Parte Ⅰ Le statine riducono il rischio di carcinoma epatocellulare nei pazienti con malattia renale cronica e malattia renale allo stadio terminale: uno studio longitudinale di 17- anni

Astratto

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tumore più comune nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) a Taiwan. Non è chiaro se la terapia con statine sia associata al rischio di HCC nei pazienti iperlipidemici con malattia renale cronica (CKD) e ESRD. Utilizzando i dati sulle richieste di risarcimento assicurative basati sulla popolazione di Taiwan, abbiamo identificato i pazienti iperlipidemici che assumevano o meno statine (677.364 contro 867.707) dal 1999 al 2015. Tra questi, tre coppie di coorti di statine e non statine con punteggio di propensione sono state stabilite in base alla funzione renale: 413,867 coppie con funzione renale normale (NRF), 46.851 coppie con CKD e 6372 coppie con ESRD. I tassi di incidenza di HCC sono stati confrontati, entro la fine del 2016, tra coorti di statine e non statine, tra utilizzatori di statine idrofile (HS) e statine lipofile (LS) e tra terapia di combinazione statina-ezetimibe (SECT) e statina in monoterapia (SM) ) utenti. L'incidenza di HCC è aumentata progressivamente dai gruppi NRF a CKD e ESRD ed è stata inferiore nella coorte con statine rispetto a quella senza statine, con differenze di incidenza per 10,000 anni-persona aumentate da (7,77 vs. 21,4) nel gruppo NRF a (15,8 vs. 37,1) nel gruppo CKD a (19,1 vs. 47,8) nel gruppo ESRD. L'incidenza è aumentata con l'età, ma il metodo di Cox ha stimato che gli hazard ratio hanno mostrato una maggiore efficacia delle statine nei pazienti più anziani. Tra gli utilizzatori di statine, l'incidenza di HCC era inferiore negli utilizzatori di HS rispetto a quelli di LS e inferiore negli utilizzatori di SECT rispetto a quelli di SM, ma la differenza era significativa solo nel gruppo NRF. I pazienti iperlipidemici con CKD e ESRD che ricevono statine hanno un rischio ridotto di HCC; l'efficacia del trattamento è superiore per gli utenti HS rispetto a quelli LS e per gli utenti SECT rispetto a quelli SM, ma non significativa.

Parole chiave

insufficienza renale cronica; carcinoma epatocellulare; inibitori dell'idrossimetilglutaril-CoA reduttasi; dialisi renale; studio di coorte retrospettivo; statine.

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introduzione

Il rischio di sviluppare il cancro è più alto nei pazienti in dialisi rispetto alla popolazione generale, con un eccesso di rischio fino al 70% [1-3]. Tra i tumori, il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) potrebbe essere dal 20% al 60% più alto nella popolazione in dialisi rispetto alla popolazione generale [1-3]. L'HCC è uno dei tumori più comuni in tutto il mondo negli ultimi decenni, con oltre 900000 casi incidenti nel 2020 [4]. Taiwan ha la più alta incidenza e prevalenza di malattia renale allo stadio terminale (ESRD) nel mondo [5]. A Taiwan, l'HCC è la forma più comune di cancro diagnosticata tra i pazienti in dialisi [6]. Gli studi hanno riportato che i pazienti in dialisi con infezione da epatite B, infezione da epatite C e cirrosi, steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e malattia epatica alcolica sono a maggior rischio di sviluppare HCC [7-10]. Negli ultimi anni è emerso uno scenario in evoluzione dei fattori di rischio di HCC, con proporzioni crescenti di rischio di HCC correlato alla malattia metabolica del fegato non virale. Uno studio nazionale italiano ha recentemente riportato che il rischio di HCC potrebbe essere elevato fino al 37% in pazienti con NAFLD che hanno una maggiore probabilità di assumere statine [11].

Le statine sono attualmente il gruppo più utilizzato di farmaci per abbassare il colesterolo, che possono fornire benefici clinici nella riduzione degli eventi cardiovascolari e nell'aumento della sopravvivenza a lungo termine [12]. È stato anche suggerito che le statine abbiano effetti pleiotropici, come effetti anti-infiammatori, antiossidanti e antiproliferativi [13-16]. Tuttavia, Collins et al. ha affermato in una revisione completa che la terapia con statine potrebbe non fornire benefici clinici per i pazienti oncologici [17]. Ricerche più recenti hanno riportato l'efficacia antitumorale delle statine su diversi tumori, tra cui il cancro alle ovaie, il cancro alla prostata e l'HCC [18-20]. Revisioni sistemiche e meta-analisi hanno anche riportato che la terapia con statine potrebbe ridurre di oltre il 40% l'incidenza di HCC nella popolazione generale [20,21].

Non è chiaro se la terapia con statine sia associata a un ridotto rischio di HCC nei pazienti iperlipidemici con CKD e ESRD. In questo studio, abbiamo mirato a colmare la lacuna delle prove conducendo uno studio abbinato al punteggio di propensione basato sulla popolazione, confrontando il rischio di HCC tra pazienti iperlipidemici con e senza terapia con statine, utilizzando i dati sui sinistri assicurativi di Taiwan. L'efficacia delle statine è stata valutata per tre gruppi di persone assicurate: individui con funzionalità renale normale (NRF), malattia renale cronica (CKD) e ESRD. Abbiamo confrontato l'efficacia del trattamento tra coorti complessive di statine e non statine, tra utenti di statine idrofile (HS) e statine lipofile (LS) e tra utenti di terapia di combinazione statina-ezetimibe (SECT) e statine in monoterapia (SM).

Estratto di Cistanche e Polvere di Cistanche

Materiali e metodi

1. Origine dati

Abbiamo utilizzato il database dell'Health and Welfare Data Science Center di tutta la popolazione, ottenuto dal Ministero della Salute e del Welfare di Taiwan, costituito dal National Health Insurance Research Database (NHIRD), dal Registro delle malattie catastrofiche e dal registro dei decessi. Le informazioni disponibili in NHIRD includevano lo stato demografico della popolazione assicurata, i reclami ambulatoriali e i reclami ospedalieri costituiti da trattamenti medici, farmaci e costi. Questi dati sono stati collegati da identificazioni ricodificate per proteggere la privacy delle persone assicurate. Classificazioni di farmaci e malattie conformi al sistema di classificazione anatomico-terapeutico-chimico (ATC) e alla nona revisione della classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi di salute correlati (ICD-9) per le malattie prima del 2016 e ICD-10 dal 2016 . Questo studio è stato approvato dal Research Ethics Committee presso la China Medical University and Hospital (CRREC-107-021) e dal Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital (CYCH-IRB-2019063).

2. Soggetti di studio

Abbiamo identificato 4.518.976 pazienti con iperlipidemia (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) da 1999-2015 dal database. Tra i 3.161.271 pazienti (-70 percento) che hanno ricevuto la terapia con statine, 1.101.996 pazienti avevano utilizzato il farmaco ininterrottamente per almeno 90 giorni (Figura 1). Abbiamo escluso i pazienti invecchiati<40 or >80 (n=103,946), pazienti con una storia di ESRD o CKD da meno di 90 giorni (n=312,201), HIV (n=609) o trapianto di rene ( n=946). Sono stati esclusi anche i pazienti deceduti al basale (n=465), i pazienti con anamnesi di cancro al fegato (n=3022) e i pazienti con ESRD senza informazioni sulla dialisi (n=3443) Complessivamente, {{11 }} pazienti sono stati stratificati nelle tre sottocoorti di statine in base alla funzione renale: pazienti con NRF, con CKD non dialisi e con ESRD. Il 91° giorno di terapia con statine è stato designato come data indice.

Applicando criteri di esclusione simili alla coorte con statine, abbiamo identificato 867.707 pazienti senza terapia con statine eleggibili per le sottocoorti senza statine. La data indice è stata assegnata in modo casuale a ciascuna persona con la data compresa tra il 91° giorno dopo la diagnosi di iperlipidemia e la data di morte. Anche i pazienti iperlipidemici senza terapia con statine sono stati classificati in tre sottogruppi in base alla funzione renale, come mostrato nella Figura 1. Da ciascun sottogruppo, abbiamo ulteriormente selezionato in modo casuale una coorte senza statine con una dimensione del campione simile alla corrispondente sottocoorte con statine, frequenza abbinata alla propensione punteggio (PS). La PS è stata calcolata mediante regressione logistica multivariata, basata sullo stato della funzionalità renale, con informazioni su età, sesso, reddito mensile, area abitativa, comorbilità e anno con iperlipidemia diagnosticata nel sottogruppo NRF. Nel sottogruppo CKD, abbiamo aggiunto l'anno della diagnosi CKD per l'aggiustamento. Nel sottogruppo ESRD, abbiamo ulteriormente aggiunto l'anno della diagnosi ESRD e il tipo di dialisi per l'aggiustamento.

gli effetti di Cistanche

3. Risultati e comorbidità

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36.300 NTD), l'area di vita (nord, centro, sud, est e al largo delle isole), la comorbidità e l'uso di metformina sono stati considerati come covariate. Abbiamo incluso il diabete (DM), l'ipertensione, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), le malattie epatiche correlate all'alcol (ALD), l'infezione da virus dell'epatite B (HBV), l'infezione da virus dell'epatite C (HCV) e la cirrosi come comorbilità che potrebbero essere associato ai risultati. Tutte le comorbilità sono state definite entro un anno prima della data indice.

4. Analisi statistica

L'analisi dei dati ha innanzitutto confrontato le distribuzioni basali di stato demografico, comorbidità e punteggi di propensione tra ciascuna coppia di coorti con statine e non statine nei 3 gruppi renali di NRF, CKD e ESRD. Abbiamo calcolato la differenza standardizzata di ciascuna variabile tra ciascuna coppia di coorti. L'incidenza cumulativa di HCC è stata stimata e tracciata per ciascuna coorte utilizzando la funzione di incidenza cumulativa e il test di Gray è stato utilizzato per esaminare la differenza tra ciascuna coppia di coorti. L'incidenza è stata calcolata come il numero di casi di HCC diviso per la somma degli anni-persona di follow-up in ciascuna coorte. I tassi di incidenza di HCC sono stati calcolati in base all'età (45–54, 55–64 e 65–80 anni) per ciascun gruppo renale. L'analisi di regressione dei rischi proporzionali di Cox è stata utilizzata per stimare l'hazard ratio (aHR) aggiustato tra coorte di statine e coorte senza statine e l'intervallo di confidenza al 95% (CI) di HCC per età con tre modelli di aggiustamento: controllo per coppia corrispondente nel modello 1. Considerando che i medici potrebbero cambiare o interrompere la prescrizione di statine, usiamo il metodo di Cox dipendente dal tempo per stimare l'aHR dell'HCC nel modello 2. Abbiamo ulteriormente valutato il rapporto di rischio della sottodistribuzione (SHR) dell'HCC tenendo conto del rischio competitivo di morte nel modello 3. A causa della limitazione dell'efficienza computazionale, selezioniamo casualmente 1/10 pazienti accoppiati nel sottogruppo NRF per valutare gli aHR nei modelli 2 e 3. Abbiamo anche calcolato gli utenti di statine idrofile (HS) e gli utenti di statine lipofile (LS) rispetto ai non- aHR degli utilizzatori di statine e utilizzatori di SECT e SM calcolati rispetto agli aHR di utilizzatori di statine. Pravastatina e rosuvastatina erano tipi di HS e simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina e pitavastatina erano tipi di LS, disponibili per essere prescritti ai pazienti. Tutti i test statistici erano bilaterali e la significatività statistica è stata definita come p-value <0,05. Tutte le analisi hanno utilizzato SAS, versione 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Pillole di cistanche

Riferimenti

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Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 e Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Dipartimento dell'amministrazione dei servizi sanitari, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Ufficio di gestione dei dati sanitari, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Department of Food Nutrition and Health Biotechnology, Asia University, Taichung 413, Taiwan

4. Divisione di medicina di famiglia, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5. Graduate Institute of Clinical Medical Science, College of Medicine, China Medical University, Taichung 404, Taiwan

6. Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7. Dipartimento di medicina di famiglia, Min-Sheng General Hospital, Taoyuan 330, Taiwan

8. Dipartimento di ricerca medica, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan

9. Dipartimento di infermieristica, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10. Divisione di Nefrologia, Dipartimento di Medicina Interna, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan