Trattamento della malattia renale allo stadio terminale: trapianto di rene in pazienti con iperossaluria primaria

Contatto: emily.li@wecistanche.com

Rapido sviluppo di insufficienza renale a seguito di trapianto simultaneo di fegato e rene in due fratellicon iperossaluria primaria, tipo I

Ahmed M.Alkhunaizi e Nouriya Al-Sannaa

Astratto

Iperossaluria primaria di tipo I(pH I) è una rara malattia genetica che porta amalattia renale allo stadio terminale(ESKD)a causa dell'eccessiva deposizione di ossalato di calcio nel rene. Fegato simultaneo-trapianto di rene(LKTx) è stato sostenuto come il trattamento di scelta per i pazienti con pH I(Iperossaluria primaria, tipo I)che hanno malattia renale progressiva. Tuttavia, può verificarsi insufficienza renale precoce secondaria a deposizione di ossalato dopo LKTx simultaneo. Qui riportiamo due fratelli con pH I (Iperossaluria primaria, tipo I)a causa di una variante patogena omozigote c.473C>T(p.Ser158Leu) nel gene alanina-gliossilato e serina-piruvato aminotransferasi sottoposto simultaneamente a LKTx per ESKD(malattia renale allo stadio terminale)durante la prima età adulta. Entrambi hanno avuto una recidiva precoce di ossalosi che ha portato alla perdita dell'innesto renale. Il primo fratello ha avuto una ripetizione di successotrapianto di rene13 mesi dopo la procedura iniziale. Il trapianto sequenziale del fegato seguito dal rene deve essere preso in considerazione per i pazienti con pH I (iperossaluria primaria di tipo I)presentandosi con fenotipi gravi. L'insufficienza renale a seguito di LKTx simultaneo priva altri pazienti con ESKD dell'opportunità di ottenere untrapianto di rene.

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Introduzione

L'iperossaluria primaria (PH) è una rara malattia autosomica recessiva causata da distinte carenze enzimatiche che si traducono in tre tipi geneticamente e biochimicamente diversi caratterizzati dall'accumulo dell'ossalato scarsamente solubile in vari tessuti, in particolare nel rene [1].pH I (Iperossaluria primaria di tipo I) è la più comunemente riportata e nota per essere associata a fenotipi più gravi rispetto al tipo Il e I[1].

pH I, è caratterizzato dalla carenza dell'enzima perossisomiale epatico alanina gliossilato aminotransferasi (AGT), un enzima dipendente dal piridossale 5'-fosfato (PLP), che è codificato dal gene ala-nine-gliossilato e serina-piruvato aminotransferasi (AGXT). La carenza di AGT provoca l'accumulo di gliossilato che a sua volta sarà ossidato a ossalato. L'eccessiva escrezione urinaria di ossalato di calcio (CaOx) provoca nefrolitiasi ricorrente e nefrocalcinosi [2,3]. Sono state descritte almeno 240 varianti patogene nel gene AGXT con diversi difetti strutturali e funzionali che causano gravità variabile dei fenotipi[1,4,5].

Pazienti conpH Ihanno un alto rischio di svilupparsimalattia renale allo stadio terminale(ESKD) durante l'infanzia o la prima età adulta. Poiché l'enzima esiste all'interno dei perossisomi epatici, si ritiene che il trapianto di fegato fornisca una cura sostituendo l'enzima mancante e correggendo il difetto biochimico sottostante. Fegato simultaneo etrapianto di rene(LKTx) è stata sostenuta da molti centri come la procedura di scelta per i pazienti con ESKD (malattia renale allo stadio terminale)secondario a pH I(Iperossaluria primaria di tipo I) Tuttavia, l'esito complessivo di LKTx simultaneo è stato variabile. Qui riportiamo due fratelli con pH I(Iperossaluria primaria di tipo I) dovuta a una variante patogene omozigote C.473C>T(p.Ser158Leu) nel gene AGXT sottoposta simultaneamente a LKTx per ESKD(malattia renale allo stadio terminale) durante la prima età adulta. Entrambi hanno avuto una recidiva precoce di ossalosi che ha portato alla perdita dell'innesto renale.

Caso 1

Questo caso è stato precedentemente segnalato 6]. In breve, si trattava di un giovane maschio nato da una sana coppia araba saudita di primo grado. Si è presentato all'età di 18 anni con coliche renali associate a creatinina sierica (Cr) di 765 μmol/L (intervallo di riferimento 62-105) corrispondenti a una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di 8,5 ml/min/1,73 m². L'ecografia renale ha confermato la presenza di calcoli renali multipli e bilaterali. L'analisi della pietra ha mostrato cristalli monoidrati al 100% di CaOx. L'analisi chimica delle urine ha mostrato il follow-ing∶ glicolato 54μgm/mg Cr (intervallo di riferimento<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) variante patogenetica missenso nel gene AGXT. Entrambi i genitori erano asintomatici e hanno confermato di essere eterozigoti per la stessa variante. Lo screening degli altri fratelli ha incontrato resistenza da parte dei genitori. Il paziente è passato a ESKD(malattia renale allo stadio terminale) e ha iniziato l'emodialisi (HD). Quindici mesi dopo l'inizio della dialisi, è stato sottoposto a LKTx simultaneo da un donatore deceduto. Il paziente ha avuto una funzione immediata di allotrapianto renale, tuttavia, la sua produzione di urina è diminuita il terzo giorno postoperatorio e ha dovuto tornare in MH. Ha ricevuto sei sessioni di emodialisi di quattro ore a settimana utilizzando membrane ad alto flusso. Una biopsia con allotrapianto renale ha mostrato una forte deposizione di CaOx con fibrosi interstiziale estesa e nessuna evidenza di rigetto. L'innesto epatico ha funzionato bene e c'è stato un progressivo calo della concentrazione plasmatica di ossalato (Fig. 1). È rimasto dipendente dalla dialisi per 13 mesi dopo il trapianto iniziale. Ha poi subito con successo il secondotrapianto di reneda un donatore vivo non correlato. Ha ancora innesti epatici e renali funzionanti 12 anni dopo il secondorenetrapianto.

Fig. 1Livello plasmatico di ossalato in relazione alla procedura di trapianto fegato-rene (LKTx). Paziente 1: forma rotonda. Paziente 2: forma a diamante.

Caso 2

Nel settembre 2015, un maschio di 19 anni, fratello del caso 1, ha presentato sintomi uremici associati a una creatinina sierica di 880 μmol / L. L'ecografia renale ha mostrato calcoli renali bilaterali. Il suo ossalato plasmatico era di 88 μmol / Terra i suoi test genetici hanno mostrato omozigosi per la variante c.473C>T (p.Ser158Leu) precedentemente rilevata nel gene AGXT. Dopo l'inizio dell'emodialisi e tenendo a mente gli eventi del fratello maggiore, è stato indirizzato a un centro trapianti locale per il fegato sequenziale seguito in seguito datrapianto di rene. Tuttavia, il team di trapianto ha deciso di elencare il paziente per LKTx simultaneo. È stato mantenuto in emodialisi regolare quattro volte alla settimana, quattro ore per sessione utilizzando mem-brane ad alto flusso con una superficie di 2,2 m. Quattro anni dopo ha ricevuto un LKTx simultaneo da un donatore deceduto. Ha ricevuto una terapia di induzione con globulina anti-timocita ed è stato mantenuto su prednisone, tacrolimus e micofenolato mofetile. Ha avuto una funzione di innesto renale immediato e ha continuato l'emodialisi quotidiana nel tentativo di ridurre il carico di ossalato. Tuttavia, dopo due settimane la produzione di urina è diminuita e lui è rimasto dipendente dalla dialisi ricevendo quattro sessioni a settimana. Due biopsie di allotrapianto renale hanno confermato la presenza di una pesante deposizione di CaOx nei tubuli renali oltre alla fibrosi interstiziale e all'atrofia tubulare. Non c'erano prove di rifiuto. L'ossalato plasmatico un anno dopo la procedura di trapianto era di 34,6 μmol/L (Fig. 1). Con il tempo è diventato legato a letto con una grave malattia muscolo-scheletrica e una grave deposizione di ossalato tissutale come mostrato in Fig. 2.

Fig. 2KuBregion a raggi X semplice (Fig.2A) e addome TC senza contrasto (Fig 2B) che mostrano reni calcificati e aumentoossodensità.

Discussione

Entrambi i nostri pazienti hanno manifestato un fenotipo grave associato a livelli plasmatici di ossalato molto elevati e a un'attività AGT molto bassa misurata nel fratello 1. Hanno condiviso la variante patogena c473C>T (p.Ser158-Leu) nel gene AGXT. Il residuo Ser 158 si trova nel sito attivo dell'AGT che interagisce direttamente con il coenzima PLP, il che potrebbe spiegare la sua associazione con un fenotipo 4 così grave]. Lo screening per la malattia ha incontrato resistenza da parte dei genitori nonostante tutti gli sforzi e la consulenza da parte del team di trattamento che ha portato alla diagnosi tardiva nel fratello 2. Solo allora i genitori avevano accettato di sottoporre a screening i fratelli rimanenti. Fortunatamente, nessuno degli altri fratelli era omozigote per la variante identificata.

Nei pazienti con fenotipi gravi, quando la GFR diminuisce, l'ossalato si accumula nei reni e in diversi tessuti che porta all'ESKD(malattia renale allo stadio terminale) e ossalosi sistemica. L'inizio di ESKD(malattia renale allo stadio terminale) in pH I(Iperossaluria primaria di tipo I) varia dall'infanzia all'adolescenza e possibilmente all'età adulta7. Terapie di supporto per prevenire l'insufficienza renale utilizzando la supplementazione di piridossina, inibitori della cristallizzazione urinaria e idratazione sono state utilizzate con successo variabile7. Fino ad ora, il trapianto di organi del solo rene, il trapianto di LK simultaneo o sequenziale o preventivo trapianto di fegato, ha offerto l'unico potenziale di cura [8].

L'esperienza con il trapianto di organi in pH I(L'iperossaluria primaria di tipo I) è stata variabile. Un rapporto che analizzava i dati del sistema di dati renali degli Stati Uniti aveva raccomandato chetrapianto di reneda sola potrebbe essere la prima opzione per i pazienti con pH I [9]. Tuttavia, la recidiva di ossalosi dopo il solo trapianto di rene è prevista poiché il difetto biochimico sottostante non viene corretto. I primi dati del registro dell'Associazione europea per la dialisi e i trapianti (EDTA) hanno riportato un fallimento del trapianto renale dovuto alla recidiva di ossalosi nel 31% dei pazienti sottoposti a trapianto renale [10]. In un rapporto più recente, l'EDTA ha sostenuto il trapianto simultaneo di LK come trattamento di scelta per i pazienti con pH I [8,10]. In quel rapporto, l'iperossaluria era presente solo nel 50% e non vi era alcuna segnalazione sulle mutazioni genetiche dei pazienti affetti.

In una serie di 54 pazienti con pHI(Iperossaluria primaria di tipo I) in 10 centri francesi tra il 1979 e il 2010, 33 pazienti hanno ricevuto LKTx simultaneo e 21 pazienti hanno ricevuto un trapianto di rene da solo. Dodici pazienti erano di fascia di età pediatrica e 42 erano adulti al momento del trapianto. I tassi di sopravvivenza dei pazienti a 10 anni sono stati rispettivamente del 78% e del 70% per i gruppi LKTx e rene da soli. La sopravvivenza dell'innesto renale a 10 anni è stata migliore dopo LKTx rispetto al trapianto di rene da solo (87% contro 13%). La recidiva di ossalosi si è verificata in 11 innesti renali (52%) nel solo gruppo renale ma in nessuno nel gruppo LKTx quando LKTx è stato scelto come strategia di prima linea. [11] Non sono stati forniti dati sui livelli plasmatici di ossalato o sulle mutazioni genetiche in entrambi i gruppi.

Il trapianto sequenziale è una strategia in cui viene eseguito il trapianto di fegato etrapianto di reneè ritardato fino a quando il pool di ossalato non è stato abbassato a causa della funzione dell'allotrapianto epatico e dell'efficace dialisi.

L'esperienza con il trapianto sequenziale è limitata e la selezione dei pazienti da sottoporre a LKTx simultaneo rispetto al trapianto sequenziale potrebbe non essere semplice. L'uso dell'ossalato plasmatico può essere usato come guida per procedere con LKTx simultaneo o trapianto sequenziale. Il livello di ossalato plasmatico al quale entrambi gli approcci da seguire non è tuttavia noto. Allo stesso modo, la misurazione dell'attività dell'AGT epatico è ingombrante e invasiva; e non viene eseguito di routine nella pratica clinica per valutare la gravità della malattia.

Se è previsto un trapianto sequenziale, il momento ottimale per eseguiretrapianto di renenon è chiaro poiché il carico corporeo totale di ossalato è difficile da quantificare. Una strategia di dialisi giornaliera per diversi mesi utilizzando membrane ad alto flusso per ridurre il carico di ossalato mentre la sostituzione enzimatica è offerta dall'innesto epatico dovrebbe in teoria ridurre ulteriormente la formazione e la deposizione di ossalato. Le misurazioni seriali dell'ossalato plasmatico possono aiutare nella pianificazione ditrapianto di rene. L'escrezione urinaria di ossalato, d'altra parte, dipende dalla GFR e dal volume urinario e non fornisce un quadro chiaro dello stato del carico di ossalato.

Esiste un beneficio immunologico associato a LKTx simultaneo quando entrambi gli organi vengono recuperati dallo stesso donatore, mentre il trapianto sequenziale ha migliori benefici biochimici, ma è associato a un rischio chirurgico aggiuntivo e a un rischio più elevato di esposizione a antigeni donatori aggiuntivi.

Nuovi approcci che utilizzano il trapianto di cellule epatocitarie, la sostituzione enzimatica mediante terapia genica ricombinante, la terapia genica o la colonizzazione con microrganismi intestinali che degradano l'ossalato possono essere utilizzati in futuro come opzioni terapeutiche per i pazienti con iperoxa-luria [7,12-16].

Recentemente, i farmaci di interferenza dell'RNA (RNAi) mirati alla glicolato ossidasi epatica e alla lattato deidrogenasi epatica (LDH) sono emersi come agenti promettenti nel trattamento del pH I(Iperossaluria primaria, tipo I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), un agente RNAi, nello studio clinico di fase 3, ha dimostrato di ridurre significativamente l'escrezione urinaria di ossalato nei pazienti con pH I(Iperossaluria primaria, tipo I) [19]. La maggior parte dei pazienti aveva livelli normali o quasi normali alla fine di sei mesi di trattamento. Con queste terapie emergenti, il trapianto di fegato potrebbe non essere necessario in futuro e quindi le complicazioni associate alla chirurgia e all'immunosoppressione saranno evitate.

In conclusione, questo rapporto indica che il fegato etrapianto di renein pH I(Iperossaluria primaria, tipo I) pazienti con fenotipi gravi comporta il rischio di insufficienza renale precoce secondaria a ossalosi ricorrente. Questi pazienti possono essere presi in considerazione per il trapianto sequenziale. Insufficienza renale a seguito di insufficienza epatica simultanea etrapianto di renepriva altri pazienti con ESKD(malattia renale allo stadio terminale) dell'opportunità di ottenere untrapianto di rene. Mancata esecuzione dello screening familiare per diagnosticare il pH I(Iperossaluria primaria di tipo I) può comportare una mancata opportunità di intervenire tempestivamente per prevenire e/o ritardare l'insorgenza dell'insufficienza renale e ridurre gli effetti catastrofici della deposizione sistemica di ossalato. Le nuove terapie emergenti sono strategie promettenti per prevenire lo sviluppo di insufficienza renale e possono eliminare la necessità di trapianto di organi. Inoltre, la comprensione dei difetti delle varianti AGT a livello proteico può aiutare in futuro a selezionare l'approccio terapeutico appropriato per i pazienti portatori delle mutazioni esaminate.

Finanziamento:Gli autori dichiarano che non è stato ricevuto alcun finanziamento per questo rapporto.

Approvazione etica:L'approvazione del rapporto è stata ottenuta dall'Institutional Review Board della Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)

Paternità:1 Alkhunaizi: ha fornito assistenza ai pazienti, ha scritto il manoscritto 2 Al-Sannaa: ha contribuito alla cura dei pazienti, ha rivisto e curato il manuSCript

Dichiarazione di interesse concorrente:Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti noti o relazioni personali che potrebbero aver influenzato il lavoro riportato in questo articolo.

Riconoscimento:Gli autori riconoscono l'uso delle strutture JHAH per i dati di ricerca utilizzati in questo articolo. Le opinioni espresse in questo articolo sono quelle degli autori e non necessariamente di JHAH.

Referenze

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   alanina: varianti di gliossilato aminotransferasi associate a iperossaluria primaria di tipo I.

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