Parte Ⅱ Le statine riducono il rischio di carcinoma epatocellulare nei pazienti con malattia renale cronica e malattia renale allo stadio terminale: uno studio longitudinale di 17- anni

Risultati

Abbiamo stabilito una coorte di statine e una coorte di non statine in ciascuno dei tre gruppi basati sulla funzione renale: 413,867 nelle coppie NRF, 46.851 nelle coppie CKD e 6372 nelle coppie ESRD (Figura 1). Le coorti CKD erano più anziane con più uomini rispetto agli altri due sottogruppi (Tabella 1). Le distribuzioni di reddito, area abitativa e comorbidità tra la coorte con statine e quella senza statine in ciascun gruppo erano simili. I periodi medi di follow-up sono stati rispettivamente di 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00 e 3,58 ± 3,22 anni per i gruppi NRF, CKD e ESRD.

1. Incidenza cumulativa di HCC

Dopo 17 anni di follow-up, l'incidenza cumulativa negli utilizzatori di statine era inferiore di circa il 2,70 rispetto a quella dei non utilizzatori di statine (1,18% vs. 3,88%, test di Gray p < 0.{{ 43}}001) nel gruppo NRF (Figura 2). Il divario di incidenza cumulativa tra la coorte con statine e quella senza statine è sceso all'1,21% (2,01% vs. 3,22%, test di Gray p<0,0001) nel gruppo CKD e all'1,31% (1,17% vs. 2,48%, test di Gray p=0.0014) nel gruppo ESRD. Tumori 2022, 14, x FOR PEER REVIEW 6 di 12 3.1. Incidenza cumulativa di HCC Dopo 17 anni di follow-up, l'incidenza cumulativa negli utilizzatori di statine era inferiore di circa il 2,70% rispetto a quella dei non utilizzatori di statine (1,18% vs. 3,88%, test di Gray p < 0,0001) nel gruppo NRF (Figura 2) . Il divario di incidenza cumulativa tra la coorte con statine e quella senza statine è sceso all'1,21% (2,01% vs. 3,22%, test di Gray p<0,0001) nel gruppo CKD e all'1,31% (1,17% vs. 2,48%, test di Gray p=0.0014) nel gruppo ESRD.

2. Incidenza di HCC e coorte con statine rispetto a coorte senza statine HR di HCC

L'incidenza complessiva di HCC nel gruppo NRF è stata di 13,5 per 10,000 anni-persona (o 2.8- volte) maggiore nella coorte senza statine rispetto alla coorte con statine ( 21,4 contro 7,77 per 10,000 anni-persona o 5134 contro 2180 casi) (Tabella 2). Le differenze nei tassi di incidenza di HCC tra la coorte senza statine e quella con statine sono aumentate a 21,3 per 10,000 anni-persona (37,1 contro 15,8 per 10,{{29 }} anni-persona) nel gruppo CKD e a 28,7 (47,8 contro 19,1 per 10,000 anni-persona) nel gruppo ESRD. La corrispondente coorte di statine rispetto alla coorte di non statine aHR stimata nel modello 1 era 0,36 (IC 95%=0,35-0,38) nel gruppo NRF, 0,42 (IC 95%=0,38-0,48) nel gruppo CKD e 0,41 (IC 95%=0,29-0,59 nel gruppo ESRD. L'incidenza aumentava con l'età in tutte le coorti. utilizzatori di statine in tutti e tre i gruppi renali.

3. Efficacia negli utenti LS e HS e SM e SECT

La tabella 3 mostra che il tasso di incidenza dell'HCC era inferiore negli utilizzatori di HS rispetto agli utilizzatori di LS in tutti e tre i gruppi renali. L'aHR di sviluppo di HCC era 0.28 (IC 95%=0.26–0.31) per i consumatori di HS, rispetto ai non consumatori di statine, nel gruppo NRF. Gli aHR corrispondenti erano 0.36 (IC 95%=0.30–0.44) nel gruppo CKD e 0.38 (95 percento CI=0.21–0.70) nel gruppo ESRD. Tuttavia, l'efficacia superiore della terapia HS, rispetto alla terapia LS, era significativa solo per il gruppo NRF. La Tabella 3 mostra anche che l'incidenza di HCC era inferiore negli utilizzatori di SECT rispetto agli utilizzatori di SM in tutti e 3 i gruppi renali, ma gli utenti di SECT rispetto agli utilizzatori di SM aHR di HCC erano significativi solo per il gruppo NRF.

Discussione

In questo studio, abbiamo notato un rischio progressivamente aumentato di HCC dalla coorte NRF alle coorti CKD e ESRD. Abbiamo anche osservato una riduzione dell'HR di sviluppo di HCC per oltre il 50% nei pazienti iperlipidemici con NRF, CKD o ESRD che ricevevano terapia con statine, sulla base dei modelli aggiustati per coppia abbinata e del modello di regressione di Cox dipendente dal tempo. L'aHR specifico per età dell'HCC è diminuito negli utilizzatori di statine con l'aumentare dell'età, indicando che l'efficacia del trattamento con statine è superiore nei gruppi anziani. Tra gli utilizzatori di statine, i tassi di incidenza di HCC erano inferiori negli utilizzatori di HS rispetto agli utilizzatori di LS, sebbene i livelli di riduzione tra i due tipi di farmaci non sembrassero significativi per i pazienti con CKD e ESRD, forse a causa dei piccoli numeri di outcome. La nostra valutazione ha anche mostrato che i pazienti che ricevevano SECT avevano l'HCC incidente ridotto ulteriormente rispetto ai pazienti che ricevevano SM, ma era anche significativo solo nel gruppo NRF.

I nostri risultati non solo aggiungono informazioni sui pazienti con CKD e ESRD, ma estendono anche i risultati di precedenti meta-analisi che collegano la terapia con statine a un ridotto rischio di HCC [20-22], in pazienti con diabete, cirrosi o terapia antivirale [20] e pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) [23]. Precedenti ricerche caso-controllo hanno riportato che l'uso prolungato di statine era associato ad un aumentato rischio di cancro colorettale, cancro alla vescica e cancro ai polmoni [24]. Anche uno studio di revisione precedente non è riuscito a trovare i benefici clinici della terapia con statine per i pazienti oncologici [17]. Tuttavia, prolifici studi clinici e studi di laboratorio di base hanno riportato prove a sostegno degli effetti antitumorali delle statine [13,18,20,23,25].

Conosciute come inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, le statine inibiscono l'enzima limitante la velocità nella via del mevalonato; mentre molte cellule tumorali dipendono dalla via del mevalonato per la crescita e la sopravvivenza [26]. Gli studi hanno riportato che le statine possono funzionare come un blocco di diversi percorsi cancerogeni [27]. Una bassa dose di pitavastatina può inibire l'attivazione di NF-kappaB per ridurre l'IL-6 indotta da TNF-alfa. Le statine possono regolare la via della chinasi Rho-dipendente, riducendo il rischio di cancro. I percorsi regolati da Myc, PI3KAkt, integrine o segnalazione di Hippo possono anche esercitare il ruolo di effetto chemioprotettivo sui tumori negli utilizzatori di statine, incluso l'HCC. Tuttavia, si sa poco sull'impatto relativo delle statine sulla chemioprevenzione dell'HCC nei gruppi CKD e ESRD.

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Uno studio precedente ha riportato che l'aspirina, un farmaco a basso costo per la protezione cardiovascolare, era associata a una ridotta incidenza e minore mortalità da HCC in pazienti con infezione da epatite virale [28]. Ielasi et al. ha anche riferito di recente che l'uso di aspirina potrebbe migliorare la sopravvivenza nei pazienti con HCC che hanno ricevuto il trattamento con sorafenib [29]. Le statine potrebbero anche giovare ai pazienti con ridotto rischio di recidiva e miglioramento della sopravvivenza dopo una resezione chirurgica o un trapianto di fegato [30]. Poiché i pazienti con ipertensione sono stati inclusi nel nostro studio, per i quali l'aspirina e la statina sono state spesso prescritte contemporaneamente, l'effetto dell'aspirina potrebbe esistere nella ricerca che affronta l'efficacia delle statine.

L'efficacia della terapia con statine può variare in base al gruppo etnico, al tipo di malattia e all'età. I nostri risultati hanno dimostrato una tendenza di HR aggiustato inferiore di HCC negli utilizzatori di HS rispetto agli utilizzatori di LS. Questo risultato non era in linea con la meta-analisi di 18 studi che hanno coinvolto 1.611.596 pazienti, che ha suggerito che la riduzione associata dei rischi di HCC era simile negli utilizzatori di HS e negli utilizzatori di LS [21]. Inoltre, il risultato non era in accordo con uno studio di coorte svedese basato sulla popolazione, che riportava un rischio di HCC significativamente ridotto tra gli utilizzatori di LS con epatite virale, ma non tra gli utilizzatori di HS [31]. Le caratteristiche etiche (taiwanesi contro svedesi) potrebbero spiegare la discrepanza. Ad esempio, l'esposizione plasmatica alla rosuvastatina (classe idrofila) e ai suoi metaboliti è stata osservata significativamente più alta negli asiatici rispetto ai caucasici [32]. Due polimorfismi nei geni del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1; codificato da SLCO1B1) e della proteina di resistenza del cancro al seno intestinale (BCRP; codificata da ABCG2) possono contribuire alla variabilità dipendente dall'etnia nella farmacogenetica della rosuvastatina [33].

I nostri risultati hanno mostrato un rischio progressivamente inferiore di HCC incidente con l'aumentare dell'età nei pazienti con CKD e ESRD. Pochi studi precedenti hanno riportato un'efficacia differenziale delle statine con l'aumentare dell'età. Una meta-analisi della Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration ha riportato che le statine riducono il rischio di eventi vascolari indipendentemente dall'età, con minori benefici per i pazienti di età superiore ai 75 anni [34]. Uno studio di coorte retrospettivo in Spagna con 46,864 partecipanti di età pari o superiore a 75 anni ha valutato il rischio di mortalità per malattia cardiovascolare aterosclerotica associata a una statina per pazienti con e senza diabete. L'efficacia è stata significativa per i pazienti diabetici di età compresa tra 75 e 84 anni, ma non più anziani. Il beneficio della terapia con statine non era significativo per i pazienti senza diabete [35]. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare l'associazione dell'efficacia correlata all'età delle statine sul rischio di HCC nei pazienti con disfunzione renale.

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Il nostro studio ha anche mostrato che i pazienti che ricevevano la SECT avevano un'incidenza di HCC inferiore rispetto ai pazienti con SM in tutti e tre i gruppi. Tuttavia, una riduzione significativa è stata osservata solo nel gruppo NRF. Le dimensioni ridotte dei pazienti e il numero ridotto di eventi nei gruppi CKD e ESRD potrebbero spiegare la mancanza di livello di significatività. Tuttavia, i risultati suggeriscono un trend effettivo di SECT in questi pazienti e meritano la nostra attenzione. Poiché l'incidenza di HCC negli utilizzatori di SECT nel gruppo ESRD era inferiore a quella nella coorte generale con statine (14,4 contro 19,1 per 10,000 anni-persona), l'efficacia di SECT sembra utile per curare l'ESRD. Il componente di ezetimibe in SECT può svolgere un ruolo importante. Una meta-analisi ha riportato i benefici dell'ezetimibe nel ridurre i decessi per tutte le cause e per malattie cardiovascolari, ma non per nuovi tumori [36]. Un'altra revisione sistemica e meta-analisi ha anche riportato che gli studi di Ezetimibe ± simvastatina non sono riusciti a dimostrare l'efficacia nel ridurre i decessi per varie malattie [37]. Uno studio sugli animali ha mostrato che l'ezetimibe ha soppresso lo sviluppo di tumori epatici inibendo l'angiogenesi nei topi con ipercolesterolemia [38], il che era coerente con i nostri risultati. Pochi studi clinici precedenti hanno indagato il rischio di HCC nei pazienti con disfunzione renale.

Il principale punto di forza di questo studio è che i grandi dati longitudinali basati sulla popolazione ci hanno permesso di condurre un lungo studio di follow-up, controllando molteplici fattori di confusione, inclusi i tradizionali fattori di rischio di HCC e l'uso di metformina. Abbiamo anche compiuto grandi sforzi per ridurre la distorsione e gli effetti confondenti, affrontando la distorsione del tempo immortale attraverso il disegno dello studio, stabilendo coorti corrispondenti a PS, conducendo un modello variabile nel tempo e un modello di rischio competitivo contro la morte. I risultati delle analisi di sensitività erano conformi ai risultati principali. Tuttavia, per valutare il ruolo delle comorbidità sullo sviluppo dell'HCC, abbiamo condotto ulteriori analisi caso-controllo nidificate, separatamente, per utilizzatori di statine e non utilizzatori. I risultati mostrano che HBV, HCV e cirrosi erano fattori significativi associati allo sviluppo di HCC sia nelle coorti di utilizzatori di statine (Tabella S1) che in quelle di non utilizzatori (Tabella S2). Il rischio di HCC associato a questi disturbi epatici era maggiore per i non utilizzatori di statine rispetto agli utilizzatori di statine. Tra la popolazione con HCC sviluppato, il 63,6% (1692/2659) e il 70,7% (4197/5937) dei casi non erano associati a disturbi epatici rispettivamente negli utilizzatori e nei non utilizzatori di statine. Con questi sforzi, la credibilità dei nostri risultati è migliorata.

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Riconosciamo diverse limitazioni in questo studio. In primo luogo, lo studio è stato condotto su un database di richieste di assicurazione sanitaria privo di informazioni su alcuni fattori di rischio di HCC, come l'indice di massa corporea, l'esposizione alle aflatossine, il consumo di alcol e il fumo. Non siamo stati in grado di controllare questi potenziali fattori di confusione. Tuttavia, abbiamo incluso la malattia epatica correlata all'alcol per regolare l'influenza dell'assunzione di alcol. In secondo luogo, non avevamo accesso ai dati di laboratorio e ai dettagli del trattamento medico per i pazienti con iperlipidemia. Tuttavia, abbiamo condotto l'analisi dei dati utilizzando il modello dipendente dal tempo per valutare la frequenza cardiaca associata alla durata dell'assunzione di statine. I risultati hanno mostrato trend di efficacia persistenti. Ulteriori indagini sulle relazioni tra efficacia e dosaggi delle statine possono essere prese in considerazione per assistere la novità clinica nelle pratiche del mondo reale. Infine, i principali fattori alla base dell'HCC a Taiwan sono diversi da quelli dei paesi occidentali. La generalizzabilità dei nostri risultati ad altri sistemi sanitari potrebbe non essere fattibile.

Conclusioni

In conclusione, i pazienti iperlipidemici con NRF, CKD o ESRD trattati con statine avevano un rischio ridotto di sviluppare HCC. L'incidenza complessiva di HCC nei consumatori di statine è stata ridotta rispettivamente del 63,7%, 57,4% e 60,0% nei tre gruppi di pazienti. Le riduzioni del rischio sembravano più forti con l'aumentare dell'età. I pazienti trattati con HS tendevano ad avere un rischio di HCC inferiore rispetto a quelli trattati con LS; allo stesso modo, i pazienti trattati con SECT sembravano avere un rischio inferiore rispetto a quelli trattati con SM. Tuttavia, potrebbe valere la pena utilizzare SECT per curare l'ESRD in una popolazione con un'alta prevalenza di disturbi renali. Saranno necessarie ulteriori ricerche prospettiche per confermare i nostri risultati.

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Riferimenti

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Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 e Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Ufficio di gestione dei dati sanitari, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Department of Food Nutrition and Health Biotechnology, Asia University, Taichung 413, Taiwan

4 Divisione di medicina di famiglia, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan; 07673@cych.org.tw

5 Graduate Institute of Clinical Medical Science, College of Medicine, China Medical University, Taichung 404, Taiwan

6 Institute of Population Health Sciences, National Health Research Institutes, Zhunan 350, Taiwan

7 Dipartimento di Medicina di Famiglia, Min-Sheng General Hospital, Taoyuan 330, Taiwan

8 Dipartimento di Ricerca Medica, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan

9 Dipartimento di infermieristica, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10 Divisione di Nefrologia, Dipartimento di Medicina Interna, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Taiwan