Prima parte Il ruolo dell'eme ossigenasi-1 come immunomodulatore nelle malattie renali

Astratto

La proteina eme ossigenasi (HO)-1 è stata coinvolta nella regolazione di molteplici processi immunologici. È ben noto che il danno renale è influenzato dai meccanismi immunitari e che varie forme di malattia renale possono essere il risultato di una malattia autoimmune. L'attuale studio descrive in dettaglio il ruolo di HO-1 nella malattia renale e fornisce le osservazioni più recenti dell'effetto di HO-1 sulle vie immunitarie e sulle risposte sia in modelli animali di forme di malattie immuno-mediate che studi di ricovero.

Parole chiave

eme ossigenasi; rene; danno immunitario.

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Introduzione L'eme ossigenasi (HO)-1 è stata collegata alla regolazione dei processi immunologici e fisiopatologici, come l'infiammazione, l'apoptosi e la citoprotezione, principalmente attraverso le sue molecole effettrici a valle, il monossido di carbonio, la bilirubina e la biliverdina. L'infiammazione e le malattie autoimmuni sono fattori chiave per le malattie renali. Nel rene, i capillari glomerulari possono diventare bersagli di infiammazione, portando infine a lesioni tissutali gravi e irreversibili. Il coinvolgimento di HO-1 nelle forme immuno-mediate di danno renale è stato ampiamente studiato. L'attuale studio descrive in dettaglio il ruolo potenziale di HO-1, in varie forme di danno renale, come mediatore dei meccanismi immunologici che guidano la manifestazione e la progressione della malattia.

Le varie forme di lesione renale di solito si verificano a causa della lesione del glomerulo renale. A causa della loro struttura e funzione altamente specializzate, i glomeruli renali sono noti per essere particolarmente vulnerabili alle lesioni. In breve, il glomerulo (Figura 1) è una struttura tricellulare circondata dalla capsula glomerulare (di Bowman). Le cellule endoteliali rivestono il lato luminale della membrana basale glomerulare (GBM); le cellule epiteliali, note anche come podociti, sono ancorate sulla superficie esterna del GBM; e le cellule mesangiali supportano le anse capillari. I glomeruli formano un complesso letto microvascolare, il ciuffo glomerulare, che funziona come un filtro plasmatico altamente selettivo pur mantenendo in circolazione molecole e cellule ad alto peso molecolare (Figura 1).

Nefropatia HO-1 e IgA

La nefropatia da IgA è una forma di glomerulonefrite cronica caratterizzata dalla deposizione di immunocomplessi IgA nei glomeruli. È la forma più comune di glomerulonefrite al mondo (1). La maggior parte dei casi è idiopatica, ma negli ultimi anni sono comparse forme secondarie della malattia dopo varie infezioni (Haemophilus para in. influenza, HIV cytomegalovirus)[2].

I sintomi includono l'insorgenza di ematuria macroscopica di solito uno o due giorni dopo un episodio infettivo afebbrile, mimando così la glomerulonefrite infettiva. L'analisi delle urine dei pazienti con lgA ha rilevato la presenza di globuli rossi deformati e talvolta cilindri di globuli rossi. Proteinuria lieve (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Il meccanismo patogeno che causa la nefropatia da IgA rimane sconosciuto, ma le prove accumulate hanno portato alla "ipotesi dei quattro colpi", a partire da un pattern di glicosilazione anormale di IgA (IgA1 carente di galattosio) che si manifesta attraverso livelli aumentati di lgA1 scarsamente O-galattosilata (gd -lgA1) nella circolazione sanguigna, che provoca la produzione di autoanticorpi circolanti e di conseguenza la formazione e la deposizione di immunocomplessi nel mesangio [4,5].

La diagnosi di nefropatia da IgA è confermata con una biopsia renale e una metodologia di immunofluorescenza, che rivela depositi granulari di IgA e fattore del complemento 3 (C3) situati nel mesangio con focolai di lesioni segmentali proliferative o necrotiche. Tuttavia, i depositi di mesangiallgA sono considerati non specifici e possono essere rilevati in molti altri disturbi come la vasculite correlata all'immunoglobulina A, l'infezione da HIV, la psoriasi, il cancro ai polmoni e molti altri disturbi del tessuto connettivo. L'esame di sezioni di tessuto renale ottenute da pazienti con IgA, al microscopio elettronico, ha mostrato una maggiore cellularità e un aumento della matrice nel mesangio, la proliferazione endocapillare dei neutrofili e i depositi subendoteliali. Infine, i livelli normali di fattori del complemento vengono rilevati con immunodosaggi, mentre un'elevata concentrazione plasmatica di lgA può talvolta essere rilevata con l'elettroforesi sierica (6).

Integratori Cistanche e pillole Cistanche

L'ossido nitrico (NO) e i prodotti proteici di ossidazione avanzata (AOPP) sono forti marcatori di stress ossidativo e le loro elevate concentrazioni sono state determinate in campioni di siero di pazienti con grave glomerulopatia da IgA [7]. Nakamura et al. hanno confrontato i pazienti che soffrivano di nefrite da IgA con controlli sani, rivelando che l'esposizione allo stress ossidativo nelle IgA era di importanza dannosa per la progressione del danno renale [8]. Ciò potrebbe essere dovuto alla sottoespressione della superossido dismutasi (SOD) e alla conseguente esacerbazione del danno tissutale dovuto alla soppressione della capacità di scavenging delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) (10). Inoltre, gli studi hanno identificato un polimorfismo ripetuto del dinucleotide guanosina timina (GT) del promotore del gene HO-1 che si traduce in un aumento dell'espressione di HO-1 quando la lunghezza del GT è più corta (allele S) piuttosto che quando è più lungo (allele L). Questi due diversi alleli possono influenzare l'insorgenza e la progressione di molte diverse malattie renali [9] e diversi studi hanno dimostrato un'associazione diretta tra ripetizioni brevi (GT)n e un tasso di induzione più elevato di HO-1, che promuove la progressione della nefropatia da IgA [10].

Dopo l'emolisi intravascolare, viene rilasciato l'eme libero, il substrato naturale di HO-1 e un potente attivatore della cascata del complemento. È stato riportato che l'eme attiva la via alternativa del complemento [11] e può quindi essere implicato nel danno renale mediato dal complemento [12]. L'eme libero influenza le risposte immunitarie innate attraverso l'attivazione del recettore Toll-like 4 e delle vie ROS-dipendenti, che a loro volta, attraverso complesse vie di segnalazione, promuovono l'espressione di citochine proinfiammatorie. Inoltre, i sottoprodotti della degradazione dell'eme (CO, biliverdina, bilirubina) e HO-1 costituiscono molecole chiave che sovraregolano la secrezione di citochine antinfiammatorie, come IL-10 [13] (Figura 2). D'altra parte, molti enzimi pro-infiammatori, come la cicloossigenasi-2 (COX-2) e l'ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS), sono emoproteine ​​le cui funzioni possono essere compromesse a causa dell'insufficienza di eme libero una volta che l'eme è stato catalizzato da HO-1 [14]. L'ematuria micro e/o macroscopica è un sintomo tipico della nefropatia da IgA che suggerisce una potenziale induzione di HO-1 nei glomeruli [15]. Uno studio precedente ha utilizzato varie concentrazioni di emina per indurre l'espressione di HO-1 glomerulare in vitro e ha riportato che quando la concentrazione di emina ha raggiunto un livello critico di 200 µM, l'espressione di HO-1 ha iniziato a diminuire. Ciò potrebbe essere in parte spiegato dal fatto che varie forme di malattia glomerulare mostrano livelli aumentati di radicali liberi (OH−), perossido di idrogeno (H2O2) e Fe attivo^{2 più}. Questi possono essere ulteriormente aumentati dalla degradazione dell'eme di HO; pertanto, potrebbe essere necessario un meccanismo di limitazione dell'espressione HO-1 [16].

Il decorso clinico di IgAN è molto variabile. In molti casi, la malattia passa inosservata e non richiede alcun trattamento. I parametri più importanti che influenzano la progressione della malattia includono il grado di proteinuria, ipertensione incontrollabile e lesioni istopatologiche sulle biopsie [17].

La valutazione del paziente viene solitamente eseguita con lo "strumento di previsione della nefropatia da IgA" (IIgAN-PT) che utilizza parametri quali reperti istologici, eGFR, grado di proteinuria, valore della pressione sanguigna, farmaci prima della biopsia e dati demografici (sesso, età, etnia ) per stimare il rischio individuale a cinque anni di progressione renale verso la malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Indipendentemente dai risultati dell'IIgAN-PT, tutti i pazienti dovrebbero ricevere un trattamento di supporto per l'ipertensione e la proteinuria. La terapia di supporto consiste in farmaci che inibiscono l'assone renina-angiotensina, come i bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) o gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) [18]. Questi riducono la pressione arteriosa sia sistemica che intraglomerulare, e quindi il danno glomerulare dovuto all'ipertensione, e abbassano il grado di proteinuria. Se l'eGFR di un paziente è superiore a 30 mL/min/1,73 m², l'aggiunta del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) alla loro terapia potrebbe ridurre ulteriormente la proteinuria [19]. Infine, a causa degli effetti di tossicità, l'uso di steroidi è supportato solo in caso di rapido declino della funzione renale e aumento incontrollato della proteinuria [20].

HO-1 e nefropatia membranosa (MN)

La MN è una malattia glomerulare autoimmune e una delle principali cause di sindrome nefrosica nella popolazione adulta. I sintomi includono insorgenza insidiosa di edema, proteinuria prominente con lieve sedimento urinario, funzione renale normale o in deterioramento e pressione sanguigna normale o elevata 21]. La remissione spontanea può essere osservata in circa il 30% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi (circa il 70 percento), la MN è segnalata come idiopatica. In questi casi, gli anticorpi contro il recettore della fosfolipasi A2 di tipo M (PLA2R) presente nei podociti sono legati a quel locus specifico e formano immunocomplessi in situ che attivano il complesso di attacco alla membrana del complemento (MAC, C5b-9). Tuttavia, la MN può anche svilupparsi come MN secondaria a causa di uno specifico fattore eziologico. Le cause principali sono i tumori solidi (polmone, colon, retto, rene, mammella, stomaco), le malattie autoimmuni e le infezioni microbiche. Infatti, in aree endemiche di infezioni, come la malaria o la schistosomiasi, quest'ultima costituirà la principale causa di MN [21].

La diagnosi di MN si basa anche sulla biopsia renale. La microscopia ottica rivela l'ispessimento diffuso del GBM come reazione alla formazione subepiteliale di complessi immunitari. Non vengono rilevate iperplasia cellulare o cellule infiammatorie. La membrana basale glomerulare si ispessisce in modo omogeneo ma crea gradualmente sporgenze nello spazio subepiteliale che alla fine abbraccia e integra i complessi immunitari in esso. L'immunofluorescenza rileva depositi granulari di lgG e C3 lungo il basamento mem. brane, mentre la microscopia elettronica rivela una diffusa cancellazione dei processi del piede dei podociti così come depositi densi nell'area subepiteliale (21).Heymann et al hanno descritto per la prima volta un modello sperimentale di ratto di MN in cui il ruolo patogeno degli immunocomplessi era confermato (22). La nefrite di Heymann (HN) è stata indotta attraverso iniezioni di antigeni dell'orletto a spazzola del tubulo prossimale (HN attivo) o dei loro corrispondenti anticorpi (HN passivo) nei ratti. del tubulo prossimale e sui processi del piede dei podociti nei ratti (23). Studi sull'HN attivo e passivo hanno dimostrato che i depositi subepiteliali si formano in situ contro un antigene endogeno costituzionale piuttosto che attraverso un complesso immunitario circolante 24). Il modello HN ha permesso ai ricercatori di per identificare l'importante ruolo della citotossicità mediata dal complemento nella lesione dei podociti e nella proteinuria in questo modello.I primi studi sull'HN hanno mostrato la co-localizzazione di C3 e C5b-9 ai depositi immunitari. Inoltre, è stato dimostrato che i podociti presenti nelle urine di ratti HN passivi erano rivestiti con C5b-9 [25]. La progressione dell'HN era correlata con l'escrezione urinaria persistente di C5b-9, indicando l'attivazione continua del complemento al GBM.

Herba Cistanche

Le proteine ​​legate alla membrana, note come proteine ​​regolatrici del complemento (CRP), agiscono per eliminare l'attivazione del complemento e quindi la formazione e la lisi del MAC. Un noto CRP è il fattore di accelerazione del decadimento (DAF, CD55). Il DAF accelera il decadimento delle convertasi C3 e C5 e quindi limita la formazione di MAC [26]. Nei ratti, altri CRP sono Crry e CD59 [26]. Gli studi sull'espressione di DAF nei ratti hanno rivelato l'espressione costitutiva di DAF esclusivamente nei podociti [27]. Per studiare il ruolo protettivo del DAF nella lesione dei podociti indotta dal complemento, uno studio precedente ha generato un modello di ratto transgenico di deplezione del DAF (Daf -/−) [28]. Gli esami istologici, clinici e biochimici (livelli di creatinina, albuminuria, rapporto tra albumina urinaria e creatinina urinaria) nei ratti Daf plus/plus e Daf −/− non hanno dimostrato differenze significative prima della somministrazione dell'anticorpo che fissa il complemento anti-Fx1A. Dopo la somministrazione di anti-Fx1A, i livelli di proteinuria erano significativamente elevati nei ratti Daf-/-. La colorazione con immunofluorescenza nei ratti che hanno ricevuto anti-Fx1A ha evidenziato una maggiore deposizione di C3 nei ratti Daf −/− rispetto ai ratti Daf plus/plus, suggerendo un ruolo protettivo del DAF nel danno indotto dal complemento dei podociti [28]. Diversi studi hanno dimostrato che HO-1 sovraregola il DAF, che a sua volta riduce l'attivazione del complemento e il danno mediato dal complemento [16]. In tale contesto, l'induzione di HO-1 potrebbe essere uno strumento utile come potenziale strategia di trattamento contro la glomerulonefrite mediata dal complemento attraverso i suoi effetti immunomodulatori, inclusa l'induzione di DAF.

Per esplorare le proprietà precedentemente menzionate di HO-1, Wu et al. utilizzato un modello animale sperimentale di MN indotto nei topi BALB/c introducendo per via endovenosa albumina di siero bovino cationico e dividendo gli animali in tre gruppi. Il primo gruppo è stato trattato con una somministrazione intraperitoneale settimanale di protoporfirina di cobalto (CoPP), un induttore di HO-1; il secondo con stagno protoporfirina (SnPP), un inibitore HO-1; e il terzo con soluzione salina. Il gruppo MN-CoPP ha mostrato una sovraregolazione di HO-1 e ha presentato un netto miglioramento dei sintomi (diminuzione della proteinuria e normalizzazione dei livelli sierici di albumina e colesterolo). Il trattamento con CoPP ha anche ridotto significativamente la produzione di anticorpi sierici anti-cBSA. Sebbene la colorazione dell'immunofluorescenza sia rimasta positiva per tutti e tre i gruppi, il gruppo MN-CoPP ha mostrato un'intensità minore nella membrana glomerulare e ha ridotto le deposizioni di C3 riguardanti gli altri due gruppi, in particolare il gruppo MN-SnPP. Le concentrazioni di marcatori di stress ossidativo, come le sostanze reattive all'acido tiobarbiturico (TBARS), sono state valutate sia nel siero che nei reni e sono risultate notevolmente più elevate nei topi non-MN, ma sono state valutate differenze significative tra il gruppo MN-CoPP e il gruppo MN-SnPP. Il trattamento con CoPP ha ridotto i marcatori di stress ossidativo sia nel siero che nei reni, suggerendo che l'HO-1 può avere un effetto antiossidante a livello locale e sistemico [29].

L'attivazione del complemento sembra indurre ROS nei podociti che subiscono una disregolazione mitocondriale in MN [24]. La piroptosi è un tipo recentemente identificato di morte cellulare regolata che segue infezioni batteriche o virali (40). Vie di segnalazione complesse, inclusa l'attivazione di inflammasomi e citochine pro-infiammatorie, portano all'attivazione della caspasi-1 e di conseguenza alla formazione di pori sulle membrane, con conseguente morte cellulare e eccesso di citochine pro-infiammatorie e ROS [30]. Wang et al. ha descritto la piroptosi mediata dal complemento nei podociti con concomitante depolarizzazione mitocondriale e produzione di ROS. Il blocco della produzione di ROS ha invertito la pirotosi mediata dal complemento. L'immunoistochimica dei glomeruli MN ha confermato la co-localizzazione delle proteine ​​correlate alla piroptosi, come la caspasi-1 e la gastrina D (GSDMD), nonché la sinaptopodina, una proteina associata all'actina presente nei podociti. Inoltre, C3a e C5a hanno promosso la sovraespressione di caspase-1 e GSDMD nei podociti in vitro e hanno influenzato l'integrità delle membrane cellulari e la depolarizzazione delle membrane mitocondriali dei podociti. Quando i podociti dei pazienti con MN sono stati incubati con inibitori delle molecole chiave della piroptosi, C3a e C5a non hanno influenzato l'integrità della membrana dei podociti [31].

Estratto di cistanche

Studi recenti hanno valutato il ruolo di HO-1 nel bloccare la piroptosi. Il monossido di carbonio (CO) come sottoprodotto della catalisi HO-1 dell'emina sembra bloccare l'attivazione della caspasi-1 attraverso l'inibizione diretta della sua molecola induttrice, NLRP3-ASC [32,33] . Il fattore NFE2-correlato (Nrf2) è un fattore trascrizionale che regola la risposta antiossidante cellulare allo stress ossidativo inducendo l'espressione di molecole antiossidanti e citoprotettive, una delle quali è HO-1 [34]. La sirtuina è una proteina deacetilasi essenziale per l'integrità del citoscheletro dei podociti [35]. In condizioni di stress, la sirtuina sembra indurre la sovraespressione di Nrf2 che porta alla sovraregolazione dell'espressione di HO-1 nei podociti [36]. In un modello murino di danno da ischemia renale/riperfusione (I/R), Diao et al. ha studiato il ruolo del fattore correlato a NF-E2-/eme ossigenasi-1 (Nrf2/HO-1) come fattore protettivo contro la piroptosi [37]. La proteina arginina metilazione transferasi 5 (PRMT5) è coinvolta in un vasto numero di condizioni fisiologiche e patologiche, tra cui lo sviluppo embrionale, l'omeostasi dei tessuti e le neoplasie [38]. PRMT5 è implicato nella produzione di ROS indotta da I/R. La sua inibizione ha provocato una sovraregolazione di Nrf2/HO-1, una riduzione dei marcatori di stress ossidativo e una diminuzione del danno tissutale [37].

Il decorso altamente variabile della MN rende essenziale il suo trattamento personalizzato in base al rischio di progressione dell'insufficienza renale. La remissione spontanea può verificarsi in circa il 30% dei pazienti; tuttavia, tutti i pazienti che presentano proteinuria devono essere trattati con un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB) o un ACEi per tre-sei mesi. Secondo le ultime linee guida per il trattamento della MN, tutti i pazienti devono essere valutati per i livelli di anticorpi anti-recettore della fosfolipasi A2 di tipo M (PLA2R) nel sangue prima e durante il trattamento, come assenza di anticorpi anti-PLA2R in un paziente con un iniziale positivo il test indica la remissione. I corticosteroidi più la somministrazione di ciclofosfamide, insieme alla terapia di supporto, sono raccomandati per i pazienti con grave sindrome nefrosica e un rapido declino della funzione renale all'inizio della malattia [39]. Nei pazienti a rischio da moderato ad alto, se la remissione non viene raggiunta entro sei mesi dalla sola terapia di supporto, può essere utilizzato un trattamento immunosoppressivo con rituximab, inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi più ciclofosfamide a meno che non sia controindicato a causa di grave compromissione renale, fibrosi interstiziale diffusa o infezioni ricorrenti [18].

Riferimenti

1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nefropatia. Marmellata. soc. Nefrolo. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]

2. Saha, MK; Giuliano, BA; Novak, J.; Rizk, nefropatia da IgA secondaria DV. Rene Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]

3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, nefropatia da IgA primaria FW: sfide e prospettive attuali. Int. J.Nephrol. Rinov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]

4. Suzuki, H. Biomarcatori per la nefropatia da IgA basata sulla patogenesi multi-hit. Clino. Esp. Nefrolo. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; cuoco, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. O- e N-glicosilazione dell'immunoglobulina sierica A è associata a nefropatia da IgA e funzione glomerulare. Marmellata. soc. Nefrolo. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]

6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ La classificazione di Oxford della nefropatia da IgA: un'analisi retrospettiva. Sono. J.Nephrol. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Motu, N.; Cardoso, C.; Noël, LH; Guérin, AP; Londra, GM; et al. Previsione precoce della progressione della nefropatia da IgA: proteinuria e AOPP sono forti marcatori prognostici. Rene Int. 2004, 66, 1606-1612. [CrossRef] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Uda, Y.; Koide, H.; Nodo, K. Effetti benefici di olmesartan e temocapril sui livelli di proteine ​​​​leganti gli acidi grassi di tipo epatico urinario in pazienti normotesi con nefropatia da immunoglobina A. Sono. J. Hypertens. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]

9. Courtney, AA; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP Associazione del polimorfismo del promotore del gene dell'eme ossigenasi -1 funzionale con malattia del rene policistico e nefropatia da IgA. Nefrolo. Comporre. Trapianto. Spento. Publ. Euro. Comporre. Traspl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]

10. Mento, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, Stati Uniti; Fai, JY; Parco, JW; et al. Il genotipo dell'eme ossigenasi-1 è un fattore di rischio per l'insufficienza renale della nefropatia da IgA alla diagnosi, che è un forte predittore di mortalità. J. Coreano Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]

11. Merle, NS; Grünenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noè, R.; et al. L'emolisi intravascolare attiva il complemento tramite eme libero da cellule e microvescicole caricate con eme. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Attivazione del complemento da parte dell'eme come colpo secondario per la sindrome emolitico-uremica atipica. Sangue 2013, 122, 282–292. [CrossRef]

13. Li, Y.; Mamma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Canzone, L.; Liu, C. Effetti immunomodulatori dell'eme ossigenasi -1 nella malattia renale. Davanti. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]

14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Meccanismi di protezione cellulare da parte dell'eme ossigenasi-1. Anno. Rev. Pharmacol. tossico. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]

15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Cabaria, S.; Abramo, NG; Lianos, EA Eme ossigenasi-1 localizzazione nel nefrone di ratto. Nefrone 2002, 92, 660–664. [CrossRef]

16. Detsika, MG; Lianos, EA Regolazione dell'attivazione del complemento da parte dell'eme ossigenasi-1 (HO-1) nelle lesioni renali. Antiossidanti 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi H.; Baratt, J.; Cattran, DC; cuoco, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, SI; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: un aggiornamento dal gruppo di lavoro sulla classificazione della nefropatia da IgA. Rene Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]

18. Rovin, Bosnia-Erzegovina; Adler, SG; Baratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; cuoco, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Sintesi esecutiva delle linee guida KDIGO 2021 per la gestione delle malattie glomerulari. Rene Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT -2 inibizione nella nefropatia da IgA: il nuovo standard di cura? Rene Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]

20. Malattie renali: migliorare gli esiti globali Gruppo di lavoro sulle malattie glomerulari. Linee guida di pratica clinica KDIGO 2021 per la gestione delle malattie glomerulari. Rene Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]

21.Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Nefropatia membranosa primaria: revisione completa e prospettiva storica. Postlaurea. Med. G. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]

22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL Produzione di sindrome nefrosica nei ratti mediante adiuvanti di Freund e sospensioni renali di ratto. Proc. soc. Esp. Biol. Medicinale. soc. Esp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Il complesso antigenico della nefrite di Heymann: Megalin (gp330) e RAP. Marmellata. soc. Nefrolo. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]

24. Cibulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Riduzione sperimentale della nefropatia membranosa. Sono. J. Physiolo. Ren. Fisiolo. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]

25. Mamma, H.; Sandor, DG; Beck, LH, Jr. Il ruolo del complemento nella nefropatia membranosa. Semin. Nefrolo. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]

26. Miwa, T.; Song, WC Le proteine ​​​​regolatorie del complemento di membrana: approfondimenti dagli studi sugli animali e rilevanza per le malattie umane. Int. Immunofarmaco. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao, L.; Spiller, OB; San Giovanni, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, Pennsylvania; Doshi, M.; Abrahamson, RD; Morgan, BP; et al. L'espressione del fattore di accelerazione del decadimento nel rene di ratto è limitata alla superficie apicale dei podociti. Rene Int. 2002, 62, 2010-2021. [CrossRef]

28.Detsika, MG; Goudevenou, K.; Gerts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Generazione di un nuovo modello di ratto knock-out per il fattore di accelerazione del decadimento (DAF) che utilizza brevi ripetizioni palindromiche a intervalli regolari raggruppati, (CRISPR)/proteina 9 associata (Cas9), modifica del genoma. Ricerca transgenica. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]

29 Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK La melatonina potenzia l'eme ossigenasi endogena-1 e reprime le risposte immunitarie per migliorare la nefropatia membranosa murina sperimentale. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]

30.Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Pyroptosis: Meccanismi e malattie. Trasduzione del segnale. Bersaglio. Là. 2021, 6, 128. [CrossRef]

31. Wang H.; Leopoli, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Il complemento induce la piroptosi dei podociti nella nefropatia membranosa mediando la disfunzione mitocondriale. Morte cellulare Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]

32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Vanga, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Vanga, F.; Shao, F. La scissione di GSDMD da parte delle caspasi infiammatorie determina la morte delle cellule piroptotiche. Natura 2015, 526, 660–665. [CrossRef]

33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, L.M.; Canzone, YC; Liu, FH; Li, Y.; Vanga, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Il monossido di carbonio esogeno protegge dalla piroptosi ippocampale indotta dal DNA mitocondriale in un modello di shock emorragico e rianimazione. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase -1, un modulatore cardinale della morte e dell'infiammazione delle cellule regolate. Celle 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Regolazione epigenetica attraverso SIRT1 nei podociti. Corr. Hypertens. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, XXJ; Wu, WJ; Zhou, D.; Jie, JP; Chen, X.; Vanga, F.; Gong, XH I prodotti finali della glicazione avanzata inducono stress ossidativo attraverso l'asse Sirt1/Nrf2 interagendo con il recettore degli AGE in condizioni diabetiche. J.Cell. Biochimica. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. L'inibizione di PRMT5 attenua la piroptosi indotta da stress ossidativo tramite l'attivazione della via del segnale Nrf2/HO -1 in un modello murino di lesione da ischemia-riperfusione renale. Ossidativo Med. Cellula. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kim H.; Ronai, funzione ZA PRMT5 e targeting nel cancro. Stress cellulare 2020, 4, 199–215. [CrossRef]

39. Fernandez-Juárez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Giustino, J.; Sivigliano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Ávila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varella, A.; et al. Lo studio STARMEN indica che il trattamento alternato con corticosteroidi e ciclofosfamide è superiore al trattamento sequenziale con tacrolimus e rituximab nella nefropatia membranosa primaria. Rene Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 e Maria G. Detsika 2,

1. Dipartimento di Nefrologia, Facoltà di Medicina, Università Nazionale e Kapodistriana di Atene, Aretaieion University Hospital, 11528 Atene, Grecia

2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, and M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, 10675 Atene, Grecia