Parte seconda Il ruolo multiforme della disfunzione mitocondriale del tubulo renale nello sviluppo della malattia renale

Biogenesi dei mitocondri

I numeri mitocondriali sono un determinante chiave della funzione mitocondriale ed è il meccanismo chiave per adattarsi alla maggiore richiesta di energia (Fig.2). La biogenesi mitocondriale è un importante determinante del numero mitocondriale. Il coattivatore -1 del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARG) del coattivatore trascrizionale (PGC1a) è un regolatore trascrizionale principale della biogenesi mitocondriale. L'espressione di PGC1a era più bassa nei reni dei pazienti con malattia renale acuta e cronica [10]. I topi con delezione genetica di PCG1a apparivano sani al basale, ma mostravano una maggiore suscettibilità al danno acuto e cronico [28]. Allo stesso tempo, l'espressione transgenica specifica del tubulo PGC1a è protetta da danno renale acuto e fibrosi. La sovraespressione di PGC1a nelle cellule dei tubuli ha invertito il deficit energetico migliorando l'ossidazione degli acidi grassi [66]. Inoltre, PGC1a ha anche aumentato i livelli degli enzimi biosintetici NAD de novo [28]. PGC1a funziona di concerto con altri fattori di trascrizione come il fattore nucleare eritroide 2-fattore correlato 1 (NRF1) e NRF2. NRF1 e NRF2 regolano l'espressione delle subunità della catena di trasferimento degli elettroni codificate dal genoma nucleare. NRF1 si lega al promotore e regola l'espressione di TFAM (fattore di trascrizione A mitocondriale). I topi knockout NRF2 hanno mostrato un aumento del danno tissutale e della fibrosi nei modelli di malattia [67]. Il TFAM è essenziale per la trascrizione e la replicazione genica codificata dai mitocondri [68]. I topi con delezione tubulo-specifica di TFAM hanno mostrato OXPHOS anormale, deplezione energetica (basso ATP), morte cellulare e fibrosi renale [69]. È stato dimostrato che i fattori di trascrizione dei recettori alfa e gamma (ESRRA, ESRRRG) correlati agli estrogeni svolgono un ruolo nella regolazione della biogenesi mitocondriale. I topi con delezione ESRRA apparivano sani al basale, ma mostravano un aumento del danno tubulare nelle impostazioni della malattia [70]. I topi con ESRRG tubulo-specifico del rene sono morti per insufficienza renale a causa di atrofia epiteliale, dilatazione dei tubuli e formazione di cisti [71]. Sono stati sviluppati approcci farmacologici per il ripristino della biogenesi mitocondriale, ad esempio tramite l'agonista del recettore beta 2-adrenergico ( 2AR), formoterolo [72, 73] e un agonista selettivo del recettore 5-HT1F, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Questo approccio ha mostrato benefici terapeutici nel danno renale ischemico.

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Dinamica, forma, dimensione e turn-over dei mitocondri

La forma e le dimensioni dei mitocondri, che sono controllate dalla fissione e dalla fusione, sono ancora un altro determinante della funzione meno ben compreso (Fig.2). Anomalie nelle dinamiche mitocondriali sono state osservate sia in condizioni di malattia acuta che cronica [77]. DRP1 (proteina 1 correlata alla dinamina) è il principale regolatore della fissione mitocondriale. Delezione specifica del tubulo prossimale di DRP1 o trattamento con mdivi-1, un inibitore farmacologico di DRP1, struttura mitocondriale preservata, ridotto stress ossidativo e protezione da danno renale, infiammazione e apoptosi indotti da ischemia o cisplatino [78, 79 ]. Mitofusina (MFN) 1 e 2 controllano la fusione mitocondriale. I topi con deficit di MFN2 specifico del tubulo prossimale hanno mostrato un recupero accelerato della funzione renale e una maggiore sopravvivenza dopo danno renale acuto [80].

I mitocondri danneggiati o vecchi vengono degradati nel proteasoma o attraverso la mitofagia. La mitofagia consente la degradazione selettiva dei mitocondri danneggiati dal macchinario dell'autofagia. La perdita del potenziale della membrana mitocondriale funge da innesco per la mitofagia (Fig.3). La mitofagia svolge un ruolo sia nella malattia renale acuta che cronica. PINK1 e PARKIN sono i principali induttori della mitofagia. L'inserimento di PINK1 in mitocondri sani indurrà la scissione di PINK1 mediata da PARL (proteina simile al romboide) e la rapida rimozione da parte del percorso dipendente dal proteasoma. Sotto stress cellulare, i mitocondri difettosi con potenziale di membrana compromesso accumulano PINK1 nella membrana esterna. PINK1 sulla membrana mitocondriale esterna recluta PARKIN per la formazione del mitofagosoma. I topi knockout PINK1 o PARKIN hanno una bassa mitofagia, sviluppano un grave danno mitocondriale, una maggiore produzione di mtROS e un aumento della morte cellulare e del danno renale dopo l'iniezione di LPS [81], cisplatino [82] o chirurgia UUO [83]. La carenza del metilmalonil-coenzima mitocondriale A mutasi (MMUT) è una malattia metabolica ereditaria associata a danno renale. I topi knock-out MMUT avevano una mitofagia diretta 1-smussata, portando all'accumulo di mitocondri disfunzionali e disfunzione epiteliale renale [84].

La proteina 3 che interagisce con Bcl2 (BNIP3), BNIP3L (NIX) e FUNDC1 sono recettori mitofagici indipendenti PINK1/Parkin. I topi con sovraespressione di BNIP3 presentavano un'apoptosi inferiore e un danno renale acuto attenuato [85]. BNIP3 è controllato trascrizionalmente dal fattore inducibile dall'ipossia 1-alfa (HIF1a). BNIP3 è un importante mediatore della risposta metabolica adattativa regolando i ROS mitocondriali tramite la mitofagia [86]. Sovraespressione di NIX da parte di un vettore adenovirale ricombinante, ridotta frammentazione mitocondriale e apoptosi delle cellule tubulari in topi con problemi dietetici ad alto contenuto proteico [87]. I topi knock-out FUNDC1 avevano livelli di ROS più elevati, una maggiore infiammazione e una ridotta produzione di eritropoietina [88]. Un recente articolo ha dimostrato che PHB2 (Prohibitin2) è un altro recettore della mitofagia della membrana mitocondriale interna [89]. Il knockdown di PHB2 ha abbassato la mitofagia e aumentato la morte cellulare mentre la sovraespressione di PHB2 lo ha protetto dall'attivazione dell'inflammasoma [90]. Oltre ai modelli genetici, anche il miglioramento farmacologico della mitofagia ha dimostrato di essere vantaggioso. Il trattamento con MitoQ (un antiossidante mirato ai mitocondri) ha migliorato la mitofagia e protetto dalla lesione del tubulo indotta dal diabete [41]. Il coenzima Q10 (CoQ10) è un trasportatore di elettroni nel sistema respiratorio mitocondriale. La somministrazione di CoQ10 ha ripristinato la mitofagia nella malattia renale diabetica e ha migliorato la funzione renale [91].

La dinamica mitocondriale e il controllo di qualità sono fondamentali per la funzione renale, in particolare la mitofagia svolge un ruolo importante nell'eliminazione e nel riciclaggio dei mitocondri danneggiati. Il miglioramento della mitofagia è una potenziale strategia per migliorare la salute mitocondriale e ha mostrato benefici nei modelli animali.

Estratto di Cistanche e polvere di Cistanche

Il ruolo dei mitocondri nel controllo dell'infiammazione

Un grave danno mitocondriale e un difetto nella clearance mitocondriale possono portare a una fuoriuscita del DNA mitocondriale (mtDNA) nel citosol. L'esatto meccanismo della fuoriuscita del mtDNA non è ancora del tutto chiaro (Fig.4). I pori BAK e BAX nella membrana esterna mitocondriale possono portare all'ernia della membrana mitocondriale interna e al rilascio citosolico di mtDNA [6]. La presenza di mtDNA nel citosol è un segno di infezione patogena ed è riconosciuta dalle vie di rilevamento dei nucleotidi citosolici. I recettori dell'acido nucleico possono essere suddivisi in due categorie principali: recettori di rilevamento immunitario, che includono il recettore Toll-like 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, un gene I inducibile dall'acido retinoico (RIG-I), il gene I associato alla differenziazione del melanoma gene 5 (MDA5), assente nel melanoma 2 (AIM2) e sintetasi ciclica GMP-AMP (cGAS); e recettori dell'acido nucleico, tra cui la proteina chinasi R (PKR) attivata dall'RNA a doppio filamento (dsRNA), la proteina indotta da IFN con ripetizioni di tetratricopeptide 1 (IFIT1), 2′−5′-oligoadenilato sintetasi 1 (OAS1) e ribonucleasi L ( RNasi L) e adenosina deaminasi che agiscono sull'RNA 1 (ADAR1). Due team hanno riportato in modo indipendente l'attivazione della via di rilevamento del DNA citosolico dello stimolatore cGAS dei geni dell'interferone (STING) nelle cellule del tubulo renale malato, incluso il modello di danno indotto da cisplatino [92] e topi knock-out TFAM specifici per tubulo [69]. L'inibizione farmacologica di STING, utilizzando C176, o la delezione genetica di STING ha attenuato il danno renale sia nei modelli di malattia renale acuta che cronica [69]. Uno studio recente, analizzando la variante di rischio del modello di malattia glomerulare indotta da APOL1-, ha indicato che la variante APOL1 associata a malattia renale ha alterato la mitofagia, portando alla fuoriuscita citosolica del mtDNA e all'attivazione di cGAS e STING [93, 94]. STING attiva molecole a valle, tra cui TBK1, IRF3 e IRF7, e induce l'espressione di geni stimolati dall'interferone (ISG). È stato riportato che l'ISG15 viene rilasciato nello spazio extracellulare e regola la migrazione e l'attivazione delle cellule immunitarie [95]. Bst2, chiamato Tetherin, promuove l'attivazione delle cellule dendriche [96] o la proliferazione delle cellule T [97]. NFkB è anche un obiettivo a valle di STING. Il ruolo di NFkB nell'infiammazione renale è stato ben descritto [98].

Il DNA mitocondriale citosolico o il DNA cellulare necrotico assorbito dai macrofagi può anche attivare AIM2, un'altra via di rilevamento dei nucleotidi citosolici [99]. In uno studio, i topi AIM2 KO hanno mostrato una ridotta attivazione della caspasi-1 e un'espressione di IL-1B e sono stati protetti dal danno renale indotto dall'UUO [100]. D'altra parte, in uno studio sul modello di glomerulonefrite indotta da siero nefrotossico (NTS), i topi AIM2 KO hanno mostrato una formazione di mezzaluna glomerulare più grave, lesioni tubulari e infiammazione [101], il che implica che il contesto dipende dai ruoli di AIM2. Anche i topi con delezione genetica di RIG-I erano protetti dalla fibrosi tissutale e dalle malattie renali [102].

I recettori Toll-like (TLR) espressi sugli endosomi riconoscono i nucleotidi citosolici e innescano la risposta immunitaria innata e le cascate infiammatorie. È stato dimostrato che il mtDNA citosolico attiva il TLR9 [103], tuttavia, il ruolo del TLR9 nella malattia renale non è completamente compreso. La lesione renale è stata attenuata nel modello di sepsi indotta da legatura e puntura cecale (CLP) nei topi con perdita globale di TLR9 [104]. I topi privi di TLR9 solo nei tubuli prossimali renali presentavano un AKI più grave [105].

Supplemento di cistanche

Apoptosi

I mitocondri svolgono un ruolo chiave nell'orchestrare una moltitudine di meccanismi di morte cellulare. L'apoptosi è un meccanismo di morte cellulare non infiammatorio che si verifica senza la rottura della membrana cellulare. Il rilascio del citocromo c dai mitocondri al citosol attraverso i pori BAX/BAK attiva caspasi successive come la caspasi-9, seguita dall'attivazione delle caspasi di esecuzione come la caspasi-3 (Fig.5). L'apoptosi è stata osservata sia nella malattia renale acuta che cronica ed è probabilmente un meccanismo principale che porta alla perdita di cellule tubulari e podociti nella malattia renale acuta e cronica. L'effetto degli inibitori della pan-caspasi nel danno renale acuto e nella fibrosi renale rimane inconcludente. Uno studio precedente ha dimostrato che z-VAD (inibitore della pan-caspasi) ha inibito l'apoptosi delle cellule del tubulo renale e ha prevenuto l'infiammazione e il danno tissutale a seguito di ischemia [106]. In uno studio successivo, il trattamento con z-VAD non è riuscito a migliorare il danno renale nel modello ischemia-riperfusione [107]. Inoltre, è stata messa in discussione anche la specificità di z-VAD, compreso il suo potenziale effetto sull'autofagia [108]. I topi Caspase-3 KO presentavano un'apoptosi delle cellule endoteliali microvascolari meno grave e una ridotta fibrosi renale dopo il danno ischemico [109]. L'apoptosi delle cellule tubulari renali è stata anche attenuata nei topi BAX/BAK double KO con funzionalità renale migliorata dopo danno ischemico [110]. Uno studio di associazione sull'intero genoma della funzionalità renale ha identificato la caspasi-9 come un gene di rischio di malattie renali. L'abbassamento dell'espressione della caspasi-9 ha protetto i topi dal danno renale e dalla fibrosi [111], indicando il ruolo causale dell'apoptosi nello sviluppo della malattia.

Osservazioni conclusive

I tubuli renali hanno una delle più alte densità mitocondriali per generare energia per il trasporto di grandi quantità di sodio e altri soluti. I difetti nella biogenesi mitocondriale, nella dinamica e nella mitofagia contribuiscono allo sviluppo della malattia renale da parte delle cellule che non riescono a soddisfare il fabbisogno energetico cellulare. Il danno mitocondriale è stato ampiamente riconosciuto nel danno renale acuto o cronico. La lesione mitocondriale innesca molteplici meccanismi di morte cellulare (apoptosi, necroptosi, piroptosi, ferroptosi) che contribuiscono alla perdita di cellule epiteliali, all'infiammazione e alla malattia renale. I mitocondri difettosi rilasciano ROS e ulteriori danni mitocondriali possono causare la perdita citosolica del DNA mitocondriale, attivare i sensori nucleotidici citosolici, indurre infiammazione e migliorare lo sviluppo della malattia renale (Fig.6). Studi futuri mireranno a comprendere la relazione e la gerarchia tra le diverse alterazioni mitocondriali osservate negli stati patologici. Inoltre, poiché i mitocondri interagiscono con altri organelli come il nucleo, il reticolo endoplasmatico e il perossisoma, il lavoro futuro dovrebbe mirare a sezionare meglio la disfunzione mitocondriale e l'interazione degli organelli nella malattia. Sarebbe anche auspicabile sviluppare metodi non invasivi per monitorare la funzione dei mitocondri nei pazienti. I farmaci che prendono di mira la disfunzione mitocondriale potrebbero essere promettenti per il trattamento e la prevenzione delle malattie renali. Alcuni di questi farmaci, compresi quelli che prendono di mira lo stress ossidativo, la biogenesi dei mitocondri e la morte cellulare, mostrano effetti promettenti nei modelli animali, tuttavia la loro efficacia nei pazienti con malattie renali non è stata stabilita.

Gli effetti di Cistanche sui reni

Cistanche è un'erba tradizionale cinese che è stata utilizzata per secoli nel trattamento di vari disturbi. Recenti studi hanno rivelato che ha effetti positivi sui reni, che sono una parte essenziale del sistema di filtrazione del corpo. Questo saggio illustrerà gli effetti della distanza sui reni.

Uno dei principali vantaggi della distanza è la sua capacità di migliorare la funzione renale. L'erba ha dimostrato di proteggere i reni dai danni causati dallo stress ossidativo e dall'infiammazione. Questo è importante poiché l'infiammazione prolungata e il danno ossidativo possono portare a malattie renali croniche e insufficienza renale. È stato anche scoperto che la cistanche aumenta il flusso sanguigno ai reni, necessario per il loro corretto funzionamento.

È stato scoperto che Cistanche abbassa i livelli elevati di creatinina, che è un indicatore di disfunzione renale. Livelli elevati di creatinina si osservano di solito in individui con malattia renale cronica e questo può portare alla malattia renale allo stadio terminale. Cistanche ha dimostrato di regolare i livelli di creatinina, riducendo così il rischio di danni ai reni.

Inoltre, la distanza ha proprietà diuretiche. Ciò significa che può aumentare la produzione di urina, che può aiutare a scovare le tossine dai reni. Ciò rende la distanza vantaggiosa per le persone con calcoli renali, in quanto può aiutare a scomporli ed eliminarli dal corpo.

Infine, la distanza ha proprietà antinfiammatorie, che possono essere utili per le persone con infiammazione renale. L'infiammazione renale è spesso associata a vari disturbi renali, tra cui glomerulonefrite e pielonefrite. Cistanche può aiutare a ridurre l'infiammazione nei reni, proteggendoli dai danni.

In conclusione, la distanza ha diversi effetti positivi sui reni. Può aumentare il flusso sanguigno ai reni, ridurre i livelli elevati di creatinina, aumentare la produzione di urina e ridurre l'infiammazione. Questi benefici rendono Cistanche un potenziale trattamento per vari disturbi renali, inclusa la malattia renale cronica. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i potenziali benefici dell'erba per la salute dei reni.

I vantaggi di Cistanche

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Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Dipartimento di Medicina, Divisione Renal Electrolyte and Hypertension, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA.

2. Dipartimento di Genetica, Università della Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Filadelfia, PA 19104, USA