Parte Ⅰ: La patologia della biosintesi dell'aldosterone e la sua azione
Apr 14, 2023
Astratto
L'aldosterone svolge un ruolo chiave nel sistema renina-angiotensina-aldosterone per mantenere il volume dei fluidi e l'omeostasi del metabolismo degli elettroliti. L'azione dell'aldosterone è mediata dal recettore dei mineralcorticoidi e dall'11 -idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (11 -HSD2). La sua azione eccessiva può causare danni ai tessuti negli organi bersaglio, come la fibrosi miocardica e vascolare, oltre alla malattia renale cronica, direttamente. È stato anche segnalato che un'azione eccessiva dell'aldosterone è associata allo squilibrio del metabolismo degli elettroliti nella malattia infiammatoria intestinale e allo sviluppo della malattia polmonare. L'aldosteronismo è inizialmente classificato come primario e secondario. L'aldosteronismo primario è più comune ed è noto che porta a ipertensione secondaria e conseguente danno cardiovascolare. Anche l'aldosteronismo primario è suddiviso in diversi sottotipi, con gli adenomi che producono aldosterone che sono i più comuni e rappresentano la maggior parte dell'aldosteronismo primario unilaterale. L'aldosteronismo bilaterale è dominato dall'iperplasia diffusa che produce aldosterone e da piccoli noduli o noduli che producono aldosterone come sottotipi principali. È stato riportato che tutte queste lesioni produttrici di aldosterone presentano mutazioni somatiche tra cui KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 e ATP2B3, tutte associate a un'eccessiva produzione di aldosterone. Tra le suddette mutazioni, le mutazioni somatiche in KCNJ5 sono più comuni negli adenomi produttori di aldosterone e sono per lo più composte da cellule chiare con abbondante espressione di aldosterone sintasi. Al contrario, le mutazioni cacna1d nei noduli produttori di aldosterone o nei noduli produttori di aldosterone si trovano frequentemente non solo nei pazienti con iperaldosteronismo primario ma anche nella regione glomerulare delle normali ghiandole surrenali, che possono eventualmente portare a una produzione autonoma di aldosterone con conseguente normale o apparente primario iperaldosteronismo, ma i cui dettagli rimangono poco chiari.
Parole chiave
aldosterone; 11 -idrossisteroide deidrogenasi; recettore dei mineralcorticoidi; patologia; aldosteronismo primario;Estratto di cistanche.
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introduzione
L'aldosterone è un componente chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), mantiene l'omeostasi del volume dei fluidi e del metabolismo degli elettroliti (Laragh et al. 1972, Laragh e Sealey 2011, Patel et al. 2017), ed è prodotto nel surrene zona glomerulare (ZG) della corteccia. L'aldosterone può legarsi al recettore dei mineralcorticoidi (MR) e regolare il riassorbimento di acqua, sodio e potassio (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Tuttavia, MR può essere attivato non solo da mineralcorticoidi come l'aldosterone ma anche da glucocorticoidi, inclusi cortisolo e corticosterone, perché hanno un'affinità di legame simile a MR (Krozowski e Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard e Funder 1987). Pertanto, l'11 -idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (11 -HSD2) svolge un ruolo chiave nel conferire specificità mineralcorticoide attraverso la degradazione in situ del cortisolo o la conversione del cortisolo in cortisone, e questo enzima ha poca affinità di legame per MR e , come riportato dal nostro gruppo, co-localizza con MR in quasi tutti i tessuti umani (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi e altri 1998). Inoltre, è stato riportato che l'aldosterone influisce sulla funzione di molti organi diversi dal rene, inclusi il tessuto cardiaco, la muscolatura liscia vascolare, il colon, le ghiandole lacrimali, le ghiandole sudoripare e l'epitelio bronchiale e ha effetti deleteri o compensatori sugli organi sopra menzionati. .
La sovrapproduzione autonoma di aldosterone o aldosteronismo primario (PA) è comunemente associata a mutazioni somatiche nei geni tra cui la sottofamiglia J del canale del raddrizzatore interno del potassio membro 5 (KCNJ5), la subunità 1D del canale voltaggio-dipendente del calcio (CACNA1D), la subunità di trasporto ATPasi Na più / K più 1 (ATP1A1) e la membrana plasmatica ATPasi Ca2 più il trasporto 3 (ATP2B3) sono correlati (Zennaro et al., 2017). Inoltre, queste mutazioni somatiche sono frequentemente rilevate negli adenomi produttori di aldosterone (APA) unilaterali o bilaterali, nelle microsfere produttrici di aldosterone (APM) e nei noduli produttori di aldosterone (APN), ognuno dei quali può provocare una pressione sanguigna normale o PA clinicamente significativa , sebbene i loro dettagli rimangano sconosciuti. Pertanto, è fondamentale evidenziare i seguenti punti in questo frangente; 1. l'aldosterone agisce in un'ampia varietà di tessuti e svolge un ruolo chiave nella loro patologia; e 2. L'AP è una condizione comune che deve essere rilevata e trattata in una fase clinica precoce per evitare il suo danno d'organo immediato e recalcitrante. Pertanto, questo articolo fornisce una revisione della fisiopatologia della biosintesi dell'aldosterone e del suo ruolo, nonché della patologia della PA.
Il ruolo fisiologico dell'aldosterone nel sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
RAAS svolge un ruolo chiave nella regolazione del volume extracellulare, dell'equilibrio sodio-potassio e del tono del sistema vascolare nello stato fisiologico umano. Il primo passo in RAAS è la sintesi di angiotensinogeno nel fegato. L'angiotensinogeno viene successivamente convertito in angiotensina (Ang) I mediante l'attivazione della renina, che è regolata dai recettori della pressione renale e dal trasporto del cloruro di sodio (NaCl) nell'apparato paracellulare glomerulare fino alla macula densa. Pertanto, le alterazioni della pressione sanguigna e dell'equilibrio elettrolitico possono portare a un'elevata produzione di renina, catalizzando ulteriormente la conversione dell'angiotensinogeno in Ang I come fase di limitazione della velocità nel sistema. L'Ang I viene successivamente convertito in Ang II tramite l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e l'ACE viene ampiamente rilasciato dalle cellule endoteliali o da altre cellule. È stato riportato che ACE-2 converte l'Ang II in un'altra isoforma del peptide RAAS Ang-(1- 7), che attenua l'Ang II e si ritiene che sia un prodotto di degradazione dell'Ang II. L'Ang II si lega al recettore di tipo 1 dell'angiotensina II (AT1R) nella ZG adrenocorticale, che successivamente porta alla facilitazione della biosintesi dell'aldosterone. Pertanto, l'aumento dell'aldosterone stimolato da AT1R è l'ultimo fattore dominante nella RAAS, contribuendo alla regolazione sistemica del volume di sodio e fluido, nonché all'escrezione renale di potassio. L'aldosterone si lega anche al recettore dei mineralcorticoidi (MR) e aumenta l'attività dei canali tubulointerstiziali del Na+ (ENaC), dei canali tubulointerstiziali del K+ e della membrana plasmatica Na+/K+-ATPasi. Inoltre, l'acqua segue il movimento intercellulare di Na plus e mantiene l'equilibrio del volume dei fluidi corporei.
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Biosintesi dell'aldosterone nella ZG surrenale
Nella ZG adrenocorticale, il legame dell'Ang II con AT1R è seguito dalla produzione di inositolo 1,4,5-trisfosfato (IP3) e diacilglicerolo (DAG) in seguito all'attivazione della fosfolipasi C (PLC) specifica dell'inositolo. L'IP3 attivato porta ad un aumento transitorio dei livelli di calcio intracellulare, che a sua volta attiva la proteina chinasi calcio/calmodulina-dipendente (CaMK) e infine promuove l'espressione della biosintesi dell'aldosterone nella normale ZG surrenale attivando il legame dell'elemento di risposta cAMP (CREB). Entrambi questi fattori aumentano l'attivazione citoplasmatica di Ca e DAG della proteina chinasi C (PKC), che agisce sulla proteina chinasi D (PKD) per attivare CREB per stimolare la trascrizione della proteina regolatrice acuta steroidogenica (StAR), che a sua volta aumenta i livelli di espressione di CYP11B2 (Figura 1).
Come altri corticosteroidi, il colesterolo è un precursore dell'aldosterone e viene successivamente convertito in pregnenolone (CYP11A1) dopo l'attivazione da parte della scissione della catena laterale del citocromo P450. Il pregnenolone viene quindi convertito in progesterone dall'3 -idrossisteroide deidrogenasi (3 - HSD). L'21-idrossilasi (CYP21A2) catalizza la conversione del progesterone in deossicorticosterone e l'aldosterone sintasi (CYP11B2) catalizza infine la sua conversione in aldosterone. D'altra parte, il cortisolo viene prodotto nella zona fascicolata (ZF) attraverso una cascata di vari enzimi produttori di ormoni stimolati dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH). Gli enzimi coinvolti nella conversione del colesterolo in 11-desossicortisolo includono CYP11A1, 17- -idrossilasi/17,20 liasi (CYP17A1) e HSD3B. Il cortisolo viene infine biosintetizzato sotto l'attivazione dell'11 -idrossilasi (CYP11B1) (Figura 1).
Normali lesioni della ghiandola surrenale che producono aldosterone
Abbiamo recentemente dimostrato che nella stragrande maggioranza delle normali ghiandole surrenali umane, l'aldosterone non è necessariamente prodotto in modo diffuso, ma piuttosto nello ZG sotto forma di micronoduli che producono aldosterone (APM), precedentemente noti come cluster di cellule che producono aldosterone (APCC). sono definite come cellule ZG positive al CYP11B2- sotto l'involucro surrenale, che di solito hanno un diametro massimo inferiore a 10 mm e possono essere identificate solo dall'immunoreattività Né del CYP11B1 né del CYP17A1 presente in queste APM. Contrariamente al CYP11B2 sopra descritto, gli enzimi chiave steroidogenici, inclusi CYP17A1 e CYP11B1, sono ampiamente espressi nella normale zona fasciculata (ZF). Inoltre, abbiamo recentemente riportato che il numero di APM nella normale ZG aumenta con l'età. Tuttavia, con l'aumento del numero di APM, anche il numero totale di regioni positive al CYP11B2-negli APM ha mostrato una significativa correlazione negativa con l'età. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che si ritiene che gli APM indipendenti dal RAAS con una produzione di aldosterone più autonoma e meno fisiologica siano associati all'invecchiamento, mentre si può pensare che la produzione di aldosterone nodale focale o localizzata nello ZG rappresenti anche i cambiamenti dell'invecchiamento nella corteccia surrenale. Discuteremo questi problemi più avanti in questo documento.
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11 -Idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (11 -HSD2)
11 -Azioni dell'aldosterone mediate da HSD nei tessuti umani
Come accennato in precedenza, l'aldosterone agisce legandosi alla MR nel rene, nel colon, nelle ghiandole salivari e in altri organi. Tuttavia, i risultati dei primi studi in vitro suggeriscono che anche l'MR ha la stessa affinità per i glucocorticoidi (p. es., cortisolo e corticosterone). Pertanto, si è tentati di ipotizzare che in condizioni fisiologiche in cui il cortisolo sierico è molto più alto dell'aldosterone, l'MR può essere continuamente occupato dal cortisolo ed è improbabile che si verifichino effetti specifici dell'aldosterone negli esseri umani. Tuttavia, i risultati riportati successivamente mostrano che l'MR è selettivamente attivato da livelli picomolari di aldosterone nell'unità renale distale in vivo, ma non da livelli nanomolari più elevati di cortisolo. Pertanto, le differenze nell'affinità di legame dell'aldosterone e del cortisolo per la MR in studi in vivo e in vitro forniscono domande interessanti ma sconcertanti sul meccanismo d'azione dell'aldosterone. Storicamente sono state proposte numerose ipotesi interessanti per spiegare la grande discrepanza tra i suddetti risultati in vitro e in vivo. Ad esempio, è stato proposto che l'aldosterone attraversi le membrane cellulari in modo più specifico rispetto al cortisolo, oppure potrebbe esistere qualche meccanismo sconosciuto per alterare le concentrazioni intracellulari di entrambi gli ormoni (aldosterone e cortisolo). Questa discrepanza piuttosto misteriosa è stata finalmente risolta da studi clinici dettagliati sulle malattie rare. La mancata conversione da cortisolo a cortisone è stata riportata nella letteratura clinica. Questa rara malattia genetica, nota anche come apparente sindrome da eccesso di mineralcorticoidi, è stata segnalata in bambini che presentavano marcata ipertensione, ritenzione di sodio, perdita di potassio e soppressione dell'attività della renina plasmatica nonostante livelli non rilevabili di mineralcorticoidi. L'analisi successiva ha rivelato che il cortisolo stesso agisce come un mineralcorticoide in questi pazienti. Successivamente, è stato riferito che l'inibizione del desametasone del cortisolo endogeno ha invertito vari sintomi dovuti al sovradosaggio di mineralcorticoidi e questi sintomi si sono ripresi anche dopo la fine del trattamento con desametasone. il misterioso meccanismo di questa rara ma unica malattia genetica è stato finalmente chiarito alla fine degli anni '80 studiando l'attività dell'11 -idrossisteroide deidrogenasi (11 -HSD) e lo stato di questo enzima, l'affinità non legata all'MR in vari aldosteroni tessuti bersaglio definisce la specificità dell'aldosterone in vivo. Nel rene, 11 -HSD catalizza il cortisolo e il corticosterone rispettivamente in cortisone e 11 -deidrocortisone, entrambi privi di capacità di legame con MR. Solo l'aldosterone, che non è catalizzato dall'11 -HSD, può legare l'MR e infine produrre specificità ormonale nei tessuti bersaglio in vivo.
L'isoenzima di 11 -HSD: tipo 1 e tipo 2
Tuttavia, con la scoperta di un potenziale ruolo dell'enzima 11 -HSD nell'azione dei mineralcorticoidi, sono stati segnalati anche alcuni risultati contrastanti o incoerenti. Ad esempio, 11 -HSD è comunemente espresso nel fegato, ma il fegato stesso non ha MR in nessuno dei due tipi cellulari. inoltre, 11 -HSD non si localizza necessariamente con MR nell'unità renale distale. I risultati precedenti suggeriscono che 11 -HSD può esistere come isoenzima. Studi successivi hanno anche rivelato l'esistenza di un nuovo isoenzima o isoforma chiamato 11 hsd tipo 2 (11 - HSD2) oltre alla forma originale, 11 hsd tipo 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 può metabolizzare il cortisolo in cortisone e non può mai competere con Mr. che si lega all'aldosterone e oltre 11 - HSD1 può inattivare la conversione del cortisolo in cortisolo attivo. 11 - L'HSD1 è ampiamente distribuito nei tessuti umani, come il fegato, il sistema vascolare, il tessuto adiposo, le ovaie, i testicoli e il cervello. Successivamente, abbiamo utilizzato la doppia immunoistochimica e/o l'analisi immunoistochimica utilizzando una serie di sezioni di tessuto speculare per dimostrare che 11 -HSD2 co-localizza specificamente con MR in quasi tutti i tessuti bersaglio dell'aldosterone, inclusi rene, tessuto cardiaco, muscolo liscio vascolare, colon, ghiandola lacrimale, ghiandola sudoripare, epitelio bronchiale e altri tessuti. Successivamente abbiamo dimostrato che l'11 -HSD2 gioca un ruolo chiave non solo nelle azioni fisiologiche e fisiopatologiche dell'aldosterone in questi organi umani. Nelle prossime sezioni discuteremo ulteriormente il ruolo fisiopatologico di questa regolazione locale molto interessante dell'aldosterone.
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La patologia delle azioni dell'aldosterone
Aldosterone Azioni nella malattia infiammatoria intestinale
L'aldosterone può regolare il riassorbimento di Na plus legandosi all'MR nelle cellule epiteliali del colon. Inoltre, è stato segnalato che la malattia infiammatoria intestinale (IBD), inclusa la colite ulcerosa o il morbo di Crohn, è accompagnata da un ridotto assorbimento epiteliale di Na plus. La colite ulcerosa è caratterizzata da una malattia infiammatoria della mucosa superficiale dal retto al colon, anche se molte eccezioni sono state riportate in maniera persistente. D'altra parte, la malattia di Crohn è definita come un'infiammazione transmurale che può interessare qualsiasi parte del tratto gastrointestinale dalla bocca all'ano, non necessariamente in modo continuativo). I risultati di cui sopra suggeriscono che l'aldosterone può essere coinvolto nell'IBD, specialmente in relazione alla diarrea clinicamente grave, considerando l'importanza dell'aldosterone nella regolazione della funzione del tratto gastrointestinale. Abbiamo confermato l'espressione di 11 -HSD2 nella normale mucosa del colon, nella colite ulcerosa e nel morbo di Crohn. Nella normale mucosa del colon, è stato rilevato un chiaro gradiente dell'espressione di 11 -HSD2 nell'epitelio del colon e nella cripta del colon, ovvero una diffusione più pronunciata sulla superficie della mucosa. Tuttavia, 11 -HSD2 era ridotto o addirittura assente nelle cellule epiteliali superficiali che circondano gravi lesioni ulcerative nella colite ulcerosa. Inoltre, sia i livelli di proteine che di mRNA di 11 -HSD2 non erano espressi o erano ridotti nella colite ulcerosa rispetto alle cellule epiteliali del colon adiacenti alla mucosa non infiammata. Di particolare importanza, inoltre, non è stata rilevata alcuna differenza significativa nell'espressione di 11 -HSD2 tra i pazienti con colite ulcerosa che hanno ricevuto corticosteroidi preoperatori e quelli che non l'hanno ricevuto. Questa interessante scoperta suggerisce che il trattamento con glucocorticoidi di pazienti con colite ulcerosa ha scarso effetto sull'espressione di 11 -HSD2 nelle cellule epiteliali del colon. È stato inoltre riportato che la riduzione dell'espressione di 11 -HSD2 nella colite ulcerosa è mediata da citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l'interleuchina (IL)-1, attraverso studi in vitro e modelli di topo. In sintesi, le cellule infiammatorie della colite ulcerosa possono mediare l'espressione di 11 -HSD2 attraverso le vie trascrizionali e traslazionali, portando a un assorbimento anormale di acqua e Na plus nei pazienti, con conseguente diarrea clinicamente significativa. I risultati di cui sopra gettano nuova luce sulla fisiopatologia dei pazienti con colite ulcerosa.