Parte Ⅱ: La patologia della biosintesi dell'aldosterone e la sua azione
Apr 14, 2023
La patologia delle azioni dell'aldosterone
Azioni dell'aldosterone nel polmone umano e nei suoi disturbi
Riportiamo per la prima volta l'espressione di 11 -HSD2 nell'epitelio colonnare dei bronchi fini respiratori dei polmoni umani, co-localizzata con MR, che suggerisce anche che l'aldosterone può essere coinvolto nella regolazione locale o in situ di sodio e acqua nei polmoni umani. Nei modelli di ratto, è stato anche riportato che l'aldosterone aumenta i livelli di mRNA e proteine di Na plus , K plus -ATPase e successivamente aumenta la clearance dell'edema polmonare. Inoltre, è stato riportato un aumento maggiore dell'espressione di 11 -HSD2 nel tessuto polmonare fetale rispetto ai polmoni adulti per evitare gli effetti potenzialmente deleteri dell'eccesso di glucocorticoidi e per indurre ulteriormente la ritenzione di liquidi nelle vie aeree per stimolarne la crescita. È particolarmente interessante notare che l'aldosterone è stato anche coinvolto nella carcinogenesi polmonare. È noto che i glucocorticoidi inibiscono la tumorigenesi polmonare attraverso un percorso mediato dalla cicloossigenasi-2-. Pertanto, l'inibizione di 11 -HSD2 potrebbe avere effetti antitumorali associati all'aumento dei livelli di glucocorticoidi attivi nei tessuti e alla diminuzione dell'espressione di COX-2 nel tessuto polmonare. Inoltre, i bloccanti RAAS combinati con la terapia sistemica per il carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule hanno migliorato gli esiti clinici dei pazienti. Pertanto, l'azione dell'aldosterone e l'11 -HSD2 possono essere considerati uno dei fattori prognostici sfavorevoli nei pazienti con carcinoma polmonare e sono attualmente in corso studi in questa interessante area. Il ruolo dell'aldosterone sul sistema cardiovascolare e sui suoi disturbi
Inizialmente si pensava che l'aldosterone regolasse l'omeostasi del sodio e dell'acqua nel corpo principalmente attraverso la sua azione sui reni. Tuttavia, i risultati di numerosi studi hanno dimostrato che l'aldosterone induce direttamente la fibrosi miocardica e vascolare, portando ad un aumento della morbilità e della mortalità, indipendentemente dall'ipertensione sistemica o dallo stato elettrolitico anormale. È stato segnalato che la fibrosi del tessuto cardiaco dipendente dall'aldosterone è mediata dall'attivazione della NADPH ossidasi, dalla produzione di tessuto miocardico di specie reattive dell'ossigeno (ROS) dovuta all'azione dell'aldosterone e dai mediatori pro-infiammatori. In un modello di infarto miocardico nel ratto, l'infarto miocardico ha provocato un aumento di 2-volte dei livelli di mRNA dell'aldosterone sintasi (CYP11B2) e un aumento di 3.7-volte dei livelli plasmatici di aldosterone. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, sono stati rilevati livelli elevati di MR mRNA e proteine anche nel ventricolo sinistro del cuore insufficienza. Un aumento dell'espressione di MR è stato riportato anche nel tessuto atriale di pazienti con fibrillazione atriale. Inoltre, 11 -HSD2 è stato sovraespresso nel ventricolo sinistro di ratti con fibrosi miocardica e nel tessuto atriale di pazienti con fibrillazione atriale. Di particolare nota, i livelli di mRNA del collagene di tipo 1 e di tipo 3 erano significativamente più alti nei ratti spontaneamente ipertesi inclini all'ictus rispetto ai ratti di controllo. Nei cuori normali, i cardiomiociti sono costantemente occupati da glucocorticoidi endogeni a causa dei livelli relativamente bassi di espressione di 11 -HSD2. Pertanto, l'MR endogeno occupato da glucocorticoidi può fornire un effetto protettivo rispetto all'attivazione dell'MR mediata dall'aldosterone, sebbene vi sia controversia a questo proposito. Inoltre, è stato riportato che il trattamento con spironolattone, bloccante della MR, riduce significativamente il rischio di morte secondaria a insufficienza uditiva progressiva e morte improvvisa nell'insufficienza cardiaca e migliora vari sintomi di insufficienza cardiaca. Ciò è dovuto principalmente alla perdita di potassio mediata dallo spironolattone e alla prevenzione della fibrosi miocardica.
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Azioni dell'aldosterone sulle cellule muscolari lisce vascolari e loro significato nella vasculopatia
La presenza di MR nel sistema vascolare umano è stata segnalata per la prima volta nel 1986 da Sasano et al. Successivamente, è stato riportato che la MR è presente non solo nelle cellule endoteliali del sistema vascolare umano, ma anche nelle cellule muscolari lisce. Il rimodellamento strutturale vascolare è stato riportato anche in piccole arterie di medio calibro resistenti in pazienti con aldosteronismo primario rispetto a quelli con ipertensione primaria, suggerendo che l'MR nelle cellule muscolari lisce può mediare direttamente il processo di rimodellamento vascolare. Abbiamo anche precedentemente dimostrato che l'aldosterone promuove l'espressione di MDM2, una proteina nucleare coinvolta nella prevenzione del ciclo cellulare p53-mediata, che viene successivamente attenuata dal bloccante del recettore dell'aldosterone eplerenone. Inoltre, i nostri risultati in vivo hanno anche mostrato che l'espressione di MDM2 era significativamente più alta nelle cellule muscolari lisce delle piccole arterie APA rispetto agli adenomi non funzionali e alle normali ghiandole surrenali. Il rimodellamento vascolare mediato dall'aldosterone è stato riportato anche nelle cellule muscolari lisce dei modelli murini knockout MR. Inoltre, anche i percorsi mediati da MR sono stati associati all'attività 11 -HSD2, anche se a bassi livelli di espressione. È stato anche segnalato che MR è coinvolto nella proliferazione di SMC attraverso la segnalazione della Rho-chinasi, la segnalazione del fattore di crescita placentare, gal{{ 10}} e percorsi int-alpha 5. I risultati di cui sopra suggeriscono che gli antagonisti della MR svolgono un ruolo chiave nella prevenzione del rimodellamento vascolare e dello sviluppo di ulteriori malattie cardiovascolari indipendentemente dai livelli plasmatici di aldosterone.
Aldosterone Azioni sulla malattia renale cronica
In precedenza abbiamo segnalato che la prevalenza della malattia renale cronica (CKD) nei pazienti con PA era significativamente inferiore prima del trattamento con PA rispetto a dopo il trattamento per tutto il periodo di follow-up di 12- mesi. I pazienti con adenoma produttore di aldosterone e iperaldosteronismo bilaterale (BHA) hanno avuto un'aumentata prevalenza di CKD a causa di una ridotta velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), che ha raggiunto circa il 20%. I risultati di cui sopra suggeriscono anche un effetto significativo della PA sulla patogenesi della malattia renale cronica. È stato riportato che elevati livelli plasmatici di aldosterone sono uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di danno renale umano, che può essere attenuato dalla terapia con antagonisti MR. Ad esempio, il danno renale istologicamente confermato nei pazienti con APA è più pronunciato di quanto previsto dalla valutazione renale preoperatoria. L'attivazione della MR può anche causare disfunzione endoteliale renale caratterizzata da attivazione infiammatoria, ridotta vasodilatazione e fibrosi. Inoltre, la glomerulosclerosi mediata da MR può ridurre la capacità di ossigenazione capillare, portando infine a danno renale ischemico. È stato anche riportato che lo spironolattone, uno dei bloccanti della MR, attenua il declino dell'eGFR e la gravità delle lesioni istopatologiche, proteggendo infine i pazienti da un potenziale danno renale ischemico. È stato anche riportato che lo spironolattone esercita effetti renoprotettivi riducendo la proteinuria. Eplerenone, un altro antagonista della MR con effetti attenuati nella CKD, è stato segnalato per essere più selettivo per la MR rispetto allo spironolattone, che si lega anche ai recettori del progesterone. L'eplerenone è un antagonista della MR di nuova concezione che è più selettivo per la MR rispetto allo spironolattone e all'eplerenone e il suo effetto antiipertensivo è stato dimostrato in studi in vitro. I risultati degli studi clinici di fase III sull'eplerenone hanno anche dimostrato la sua efficacia non solo nei pazienti con ipertensione ma anche nei pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria, il che potrebbe anche rendere l'eplerenone un'opzione di trattamento farmacologico per i pazienti con insufficienza renale cronica.
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La patologia dell'aldosteronismo primario
L'aldosteronismo primario rappresenta il 5-10 percento di tutti i pazienti ipertesi ed è considerato uno dei disturbi endocrini più comuni in questo periodo. Considerando gli effetti avversi diretti dell'aldosterone su vari tessuti sopra menzionati, la diagnosi precoce e il trattamento dei pazienti con PA è più critico rispetto ad altri disturbi ipertensivi. Inoltre, il chiarimento delle caratteristiche patologiche delle lesioni precoci o prodromiche nell'aldosteronismo primario è essenziale per stabilire un'appropriata gestione clinica dei pazienti con PA. Ciò fornirà anche benefici clinici per i pazienti che non soddisfano i criteri classici per PA, considerando gli effetti avversi sistemici dell'eccesso di aldosterone indipendentemente dalla pressione sanguigna e dai livelli di elettroliti sierici e l'alta frequenza di PA nella popolazione generale. Pertanto, discuteremo gli ultimi sviluppi nella patologia dell'aldosteronismo primario nelle prossime sezioni.
Mutazioni somatiche nei pazienti affetti da PA
Un nuovo concetto nella patologia PA è che la stragrande maggioranza delle cellule adrenocorticali coinvolte nella produzione e secrezione autonoma di aldosterone presenta mutazioni somatiche nei canali ionici o nelle pompe, tra cui la sottofamiglia J del canale intero del potassio membro 5 (KCNJ5), la subunità 1D del canale voltaggio-dipendente del calcio ( CACNA1D), ATPasi Na più /K più subunità di trasporto 1 (ATP1A1) e membrana plasmatica ATPasi Ca2 più trasporto 3 (ATP2B3), come precedentemente descritto. I risultati di cui sopra suggeriscono anche il significato o l'importanza di queste mutazioni somatiche nella patologia PA. Inoltre, è stato riportato che la prevalenza delle mutazioni somatiche nei pazienti affetti da PA dipende dalla razza o dall'etnia del paziente e le caratteristiche clinicopatologiche e istopatologiche differiscono tra le mutazioni somatiche. Ad esempio, le mutazioni KCNJ5 sono le più comuni di tutte le mutazioni somatiche riportate nei pazienti PA, ma sono anche più comuni nei pazienti APA dell'Asia orientale, con una prevalenza di quasi il 70% di tutti i pazienti PA rispetto al 38% nei pazienti caucasici. D'altra parte, le mutazioni ATP1A1 e CACNA1D erano più frequenti nei caucasici che nei pazienti PA dell'Asia orientale.
Le mutazioni in KCNJ5, che codificano per il canale 4 K plus rettificante verso l'interno, portano a un aumento della permeabilità Na plus, che a sua volta porta a una depolarizzazione prolungata della membrana cellulare delle cellule produttrici di aldosterone. Questa membrana cellulare depolarizzata induce il Ca2 citoplasmatico più l'afflusso come secondo messaggero, che alla fine avvia la biosintesi dell'aldosterone. le mutazioni in CACNA1D codificano per la subunità CaV1.3 del canale del calcio di tipo l, che regola l'omeostasi del calcio intracellulare. le mutazioni nel gene della subunità ATP1A1 Na plus /K plus -ATPase 1 portano all'afflusso di calcio alterando l'omeostasi del sodio e del potassio. le mutazioni in ATP2B3 influenzano direttamente lo stato di Ca2 più il trasporto nella membrana plasmatica della pompa del calcio, aumentando così i livelli di calcio citoplasmatico. Tutti questi alterano i livelli intracellulari di Ca, portando infine a un'eccessiva produzione di aldosterone nelle cellule mutanti.
Mutazioni somatiche nelle normali ghiandole surrenali
Le mutazioni somatiche sono presenti non solo negli APA ma anche negli APM nei normali ZG surrenali. In precedenza abbiamo riportato la presenza di mutazioni somatiche in 21/61 APM (34%) di normali cellule ZG adrenocorticali, incluse 14 mutazioni CACNA1D; 3 mutazioni ATP2B3, 2 mutazioni ATP1A1 e 2 mutazioni simultanee CACNA1D e ATP2B3. Nelle normali cellule ZG adrenocorticali, c'erano 6 mutazioni CACAN1D e 2 ATP1A1 e mutazioni somatiche sono state trovate anche in 8/23 APM (35%). Inoltre, sono state rilevate mutazioni somatiche in KCNJ5 in 5 APM nella ZG adrenocorticale adiacente ad APA non patologici. D'altra parte, l'invecchiamento è stato segnalato come uno dei potenziali fattori per lo sviluppo di APM, poiché il numero di APM nelle normali ZG aumenta con l'invecchiamento. Ciò suggerisce anche un'associazione tra invecchiamento e mutazioni somatiche nei geni correlati nello sviluppo di APM surrenali umani, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire.
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La differenziazione tra APM, APN e micro APA
Un numero crescente di casi di PA viene diagnosticato clinicamente attraverso il campionamento della vena surrenale, ma la maggior parte delle lesioni non viene sempre rilevata con l'imaging TC di routine. Queste cosiddette "lesioni CT-negative" includono APDH, APN, APM e micro APA produttrici di aldosterone, che devono essere confermate da un esame istopatologico dettagliato. Come accennato in precedenza, le sezioni di tessuto colorate con H&E possono distinguere istopatologicamente l'APN dall'APM; tuttavia, i micro APA presentano anche caratteristiche istologiche simili all'APN o all'APM e sono stati segnalati come inferiori a 10 mm nella dimensione massima e visibili solo se esaminati su sezioni di tessuto colorate con H&E di routine. Pertanto, la differenziazione definitiva tra APN/APM e micro-APA dovrebbe essere basata su un'analisi istopatologica dettagliata che includa immunoistochimica CYP11B2 convalidata. Un gradiente di pattern di immunoreattività del CYP11B2 da esterno a interno può essere rilevato in APN/APM non tumorigenici, mentre la polarità di questo pattern di espressione unico di CYP11B2 non può mai essere rilevata in micro-APA tumorigenici.
Potenziali associazioni tra APM, APN e APA
Con il rilevamento di APM, recentemente sono state segnalate associazioni tra queste lesioni produttrici di aldosterone in ciascun sottotipo. In effetti, non è stato riportato alcun percorso di transizione stabilito da una lesione all'altra. Tuttavia, i nostri risultati precedentemente riportati mostrano che sia l'APN che l'APM condividono un profilo di mutazione somatica simile, ovvero le mutazioni CACNA1D sono state rilevate prevalentemente, sebbene anche APM e APN non fossero ben distinte al momento dell'analisi. I risultati di cui sopra suggeriscono anche che potrebbe esserci un percorso di transizione non tumorigenico tra APN e APM. Tuttavia, rimane sconosciuto se gli APN non tumorigenici possano essere trasformati in APA tumorigenici, poiché il principale pattern di mutazione somatica KCNJ5 degli APA viene confrontato con il principale pattern di mutazione somatica CACNA1D degli APN.
Morfologia dell'adenoma produttore di aldosterone
La normale corteccia surrenale consiste di ZG, ZF e zona reticolare (ZR) dall'esterno verso l'interno, ma quando le normali cellule surrenali si differenziano o si sviluppano in noduli o tumori, comprese le lesioni che producono aldosterone, le cellule di queste lesioni sono solitamente un complessa miscela di cellule che imitano le normali cellule corticali, in particolare le cellule ZF e ZR. Abbiamo recentemente fatto riferimento a queste cellule che imitano le cellule ZF e ZG/ZR come cellule chiare e compatte piuttosto che cellule simili a ZG o ZF per evitare potenziale confusione e possibilmente alludere alle caratteristiche funzionali dei termini sopra designati. Le cellule dense hanno un nucleo relativamente alto e scarsi lipidi eosinofili citoplasmatici. Al contrario, le cellule chiare hanno un rapporto nucleo-citoplasma relativamente basso e un citoplasma ricco di lipidi. Negli APA, abbiamo precedentemente dimostrato che gli APA mutanti KCNJ5 consistevano principalmente di cellule chiare rispetto agli APA wild-type KCNJ5. Inoltre, l'intensità relativa della risposta immunitaria CYP11B2 era significativamente e positivamente correlata con il numero di cellule chiare, specialmente negli APA mutanti KCNJ5. D'altra parte, abbiamo anche dimostrato che gli APA mutanti ATP1A1 e CACNA1D erano costituiti da cellule più dense rispetto alle cellule chiare. Al contrario, gli APA mutanti ATP2B3 consistevano principalmente di cellule tumorali ialine, nella stessa misura degli APA mutanti KCNJ5. Nelle APM o APN, 13 dei 32 noduli o micronoduli consistevano principalmente di cellule dense e 18 dei 32 noduli consistevano principalmente di cellule chiare. Il genotipo dominante CACNA1D aveva un rapporto inferiore tra cellule ialine e cellule dense rispetto all'APA con la mutazione del genotipo dominante KCNJ5. Le lesioni che producono aldosterone nell'APDH consistevano in cellule ZG morfologicamente normali, non cellule dense o ialine.
Estratto di cistancheEPolvere di cistanche
Correlazioni clinicopatologiche delle lesioni che producono aldosterone
APA e BHA rappresentano la stragrande maggioranza dei casi di PA clinicamente evidenti, che di solito non pongono difficoltà diagnostiche per la maggior parte dei medici che gestiscono pazienti con PA. Tuttavia, è stato riportato che alcuni pazienti con attività reninica plasmatica soppressa ma livelli plasmatici di aldosterone normali o leggermente elevati hanno una pressione arteriosa normale. Gli APM sono solitamente rilevati nella normale ZG surrenale, con conseguente produzione fisiologica di aldosterone. Tuttavia, è stato riportato che gli APM si trovano anche nella normale ZG adiacente alle lesioni APA, suggerendo che gli APM sono indipendenti da Autoren. Inoltre, come accennato in precedenza, le APM subiscono frequentemente mutazioni somatiche e il loro numero aumenta con l'età. I risultati di cui sopra suggeriscono che gli APM fisiologici dipendenti dalla renina possono trasformarsi in APM patologici dipendenti dalla renina a causa dell'invecchiamento o di disturbi genetici, il che potrebbe anche spiegare la normale pressione sanguigna nella PA. Inoltre, l'area di APM o APN era più ampia nei pazienti con IHA rispetto ai pazienti normali, suggerendo che anche gli APM patologici possono essere associati al cambiamento da PA normale a dominante, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire questo aspetto.
Xin Gao1. Yuto Yamazaki1, Yuta Tezuka2,3, Kei Omata2,3, Yoshikiyo Ono3, Ryō Morimoto3, Yasuhiro Nakamura4, Takashi Suzuki5, Fumitoshi Satoh2,3e Hironobu Sasano1.
Dipartimento di Patologia, Tohoku University, Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Giappone
Divisione di ipertensione clinica, endocrinologia e metabolismo, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Giappone
Divisione di Nefrologia, Endocrinologia e Medicina Vascolare, Tohoku University Hospital, Sendai, Miyagi, Giappone
Divisione di Patologia, Facoltà di Medicina, Tohoku Medical and Pharmaceutical University, Sendai, Miyagi, Giappone
Dipartimento di Patologia e Istotecnologia, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Miyagi, Giappone