Multivesicular Body Protein 1 A (CHMP1A) come geni di rischio di malattia renale [64]. Esperimenti di knock-out genetico hanno confermato il ruolo di CHMP1A e DPEP1 nella malattia renale. DPEP1 e CHMP1A sembrano svolgere un ruolo rispettivamente nell'importazione e nell'esportazione di ferro [65]. Una maggiore concentrazione di ferro e un aumento della ferroptosi sono stati osservati nei tubuli renali aploinsufficienti di CHMP1A. I topi DPEP1 KO hanno mostrato un danno renale più basso, mentre i topi con aploinsufficienza CHMP1A hanno mostrato un danno renale più grave indotto da iniezione di cisplatino o acido folico [65].

Supplemento di cistanche

In sintesi, l'aumento dell'accumulo di specie reattive dell'ossigeno nei tubuli prossimali è un importante contributo alla patologia. I composti che inibiscono la generazione di ROS o migliorano la neutralizzazione si sono dimostrati promettenti nei modelli animali. Il ROS cellulare è un importante fattore scatenante per le vie di morte cellulare infiammatoria come la piroptosi e la ferroptosi.

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Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Dipartimento di Medicina, Renal-Electrolyte and Hypertension Division, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

2. Dipartimento di Genetica, Università della Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Filadelfia, PA 19104, USA