Parte Ⅰ Ruoli del danno al DNA mitocondriale nelle malattie renali: un nuovo biomarcatore

Astratto

Il rene è un organo ricco di mitocondri e le malattie renali sono riconosciute come patologie correlate ai mitocondri. Il DNA mitocondriale intatto (mtDNA) mantiene la normale funzione mitocondriale. La disfunzione mitocondriale causata dal danno del mtDNA, inclusa la replicazione alterata del mtDNA, la mutazione del mtDNA, la fuoriuscita del mtDNA e la metilazione del mtDNA, è coinvolta nella progressione delle malattie renali. Qui, esaminiamo i ruoli del danno del mtDNA in diversi contesti di malattie renali, tra cui la lesione renale acuta (AKI) e la malattia renale cronica (CKD). In una varietà di malattie renali, il danno al mtDNA è strettamente associato alla perdita della funzione renale. Anche il livello di mtDNA nel siero periferico e nelle urine riflette lo stato del danno renale. Alleviare il danno al mtDNA può promuovere il recupero della funzione mitocondriale mediante trattamento farmacologico esogeno e quindi ridurre il danno renale. In breve, concludiamo che il danno al mtDNA può fungere da nuovo biomarcatore per valutare il danno renale in diverse cause di disfunzione renale, il che fornisce una nuova base teorica per l'intervento mirato al mtDNA come opzione terapeutica per le malattie renali.

Parole chiave

DNA mitocondriale; malattie renali; replicazione del mtDNA; mutazione del mtDNA; perdita di mtDNA; metilazione del mtDNA.

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introduzione

Il rene rimuove i prodotti metabolici di scarto attraverso la barriera di filtrazione glomerulare e mantiene l'equilibrio idrico-elettrolitico attraverso il riassorbimento tubulare renale. Essendo un organo ad alta richiesta di energia, il rene ha abbondanti mitocondri per generare ATP per sostenere la sua omeostasi interna. Un numero crescente di studi ha rivelato che la disfunzione mitocondriale svolge un ruolo fondamentale nell'insorgenza e nella progressione delle malattie renali, tra cui il danno renale acuto (AKI) e la malattia renale cronica (CKD) [1,2]. Tuttavia, il meccanismo della disfunzione mitocondriale rimane indefinito.

Il DNA mitocondriale (mtDNA) è un DNA circolare a doppio filamento indipendente dal DNA nucleare. Normalmente, il mtDNA con una lunghezza di 16.596 paia di basi si trova nella matrice mitocondriale. mtDNA possiede un proprio sistema trascrizionale e traduzionale e codifica 2 rRNA, 22 tRNA e 13 polipeptidi. Questi polipeptidi includono ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 e ATPase8, che sono coinvolti nella composizione dei complessi respiratori mitocondriali per mantenere l'integrità della catena di trasporto degli elettroni (ETC) e il stabilità della fosforilazione ossidativa (OXPHOS) [3]. Il funzionamento di OXPHOS fornisce l'energia fisiologicamente richiesta a cellule e organi, e l'ETC è la principale fonte di produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Il danno al mtDNA porta a una funzione mitocondriale inefficiente, come la sovrapproduzione di ROS, la diminuzione della generazione di ATP e l'alterazione dei profili dei metaboliti [4]. Il mtDNA danneggiato era accompagnato dall'attivazione dello stress ossidativo e dalla riduzione della massa mitocondriale [5]. È importante sottolineare che l'integrità del mtDNA è strettamente correlata alla funzione mitocondriale. Oltre a determinare direttamente la funzione mitocondriale, il mtDNA può anche agire come fattore patogeno endogeno. Curiosamente, gli ultimi studi hanno riportato che il mtDNA che fuoriesce nel citoplasma può agire da mediatore infiammatorio e attivare la naturale risposta immunitaria infiammatoria [6,7].

Il processo di trascrizione e replicazione del DNA è spesso accompagnato da mutazioni, delezioni, inserzioni, traslocazioni e rotture dei filamenti. Questi danni potrebbero essere rapidamente rivelati dal sistema di riparazione del DNA nucleare per promuovere l'integrità genomica (8).

wevermtDNA è assente di segnalazione matura sensibile al danno e istoni protettivi. L'eccessiva produzione di ROS media il danno da stress ossidativo nelle cellule e può anche esacerbare le mutazioni del mtDNA, le rotture dei filamenti e le delezioni, creando un circolo vizioso di danno al mtDNA (9] Pertanto, è più sensibile all'essere compromesso da fattori sfavorevoli interni ed esterni.

I ruoli del danno al mtDNA in molteplici malattie, come tumori, malattie cardiovascolari, malattie del fegato e malattie neurologiche, hanno attirato molta attenzione (10-13Allo stesso modo, è stato riportato che il danno al mtDNA, inclusa la compromissione della replicazione del mtDNA, le mutazioni del mtDNA, la perdita e la modifica del mtDNA svolgono un ruolo importante nella progressione delle malattie renali (Figura 1).In questa recensione, riassumiamo i ruoli del danno del mtDNA nelle malattie renali e ne evidenziamo il valore potenziale per obiettivi diagnostici e terapeutici.

Figura 1. Tipi comuni di danni al mtDNA. Il danno al mtDNA comprende la replicazione alterata del mtDNA, le mutazioni del mtDNA, la fuoriuscita del mtDNA e la metilazione del mtDNA. La replicazione del mtDNA opera in modo semi-conservato e contiene più enzimi, come TWINKLE, Pol y, POLRMT e mtSSB, che possono ostacolare la replicazione del mtDNA quando vengono interrotti. I tipi comuni di mutazione del mtDNA includono sostituzione, traslocazione, inserimento e delezione. Il mtDNA fuoriuscito può essere trasferito al plasma periferico e all'urina attraverso i sistemi circolatorio e urinario, rispettivamente sotto l'azione di DNMls, i composti donatori di metile derivati ​​​​da SAM vengono trasferiti a CpGislands per formare 5'-metilcitosina. (OriH, l'origine della replicazione del filamento pesante; OriL, l'origine della replicazione del filamento leggero; Pol y, polimerasi gamma; POLRMT, RNA polimerasi mitocondriale; proteina legante a singolo filamento mitocondriale mtSSB; SAM, S-adenosil-L-metionina; SAH, S-adenosil-L.omocisteina; SAMC, vettore S-adenosil metionina; DNMT e DNA metiltransferasi).

Estratto di cistanche

Tipi comuni di danni al mtDNA

1. Replicazione compromessa del mtDNA

La stabilità del mtDNA è essenziale per mantenere la sana funzione dei mitocondri all'interno delle cellule. La replicazione e la distribuzione del mtDNA all'interno delle reti mitocondriali svolgono un ruolo importante nel sostenere l'omeostasi mitocondriale. Simile alla replicazione del DNA nucleare, la replicazione del mtDNA opera in modo semi-conservato e comporta molteplici tipi di meccanismi, inclusi i modelli di spostamento del filamento e accoppiati al filamento [14]. In ogni ciclo cellulare, il mtDNA si replica più volte e la replicazione di entrambi i filamenti, il filamento pesante e il filamento leggero, non è sincronizzata. La replicazione del mtDNA è strettamente correlata al metabolismo mitocondriale e la sua attività potrebbe essere influenzata da alterazioni in specifici metaboliti mitocondriali, come nucleotidi e NAD plus. È interessante notare che l'integrazione esogena con il precursore NAD plus, il mononucleotide beta-nicotinammide, ha aumentato il pool di nucleotidi mitocondriali e promosso la replicazione del mtDNA [15]. La diminuzione del numero di copie del mtDNA è associata ad un aumento dello stress ossidativo attraverso la sovrapproduzione di ROS, che si traduce ulteriormente in disordini metabolici correlati ai mitocondri e apoptosi [16].

Una varietà di enzimi correlati e fattori regolatori sono coinvolti nella replicazione del mtDNA, come mtDNA polimerasi (POL), proteina legante a singolo filamento mitocondriale (mtSSB), elicasi mitocondriale TWINKLE, topoisomerasi e fattore di trascrizione mitocondriale A (TFAM) [17,18 ]. Tutti questi fattori sono principalmente codificati da geni nucleari. Pertanto, la replicazione del mtDNA è regolata sia dal proprio DNA che da quello nucleare. POL - le cellule carenti subiscono una grave delezione del mtDNA, che viene salvata aumentando la produzione mitocondriale di desossiribonucleosidi trifosfato [19]. Il fattore di trascrizione attivante associato allo stress 1 (ATFS-1) è assente nei mitocondri sani a causa della sua degradazione da parte della proteasi Lon peptidasi 1 (LONP-1 legata al mtDNA), ma si accumula nei mitocondri danneggiati. L'inibizione di LONP-1 aumenta il legame di ATFS-1 e PLO al mtDNA e promuove la replicazione del mtDNA migliorando così il rapporto di eteroplasmia del mtDNA e ripristinando l'OXPHOS [20]. mtSSB è fondamentale per limitare l'inizio della trascrizione per ottimizzare la formazione del primer dell'RNA a due origini della replicazione del mtDNA e le sue mutazioni influenzano la replicazione del mtDNA e inducono la delezione del mtDNA [21,22]. La carenza di TFAM aggrava la riduzione del numero di copie del mtDNA e di OXPHOS [23]. In sintesi, la replica completa del mtDNA è un processo ordinato. Quando uno qualsiasi di questi passaggi viene interrotto, può causare un'alterazione della replicazione del mtDNA.

Cistanche standardizzate

2. Mutazioni del mtDNA

mtDNA sembra essere più frequente e suscettibile alle mutazioni rispetto al DNA nucleare. Le mutazioni del mtDNA si trovano comunemente nelle malattie ereditarie materne e fattori ambientali sfavorevoli possono anche causare sporadiche mutazioni del mtDNA [24]. Sia la regione di codifica genica che il loop di spostamento (D-loop), che svolge un ruolo nella regolazione trascrizionale, possono essere mutati nel mtDNA, influenzando così le regioni vitali del genoma.

Poiché ogni mitocondrio contiene una quantità diversa di copie del mtDNA, i tipi di mutazioni del mtDNA possono essere suddivisi in mutazioni omogenee ed eterogenee. Le mutazioni omogenee si riferiscono alla mutazione di tutto il mtDNA nei mitocondri, mentre le mutazioni eterogenee si riferiscono alla coesistenza di mtDNA mutante e wild-type. Le mutazioni del mtDNA hanno l'effetto cumulativo di una funzione mitocondriale difettosa, causando una compromissione dell'approvvigionamento energetico cellulare [25]. Le conseguenze biologiche delle mutazioni dipendono dalla proporzione di mtDNA mutante e dal tipo di mutazione portata dalle cellule. Il numero minimo di copie di mutazioni del mtDNA che causano disfunzione in specifici tessuti e organi è chiamato valore di soglia, e più basso è il valore di soglia, maggiore è la probabilità di insorgenza della malattia [26]. Il valore soglia di mutazione ha importanti implicazioni per la manifestazione clinica della dipendenza energetica e la malattia e il valore soglia sono diversi tra i singoli tessuti e organi.

Con il continuo miglioramento delle tecnologie di rilevamento, le malattie legate alla mutazione del mtDNA vengono scoperte e guadagnano sempre più l'attenzione di studiosi e clinici. Gli studi hanno scoperto che le mutazioni del mtDNA sono associate allo sviluppo di numerose malattie, tra cui malattie cardiovascolari, malattie renali, tumori e invecchiamento [27-30]. Attualmente, manca un trattamento efficace per le malattie correlate alla mutazione del mtDNA, che si concentri principalmente sul miglioramento dei sintomi clinici. Pertanto, è particolarmente importante rilevare con precisione i siti delle mutazioni del mtDNA.

Polvere di cistanche

3. Perdita di mtDNA

La membrana mitocondriale è simile alla membrana cellulare e ha una struttura a doppio strato per mantenere l'integrità dei mitocondri. I lipidi e le proteine ​​sono i componenti principali della membrana mitocondriale interna (IMM) e della membrana mitocondriale esterna (OMM). La differenza nella loro composizione determina che l'IMM e l'OMM hanno funzioni fisiologiche diverse. L'OMM contiene un gran numero di proteine ​​integrali di membrana che regolano la permeabilità mitocondriale. Al contrario, l'IMM è composto da una varietà di proteine ​​trasportatrici ed enzimi correlati al metabolismo che sono responsabili di complesse reazioni biochimiche mitocondriali. Normalmente, il mtDNA è incapsulato nella matrice mitocondriale. Una volta che l'integrità strutturale della membrana mitocondriale viene interrotta, il mtDNA viene rilasciato nel citoplasma. La struttura della membrana mitocondriale difettosa e l'aumento della permeabilità sono le cause principali della perdita di mtDNA. La composizione lipidica alterata nella membrana mitocondriale porta ad un aumento della permeabilità mitocondriale e alla perdita di mtDNA [31]. Il danno mitocondriale causato da più fattori è spesso accompagnato da perdite di mtDNA. Studi recenti hanno rivelato che il mtDNA può essere rilasciato nel citoplasma attraverso diversi percorsi, come il poro BAK/BAX, il poro dell'oligomero del canale anionico voltaggio-dipendente (VDAC) e il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP) [32-34], come mostrato nella Figura 2. Tuttavia, questi processi sono stati studiati in misura incoerente tra diverse malattie.

Figura 2. La perdita di mtDNA induce l'attivazione dell'infiammazione. Il mtDNA viene rilasciato nel citoplasma attraverso diversi percorsi, come il poro BAK / BAX, il poro dell'oligomero VDAC e il tDNA mPTP rilasciato nel citoplasma attiva le risposte infiammatorie attraverso molteplici percorsi di segnalazione tra cui cGAS-STING, TLR9, NLRP3 e inflammasoma AIM2. (cGAS, GMP-AMP sintasi ciclico; STING, stimolatore dei geni dell'interferone; CGAMP, guanosina monofosfato-adenosinamonofosfato ciclico; p-TBK1, chinasi legante il fosfo-TANK-1; TLR9, recettore toll-like 9; TRIF, IFN B che induce l'adattatore contenente il dominio TIR; MyD88, proteina di differenziazione mieloide 88, pirina 3 del recettore NLRP3nod-like; ASC, proteina simile allo speck associata all'apoptosi; AlM2, assente nel melanoma2; VDAC, canale anionico voltaggio-dipendente; mPTP, transizione di permeabilità mitocondriale pore?INFa, fattore di necrosi tumorale a; IL-6, interleuchina-6; IL-18, interleuchina-18; IL-1B, interleuchina{{30} }B; NF-KB.fattore nucleare kappa-B; p-IRF3, fattore regolatorio fosfo-interferone-3; IFN, interferone).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 punti [37]. La spina dorsale della fosfolipasi del DNA si lega al cGAS in modo non dipendente dalla sequenza e induce cambiamenti conformazionali [38]. Il mtDNA rilasciato nel citoplasma o nella circolazione periferica è riconosciuto dal cGAS e catalizza la generazione del secondo messaggero ciclico guanosina monofosfato-adenosina monofosfato (cGMP), che attiva ulteriormente le vie correlate a STING, compresa la risposta all'interferone di tipo 1 (IFN) e la classica via infiammatoria NF-κB, attivando così l'infiammazione immunitaria [39]. TLR9 è una proteina transmembrana situata principalmente nel reticolo endoplasmatico, che contiene una regione extracellulare che riconosce i modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) e una regione intracellulare che include una struttura del recettore toll/interleuchina-1 (TIR) ​​per la segnalazione a valle. TLR9 può agire come recettore per il riconoscimento del DNA e partecipare alla risposta immunitaria naturale nel corpo umano. Un numero crescente di studi suggerisce che il TLR9 svolge un ruolo importante nello sviluppo delle malattie autoimmuni [40,41]. TLR9 è un membro della famiglia di proteine ​​TLR che sono più strettamente correlate al mtDNA [42]. mtDNA attiva TLR9 ed è coinvolto nella produzione di citochine, apoptosi splenica e danno renale nella sepsi [43]. TLR9 media la formazione di risposte infiammatorie attivando la via infiammatoria NF-κB tramite il fattore di differenziazione mieloide 88 (MyD88) [44]. NLRP3 attiva la caspasi-1 e la gastrina D (GSDMD), rilasciando grandi quantità di fattori infiammatori e dando inizio alla piroptosi, una nuova modalità ordinata di morte cellulare [45]. NLRP3 è in grado di riconoscere sia i PAMP che i modelli molecolari associati al pericolo (DAMP) e attivare l'inflammasoma NLRP3, che consiste nella proteina del recettore NLRP3, nella proteina simile allo speck (ASC) associata all'apoptosi e nella proteina precursore della caspasi-1 (pro- caspasi-1). Uno studio recente ha scoperto che il mtDNA che fuoriesce nel citoplasma ha attivato l'inflammasoma NLRP3 nel tessuto adiposo bruno, che è coinvolto nella resistenza all'insulina indotta dall'obesità e nella compromissione della termogenesi [46]. Il recettore del DNA a doppio filamento AIM2 riconosce anche il mtDNA rilasciato attraverso i pori BAK/BAX e innesca la secrezione di IL-1 e la piroptosi [47].

Cistanche tubulosa

4. Metilazione del mtDNA

La metilazione del DNA è uno dei meccanismi epigenetici più studiati. Sotto l'azione delle DNA metiltransferasi (DNMT), i composti donatori di metile derivati ​​dalla S-adenosilmetionina (SAM) vengono trasferiti alle isole CpG per formare la 50 -metilcitosina (50 -mC), che è il tipo più comune della metilazione del DNA. I DMNT includono due gruppi principali, DNMT3a e DNMT3b, che catalizzano la metilazione de novo di duplex di DNA non metilato, e DNMT1, che mantiene lo stato di metilazione del DNA dopo la replicazione semi-conservata. È stato riferito che i DNMT svolgono un ruolo significativo nella regolazione dei metaboliti degli acidi tricarbossilici, della respirazione mitocondriale e dello stress ossidativo [48,49].

Studi recenti hanno rivelato che il mtDNA può anche essere metilato e il mtDNA metilato è alla base della progressione della malattia [50]. I livelli di metilazione del mtDNA possono essere influenzati da diversi fattori intracellulari o extracellulari. Anomalie significative nella metilazione del mtDNA si verificano in una varietà di malattie, in particolare nelle malattie correlate ai mitocondri [51]. La metilazione del genoma mitocondriale potrebbe portare all'eziologia della malattia umana e livelli alterati di metilazione del mtDNA sono stati valutati in modelli animali e tessuto umano da pazienti con obesità, diabete, cancro e malattie cardiovascolari e neurodegenerative [14]. L'ipermetilazione dei geni del mtDNA induce anche insulino-resistenza sistemica e un disturbo metabolico correlato [52].

La metilazione del mtDNA è un fenomeno emergente e non completamente compreso che regola la funzione mitocondriale. La metilazione del mtDNA si sposta in diversi siti di loci del gene codificante con conseguente diminuzione del numero di copie del mtDNA e alterazione dell'espressione genica [53]. Il grado di metilazione del mtDNA era correlato negativamente con il contenuto del mtDNA [54]. La metilazione del mtDNA può essere considerata un evento molecolare precoce e un potenziale biomarcatore per un'efficace previsione e diagnosi della malattia. La metilazione del mtDNA è una modifica epistatica reversibile, che la rende un importante bersaglio terapeutico. L'editing genetico della metilazione del mtDNA è ancora nella ricerca di base e nella fase clinica iniziale e, come tale, i problemi di sicurezza non possono essere ignorati. Si spera che lo sviluppo della tecnologia di editing genetico mitocondriale ci aiuti a comprendere ulteriormente come viene metilato il mtDNA.

Riferimenti

1. Codolo, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, Massachusetts; Dong, Z. Controllo di qualità mitocondriale nella lesione e riparazione del rene. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Disfunzione mitocondriale nella lesione renale, infiammazione e malattia: potenziali approcci terapeutici. Rene Ris. Clino. pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; Magistrato, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae come strumento per lo studio delle mutazioni nei geni nucleari coinvolti nelle malattie causate dall'instabilità del DNA mitocondriale. Geni 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, Giappone; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et al. Il danno al DNA mitocondriale della prima infanzia si traduce in deficit per tutta la vita nella produzione di energia mediata dalla segnalazione redox in Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Stella, BS; Van Meurs, M.; Henning, DX; Moser, J.; Bouma, HR La sepsi è associata a danni al DNA mitocondriale ea una ridotta massa mitocondriale nel rene di pazienti con sepsi-AKI. Critico. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Infiammazione mediata dal DNA mitocondriale nella lesione renale acuta e nella malattia renale cronica. Ossido Med. Cella Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Alleys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; et al. Le piastrine rilasciano antigeni mitocondriali nel lupus eritematoso sistemico. Sci. Trad. Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. Riparazione delle rotture del DNA mediante replicazione indotta da rotture. Anno. Rev. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. DNA mitocondriale nell'infiammazione del fegato e nello stress ossidativo. Scienze della vita. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Sì, CT; Lin, WR Ruolo funzionale del DNA mitocondriale nella progressione del cancro. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; et al. L'eteroplasmia delle varianti del DNA mitocondriale wild-type nei topi provoca cardiopatie metaboliche con ipertensione polmonare e fragilità. Circolazione 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12.Zhong W.; Rao, Z.; Xu, J.; Sole, Y.; Hu, H.; Vanga, P.; Xiao, Y.; Pan, X.; Tang, W.; Chen, Z.; et al. La mitofagia difettosa nei macrofagi invecchiati promuove la perdita citosolica del DNA mitocondriale per attivare la segnalazione STING durante l'infiammazione sterile del fegato. Cella di invecchiamento 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Mutazioni del DNA mitocondriale eteroplasmico nella degenerazione lobare frontotemporale. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Metilazione del DNA mitocondriale e malattie umane. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. La metabolomica dei mitocondri rivela un ruolo del metabolismo del mononucleotide beta-nicotinammide nella replicazione del DNA mitocondriale. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sole, J.; Guallar, E.; Arking, DE Pensare fuori dal nucleo: numero di copie del DNA mitocondriale in salute e malattia. Mitocondrio 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17.Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Replicazione del DNA mitocondriale e difetti di riparazione: fenotipi clinici e interventi terapeutici. Biochim. Biofisica. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Compromissione dell'omeostasi del DNA mitocondriale e disfunzione dopaminergica: un equilibrio tremante. Invecchiamento Ris. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina Granada, D.; Aguirre, J.; Ramón, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; et al. L'aumento dei pool di dNTP salva l'esaurimento del mtDNA nei fibroblasti umani carenti di POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, D.; Liu, P.; Anderson, NS; Shpilka, T.; Du, Y.; Naresh, Nuova Zelanda; Li, R.; Zhu, LJ; Luca, K.; Lavelle, J.; et al. LONP-1 e ATFS-1 sostengono l'eteroplasmia deleteria promuovendo la replicazione del mtDNA nei mitocondri disfunzionali. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Boquet, B.; et al. Le mutazioni dominanti nel gene di mantenimento del mtDNA SSBP1 causano atrofia ottica e omeopatia. J.Clin. Indagare. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xi, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovic, D.; Misic, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanassov, I.; et al. La proteina legante il DNA a singolo filamento dei mitocondri è essenziale per l'inizio della replicazione del mtDNA. Sci. Avv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Campi, R.; Lindsay, P.; Gerardo, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown Risultati nella riduzione del numero di copie del mtDNA, carenza di OXPHOS e anomalie negli embrioni di pesce zebra. Davanti. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, Nuovo Messico; Patananan, AN; Teitell, MA Dinamica del DNA mitocondriale nella riprogrammazione alla pluripotenza. Tendenze Cellulare Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. Una nuova mutazione del DNA mitocondriale ND1 è ereditata maternamente nella transgenesi dell'ormone della crescita nel salmone amago (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Variazione quantitativa in m.3243A> La mutazione G produce cambiamenti discreti nel metabolismo energetico. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Il DNA mitocondriale è una forza motrice vitale nella lesione da ischemia-riperfusione nelle malattie cardiovascolari. Ossido. Med. Cella Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C nei mitocondri tRNAPhe promuove la malattia renale cronica isolata e l'iperuricemia. JCI Visione. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, D.; et al. Il profilo mutazionale della regione di controllo del mtDNA rivela la selezione evolutiva specifica del tumore coinvolta nella disfunzione mitocondriale. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Contingenza e selezione nella dinamica del genoma mitocondriale. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Ombra, GS; De Camilli, la proteina di trasferimento lipidico del lisosoma P. ER VPS13C/PARK23 previene la segnalazione STING aberrante dipendente dal mtDNA. J.Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, North Carolina; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; et al. I macropori BAK/BAX facilitano l'ernia mitocondriale e l'efflusso del mtDNA durante l'apoptosi. Scienza 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Bianco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, LUI; Wang, X.; Kerkhofs, M.; et al. Gli oligomeri VDAC formano i pori mitocondriali per rilasciare frammenti di mtDNA e promuovere la malattia simile al lupus. Scienza 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Luigi, C.; Basso, R.;Mockingg, J.; De Nardò, D.; et al. TDP-43 attiva il rilascio di DNA mitocondriale tramite mPTP per attivare cGAS/STING nella SLA. Cella 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Mamma, J.; Zhou, ZX Sviluppo di un'amplificazione assistita da ricombinasi combinata con un'analisi del dipstick a flusso laterale per il rilevamento rapido del virus della peste suina africana. Biomed. Dintorni. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, RC; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Bottino, L.; et al. Omeostasi organellare e sensing immunitario innato. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holeufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, signor; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS è attivato dal DNA in modo dipendente dalla lunghezza. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Katō, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. GMP-AMP ciclico come secondo messaggero endogeno nella segnalazione immunitaria innata mediante DNA citosolico. Anno. Rev. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, GB; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibi, GE; Mais, JE; Woodward, JJ; et al. SLC19A1 trasporta dinucleotidi ciclici immunoreattivi. Natura 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, p.; Abbronzatura, Q.; Wei, Z.; Chen, D.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Il deficit del recettore 9 Toll-like induce la perdita ossea osteoclastica attraverso l'infiammazione cronica sistemica associata al microbiota intestinale. Ricerca ossea. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N.; Basso, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Le catecolamine prodotte endogenamente migliorano la funzione regolatoria .n delle cellule B attivate da TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitochondria come mediatori dell'infiammazione sistemica e del cross-talk degli organi nella lesione renale acuta. Sono. J. Physiolo. Ren. Fisiolo. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Catò, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Ruolo del DNA mitocondriale nell'AKI settico tramite recettore Toll-Like. Marmellata. soc. Nefrolo. 2016, 27, 2009-2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, p.; Giocattolo, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Spiaggia, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Gallia, DA; Santangelo, PJ; et al. La cinetica di TRAF6-IRF5, TRIF e fattori biofisici guidano risposte innate sinergiche alla presentazione di MPLA-CpG mediata da particellen. Sci. Avv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Meccanismi molecolari dell'infiammazione mediata dal mtDNA. Celle 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Il deficit di TRX2 adiposo marrone attiva il mtDNA-NLRP3 per compromettere la termogenesi e proteggere dall'insulino-resistenza indotta dalla dieta. J.Clin. Investire. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Sole, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Lei, Y.; Zheng, Y.; Sì, X.; Bao, D.; et al. Gli inquinanti della sostanza perfluoroalchilica attivano il sistema immunitario innato attraverso l'inflammasoma AIM2. Nat. Comune. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Coperchio.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zuscik, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNA metiltransferasi 3b regola l'omeostasi della cartilagine articolare alterando il metabolismo. JCI Visione. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Tu, D.; Jung, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Un ruolo necessario di DNMT3A nell'esercizio di resistenza sopprimendo. g ALDH1L1-stress ossidativo mediato. Embo. G. 2021, 40, e106491.

50. Liu, D.; Li, H.; Guo, L.; Chen, D.; Gao, X.; Li, Ph; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Effetti dell'esposizione personale a breve termine all'inquinamento atmosferico sui livelli di metilazione del DNA mitocondriale delle piastrine e la potenziale mitigazione mediante l'integrazione di L-arginina. J. Rischio. Madre. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Vanga, W.; et al. Alterazioni biologiche ed epigenetiche dei mitocondri coinvolti nella replicazione cellulare e nella senescenza prematura indotta dal perossido di idrogeno dei fibroblasti polmonari embrionali umani. Ecotossicolo. Avv. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Leopoli, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, t.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; et al. L'ipermetilazione dell'ND6 mitocondriale epatico provoca insulino-resistenza sistemica. Avv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu Y.; Canzone, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Mamma, Z.; Gu, X. Deriva della metilazione del DNA mitocondriale e delirio postoperatorio nei topi. Euro. J. Anestesiolo. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Vanga, F.; Huo, X.; Sole, R.; Ren, Z.; Vanga, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; et al. La diminuzione della metilazione della regione D-loop mitocondriale media un aumento del numero di copie del DNA mitocondriale in CADASIL. Clino. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 e Guohua Ding 1,2,

1 Divisione di Nefrologia, Renmin Hospital dell'Università di Wuhan, Wuhan 430060, Cina

2 Istituto di ricerca in nefrologia e urologia dell'Università di Wuhan, Wuhan 430060, Cina